| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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描述：BMS-906024 是一种新型、高效、选择性强且口服生物利用度高的 Notch 受体抑制剂。癌症容易复发或对曾经有效的治疗方法产生耐药性。Notch 蛋白家族与这种耐药性以及更广泛的癌症进展密切相关。BMS-906024 目前正处于 I 期临床试验阶段，包括单药治疗和与其他药物联合治疗。结肠癌、肺癌、乳腺癌和其他癌症患者正在接受静脉注射该化合物，以确定其安全性和最佳剂量范围。
| 靶点 |
Notch1 (IC50 = 1.6 nM); Notch2 (IC50 = 0.7 nM); Notch3 (IC50 = 3.4 nM); Notch4 (IC50 = 3.4 nM)
BMS-906024 is a potent and selective inhibitor of the gamma secretase complex, which prevents the proteolytic activation of all four Notch receptors (Notch1, Notch2, Notch3, Notch4). The compound demonstrates a low nanomolar half-maximal inhibitory concentration (IC50) in in vitro enzyme assays and cellular Notch reporter assays.[1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
所有六种肺癌细胞系在暴露于 BMS-906024（5-100 nM；72 小时）后，Notch1 ICD 水平降低。据报道，Hes1 细胞经冷冻保存后，总 Notch1 水平不受 100 nM BMS-906024 的影响 [1]。在实验中，BMS-906024 对三阴性中性粒细胞（MDA-MB-468）和空白对照细胞（TALL-1）的抑制作用 IC50 值约为 4 nM [2]。BMS-906024（100 nM；处理 72 小时）可改善紫杉醇的蛋白质印迹分析结果 [1]。
BMS-906024 可有效抑制非小细胞肺癌细胞系中的 Notch 信号通路。浓度低至 5 nM 的处理即可降低活化 Notch1 胞内结构域 (N1ICD) 的水平，在 50-100 nM 浓度下观察到最大程度的降低。在 100 nM 浓度下，它对总 Notch1 蛋白没有影响，但下调了经典 Notch 靶基因 Hes1 的 mRNA 表达，证实了该通路的功能性抑制。[1] BMS-906024 单独使用时，在所有 31 种测试的非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系中，浓度高达 800 nM 时均未表现出细胞毒性。然而，它显著增强了紫杉醇的体外细胞毒性。采用组合指数 (CI) 法（Chou-Talalay）对这种协同作用进行了量化。在31种非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中，BMS-906024（100 nM）与紫杉醇联合用药的平均CI值显著低于顺铂（表明其具有更强的协同作用）（初始14种细胞系的平均CI值分别为0.54和0.85，P = 0.01）。与KRAS或BRAF突变型细胞系（平均CI = 0.90，P = 0.003）相比，KRAS和BRAF野生型（WT）细胞系的协同作用（CI < 0.7）尤为显著且稳定（平均CI = 0.43）。在KRAS/BRAF-WT亚组中，紫杉醇与BMS-906024联合用药时，其IC50值显著降低。[1] 瞬时过表达激活的Notch1 ICD或Notch3 ICD并未消除BMS-906024与紫杉醇之间的协同作用，提示增敏作用可能并非完全由抑制这些受体介导。[1] 在杂合突变细胞系中，使用siRNA敲低突变型KRAS（G12C）可增强BMS-906024与紫杉醇之间的协同作用。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
BMS-906024（8.5 mg/kg；侧灌胃；每周第1至4天，持续3周）显著增强了紫杉醇（36 mg/kg）的肿瘤生长抑制作用。BMS-906024（静脉/口服）的半衰期（T1/2）为4.6/5.3小时，最大血药浓度（Cmax）为1/0.3 μM，AUC为[此处应填写AUC值]。BMS-906024通过抑制增殖和促进细胞封闭，以p21和p57非依赖的方式增强紫杉醇介导的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞毒性[1]。使用NSCLC细胞系来源的异种移植瘤和患者来源的异种移植瘤（PDX）模型进行的体内研究表明，BMS-906024显著增强了紫杉醇的抗肿瘤活性。在KRAS/BRAF野生型模型（PDX-T42和H838异种移植瘤）中，BMS-906024与紫杉醇联合用药较单药治疗显著增强了肿瘤生长抑制作用。Kaplan-Meier生存分析显示，联合用药组的无进展生存期显著延长。在一些KRAS突变型异种移植瘤模型（SKLU1、HCC44）中也观察到了类似的增强作用，这与它们体外协同作用的特征一致。[1] 增强的抗肿瘤作用与联合治疗组小鼠肿瘤组织中细胞增殖减少（Ki67阳性降低）和细胞凋亡增加（TUNEL阳性升高）相关，而单药治疗组则无此现象。[1]
