| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Cedazuridine（化合物 7a）具有优异的酸稳定性 [1]。 Cedazuridine（0-10 μM；72 h）不会放大 AZA (5-Azacytidine) 对 AML 细胞系的生长抑制作用 [2]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠 MOLM-13 CDX 和 PDX 模型中，Chidazuridine（3 mg/kg；口服；每天一次，持续 7 天）加 2.5 mg/kg AZA 导致肿瘤缓解 [2]。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： 6-8 周龄雌性 NSGS 小鼠，人细胞系来源 (CDX) 和原代患者来源异种移植 (PDX) 模型 [2]
剂量： 3 mg/kg 给药途径： 口服，与 2.5 mg/kg AZA 联合用药，每日一次，连续 7 天 实验结果： 与 AZA 联合用药可减少细胞系来源异种移植中的白血病细胞增殖，并在原发性 AML 的 PDX 模型中显示出初步的安全性和有效性。 动物/疾病模型： NSGS雄性小鼠[2] 剂量： 1、3、10 和 30 mg/kg 给药途径： 口服（po，即口服灌胃）联合 2.5 mg/kg AZA（药代动力学/PK/PK 研究） 实验结果： 口服 AZA 的 AUC 呈剂量依赖性增加，且与标准腹腔注射 AZA 剂量相比。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
每日一次口服塞达扎瑞啶（100 mg）和地西他滨（35 mg），连续服用五天，结果显示，地西他滨在第1天的AUC和稳态AUC（变异系数）分别为103 (55%) 和178 (53%) nghr/mL，塞达扎瑞啶分别为2950 (49%) 和3291 (45%) nghr/mL。总体而言，地西他滨的5天累积AUC为851 (50%)。同样，地西他滨和塞达扎瑞啶的Cmax分别为145 (55%) 和371 (52%) ng/mL。地西他滨的中位达峰时间（Tmax）为 1 小时（范围 0.3 至 3.0 小时），西达扎瑞的中位达峰时间为 3 小时（范围 1.5 至 6.1 小时）。通过比较口服地西他滨联合西达扎瑞与单独静脉注射地西他滨的 AUC 值，评估地西他滨的生物利用度，结果显示第 1 天为 60%（90% CI：55-65%）。第 5 天及考虑第 5 天累积剂量时，相应值分别为 106%（90% CI：98-114）和 99%（90% CI：93-106）。因此，在5天的治疗周期内，地西他滨的口服生物利用度接近100%。 大约46%的西达扎瑞啶经尿液排出，其中21%为原形；51%经粪便排出，其中27%为原形。 地西他滨和西达扎瑞啶在稳态下的表观分布容积（及其变异系数）分别为417 (54%)和296 (51%)。 西达扎瑞啶的表观稳态清除率为30.3 L/小时，变异系数为46%。 代谢/代谢物 西达扎瑞啶的代谢尚未完全明确。已知西达唑啶会转化为一种差向异构体，该异构体抑制胞苷脱氨酶的效力大约降低 10 倍，随后通过未知途径降解。 生物半衰期 西达唑啶的稳态半衰期为 6.7 小时，变异系数为 19%。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在地西他滨联合西达扎瑞的预注册试验中，20%至37%的患者出现血清转氨酶升高，但均为短暂性且通常程度较轻。1%至3%的患者出现ALT升高超过正常值上限5倍，通常可通过调整剂量或停药迅速恢复正常。然而，部分患者出现ALT升高并伴有血清胆红素升高，但所有病例均由其他原因引起，例如败血症、胰腺炎和心肌炎。自获批后临床应用日益广泛，目前尚未有已发表的关于西达扎瑞啶和地西他滨联合用药导致临床明显肝损伤的报告。 可能性评分：E（疑似但未证实的罕见临床明显肝损伤原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 西达扎瑞啶与地西他滨联合用于一种复方制剂。大多数资料认为，母亲在接受抗肿瘤药物治疗期间应避免哺乳。间歇性使用西达扎瑞啶-地西他滨治疗期间，若有适当的哺乳期，则可能可以安全哺乳。生产商建议在最后一次服用西达扎瑞啶-地西他滨复方制剂后，应停止哺乳2周。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。孕期接受化疗的女性更容易出现哺乳困难。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 一项电话随访研究对74名在孕中期或孕晚期于同一中心接受癌症化疗的女性进行了调查，以确定她们产后是否成功进行母乳喂养。仅有34%的女性能够纯母乳喂养婴儿，66%的女性报告存在母乳喂养困难。相比之下，22名在孕期确诊但未接受化疗的母亲的母乳喂养成功率为91%。其他具有统计学意义的相关性包括：1）出现母乳喂养困难的母亲平均接受了5.5个疗程的化疗，而没有出现困难的母亲平均接受了3.8个疗程的化疗； 2）有哺乳困难的母亲平均提前3.4周接受了第一个化疗周期。在接受含氟尿嘧啶方案的9名女性中，8名有哺乳困难。 蛋白结合 地西他滨和西达唑啶均未显示出广泛的血浆蛋白结合。地西他滨在17至342 ng/mL剂量范围内的结合率为4%至6%，而西达唑啶在1000 ng/mL至50000 ng/mL剂量范围内的结合率为34%至38%。 |
| 参考文献 |
[1]. Ferraris D, et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of fluorinated tetrahydrouridine derivatives as inhibitors of cytidine deaminase. J Med Chem. 2014 Mar 27; 57(6):2582-8.
[2]. Ramsey H E, et al. Oral azacitidine and cedazuridine approximate parenteral azacitidine efficacy in murine model. Targeted Oncology, 2020, 15(2): 231-240. |
| 其他信息 |
骨髓增生异常综合征 (MDS) 是一组造血系统肿瘤，可导致不同程度的血细胞减少，并进展为继发性急性髓系白血病 (sAML)，若不治疗则几乎必然致命。地西他滨和阿扎胞苷等低甲基化药物通过诱导DNA低甲基化和癌细胞凋亡来治疗MDS。尽管这些化合物有效，但口服给药后，它们在进入体循环之前会被胞苷脱氨酶 (CDA) 迅速代谢，因此需要肌注或静脉注射给药。西达唑啶是一种氟化四氢尿苷衍生物，专门用于抑制CDA，从而促进低甲基化药物的口服给药。塞达扎瑞啶于2014年首次报道，并于2020年7月7日获得FDA批准，与地西他滨联合使用，由Astex Pharmaceuticals Inc.以INQOVI®的商品名上市销售。
塞达扎瑞啶是一种胞苷脱氨酶