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| 酶活实验 |
人源构建体采用标准分子生物学技术通过PCR扩增构建，并通过测序验证。所有构建体均构建于pCDNA3.1+ Hyg载体（Invitrogen，Carlsbad，CA）中，包含N端信号序列、Notch编码序列和C端c-myc标签（7个EQKLISEEDL拷贝）。Notch编码序列起始于假定的S2切割位点的N端，包含跨膜结构域和胞质结构域。人源Notch1构建体的编码序列包含氨基酸1714-2555（登录号NP_060087.3）；在跨膜结构域内引入M1737V突变以抑制内部翻译起始。人源Notch-2构建体的编码序列包含氨基酸1645-2471（登录号NP_077719.2）。人Notch-3构建体的编码序列包含氨基酸1622-2321（登录号NP_000426.2）。人Notch-4构建体的编码序列包含氨基酸1415-2003（登录号NP_004548.3）。[2]
Notch-CBF1转录激活分析：将含有截短的Notch1-4受体的质粒和带有CBF1结合位点的荧光素酶报告载体瞬时共转染至HeLa细胞。在有或无测试化合物的情况下检测细胞的Notch-CBF1活性。IC50值由三个独立实验确定。[2] |
| 细胞实验 |
Western Blot 分析 [1]
细胞类型： NSCLC 细胞系（A549、H358、H1975、H2444、H1792、HCC44） 测试浓度： 5、10、25、50、100 nM 孵育时间： 72 小时。 实验结果：在所有测试的六种肺癌细胞系中，Notch1 ICD 水平在低至 5 nM 的浓度下均有所降低，最大抑制浓度为 50-100 nM。 为了评估化疗敏感性，将细胞接种于 96 孔板中，并用一系列浓度的顺铂或紫杉醇（0.25 倍至 8 倍 IC50）处理 72 小时，同时或不添加固定浓度为 100 nM 的 BMS-906024。使用 CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation MTS Assay 检测细胞活力。绘制剂量反应曲线，并计算 IC50 值。使用 CalcuSyn 软件，通过 Chou-Talalay 方法计算组合指数 (CI) 来评估协同作用。[1] 为了验证 Notch 抑制作用，将细胞用不同浓度的 BMS-906024（例如，5-100 nM）处理 72 小时，然后进行 Western blot 分析以检测 Notch1 ICD 和总 Notch1 的水平。用 BMS-906024 处理 24 小时后，通过 qRT-PCR 评估 Hes1 mRNA 的下调情况。[1] 对于 KRAS 敲低实验，使用基于脂质体的转染试剂将 60 nM 的 KRAS-G12C 特异性 siRNA 或非靶向对照 siRNA 转染到细胞中。转染24小时后，将细胞接种于培养皿中进行MTS检测，以评估协同作用的变化。[1] 对于外源性Notch过表达，使用转染试剂将编码Notch1 ICD或Notch3 ICD（或空载体对照）的质粒转染至细胞中。24小时后，将细胞接种于培养皿中进行MTS检测，以检测过表达是否改变了BMS-906024与紫杉醇之间的协同作用。平行样本通过免疫印迹分析以确认过表达。[1] |
| 动物实验 |
制剂： BMS-906024 的制剂成分为 10% 维生素 E TPGS、10% 乙醇和 80% PEG300，用于体内研究。[1]
动物/疾病模型： 6 至 12 周龄的雌性 NOD scid gamma (NSG) 小鼠，携带 KRAS 和 BRAF 野生型 PDX-T42 异种移植瘤[1] 剂量： 8.5 mg/kg 给药途径： 3.4/1.9 μM[2] 小时（小时）。灌胃（po）；每周 1 至 4 天，持续 3 周。 实验结果：显著增强了紫杉醇（36 mg/kg）的肿瘤生长抑制作用，但对顺铂（2 mg/kg）治疗没有显著影响。 动物/疾病模型： 小鼠[2] 剂量： 1 mg/kg（药代动力学/PK/PK 分析） 给药途径： 静脉注射 (iv) 或口服 实验结果： T1/2 为 4.6/5.3 小时，Cmax 为 1/0.3 μM，AUC 为 3.4/1.9 μM • 静脉注射/口服。 使用 6-12 周龄的雌性 NOD scid gamma (NSG) 小鼠。 为进行疗效研究，通过皮下注射与 Matrigel 混合的非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系（例如 HCC44、SKLU1、H838、A549）或通过手术植入 PDX 碎片来建立肿瘤异种移植模型。 （T-042）。当平均肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为治疗组（每组 6-8 只小鼠）。 BMS-906024 配制于 10% 维生素 E TPGS、10% 乙醇和 80% PEG300 中。每周第 1 至 4 天，连续 3 周，以 8.5 mg/kg 的剂量进行灌胃给药 (po)。 紫杉醇用 0.9% 氯化钠溶液稀释，每周第 1 天进行腹腔注射 (ip)，连续 3 周。紫杉醇的具体剂量因模型而异，初步研究确定该剂量为3周后肿瘤生长减少约50%的剂量。 在联合用药组中，为避免潜在的药物相互作用，在两种药物同时给药的当天，BMS-906024在紫杉醇给药后至少1小时给予。 每周测量两次肿瘤体积。当肿瘤大小达到预设终点或研究结束时，对小鼠实施安乐死以收集组织。[1] 一项在非肿瘤NSG小鼠中进行的独立耐受性研究评估了BMS-906024剂量为3.5、4.5、5.5、6.5和7.5 mg/kg（口服，第1-4天，每周一次，持续3周）的疗效。未观察到剂量限制性毒性，支持在疗效研究中使用 8.5 mg/kg 剂量。[1] 使用 6-12 周龄的雌性 NOD scid gamma (NSG) 小鼠。 在疗效研究中，通过皮下注射与 Matrigel 混合的非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系（例如 HCC44、SKLU1、H838、A549）或通过手术植入 PDX 碎片 (T-042) 来建立肿瘤异种移植模型。当平均肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分组（每组 6-8 只小鼠）。 BMS-906024 由 10% 维生素 E TPGS、10% 乙醇和 80% PEG300 配制而成。每周第1至4天，连续3周，以8.5 mg/kg的剂量通过灌胃（po）给药。 紫杉醇用0.9%氯化钠溶液稀释后，每周第1天通过腹腔注射（ip）给药，连续3周。紫杉醇的具体剂量因模型而异，在初步研究中确定为3周后肿瘤生长减少约50%的剂量。 在联合用药组中，为避免潜在的药物相互作用，在两种药物同时给药的当天，BMS-906024在紫杉醇给药后至少1小时给药。 每周测量两次肿瘤体积。当肿瘤大小达到预设终点或研究结束时，对小鼠实施安乐死以采集组织。[1] 一项独立的耐受性研究在未携带肿瘤的NSG小鼠中评估了BMS-906024 3.5、4.5、5.5、6.5和7.5 mg/kg剂量（口服，每周1-4天，持续3周）。未观察到剂量限制性毒性，支持在疗效研究中使用8.5 mg/kg剂量。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
BMS-906024在Caco-2细胞中显示出良好的固有渗透性（104 nm/s），且口服吸收良好。
静脉给药后，血浆半衰期（t1/2）为4.6小时（小鼠）至51.1小时（犬）。 口服生物利用度（Fpo）为29%（犬）至57%（小鼠）。 全身清除率低于肝血流量的10%；分布容积（Vss）超过体液总量，表明其具有广泛的血管外分布。 人血清中的血浆蛋白结合率为88.7%，小鼠、大鼠、犬和食蟹猴血清中的血浆蛋白结合率分别为95.9%、94.3%、95.4%和87.6%。[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在所引用的小鼠耐受性研究中，BMS-906024剂量高达7.5 mg/kg（口服，每周一次，连续3周，第1-4天）未显示剂量限制性毒性。在疗效研究中，BMS-906024（8.5 mg/kg）与紫杉醇联合用药耐受性良好，未引起明显的体重减轻、腹泻或不适症状。[1]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
(2S,3R)-N'-[(3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺是一种伯、仲、叔酰胺。奥舒格司他（BMS-906024）已在临床试验中用于治疗癌症、淋巴母细胞白血病、急性T细胞淋巴瘤和前体T细胞淋巴母细胞淋巴瘤。奥舒格司他是一种小分子γ-分泌酶（GS）和泛Notch抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。静脉注射后，奥舒格司他与GS结合并阻断Notch受体的激活，从而抑制Notch通路过度活跃的肿瘤细胞的增殖。整合膜蛋白 GS 是一种多亚基蛋白酶复合物，它能切割单次跨膜蛋白（例如 Notch 受体）跨膜结构域内的特定残基，从而激活这些蛋白。Notch 信号通路过度激活（通常由激活突变引起）与某些肿瘤类型的细胞增殖增加和预后不良相关。
BMS-906024 是一种处于临床阶段的 γ-分泌酶抑制剂 (GSI)，最初源于阿尔茨海默病的研究，后被重新用于肿瘤治疗。 它被描述为一种强效的泛 Notch 抑制剂，可阻止所有四种 Notch 受体的激活。 该研究发现 KRAS 和 BRAF 野生型状态是肺腺癌中 BMS-906024 与紫杉醇联合用药增强协同作用的潜在预测性生物标志物。在KRAS/BRAF突变型肿瘤中，TP53突变/缺失状态和低H2O2通路活性特征也与协同作用相关。 协同作用的可能机制是BMS-906024抑制Notch信号通路，这可能下调EGFR表达，进而影响KRAS/MAPK通路，尤其是在KRAS/BRAF野生型肿瘤中。此外，紫杉醇被发现可以降低KRAS蛋白水平，而敲低突变型KRAS则增强了协同作用。 截至本文发表时，BMS-906024正在进行白血病和实体瘤的I期临床试验。[1] |
| 分子式 |
C26H26F6N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
556.500067234039
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| 精确质量 |
556.19
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| 元素分析 |
C, 56.11; H, 4.71; F, 20.48; N, 10.07; O, 8.63
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| CAS号 |
1401066-79-2
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| PubChem CID |
66550890
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| 外观&性状 |
Typically exists as White to off-white solids at room temperature
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
726.3±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
393.0±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.4 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.558
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| LogP |
2.1
|
| tPSA |
109.34
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
916
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
CN1C2=CC=CC=C2C(C3=CC=CC=C3)=N[C@H](NC([C@@H]([C@@H](C(N)=O)CCC(F)(F)F)CCC(F)(F)F)=O)C1=O
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| InChi Key |
AYOUDDAETNMCBW-GSHUGGBRSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H26F6N4O3/c1-36-19-10-6-5-9-18(19)20(15-7-3-2-4-8-15)34-22(24(36)39)35-23(38)17(12-14-26(30,31)32)16(21(33)37)11-13-25(27,28)29/h2-10,16-17,22H,11-14H2,1H3,(H2,33,37)(H,35,38)/t16-,17+,22+/m0/s1
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| 化学名 |
(2R,3S)-N1-((S)-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropyl)succinamide
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| 别名 |
BMS906024; BMS 906024; Osugacestat; BMS 906024; Osugacestat [USAN]; AL101; (2R,3S)-N1-((S)-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropyl)succinamide; DRL23N424R; BMS-906024.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~9.5 mg/mL (~17.07 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7969 mL | 8.9847 mL | 17.9695 mL | |
| 5 mM | 0.3594 mL | 1.7969 mL | 3.5939 mL | |
| 10 mM | 0.1797 mL | 0.8985 mL | 1.7969 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01292655 | COMPLETED | Drug: BMS-906024 | Cancer | Bristol-Myers Squibb | 2011-03-03 | Phase 1 |
| NCT01363817 | COMPLETED | Drug: BMS-906024 Drug: Dexamethasone |
Lymphoblastic Leukemia, Acute T-cell Precursor T-Cell Lymphoblastic Lymphoma |
Bristol-Myers Squibb | 2011-09-28 | Phase 1 |
| NCT01653470 | COMPLETED | Drug: Paclitaxel Drug: 5-Fluorouracil (5FU) Drug: Carboplatin |
Cancer | Bristol-Myers Squibb | 2012-10-12 | Phase 1 |
| NCT04973683 | RECRUITING | Drug: AL101 Procedure: Therapeutic Conventional Surgery |
Adenoid Cystic Carcinoma Metastatic Adenoid Cystic Carcinoma |
M.D. Anderson Cancer Center | 2021-09-30 | Phase 1 |
| NCT03691207 | COMPLETEDWITH RESULTS | Drug: AL101 | Adenoid Cystic Carcinoma | Ayala Pharmaceuticals, Inc, | 2018-12-14 | Phase 2 |
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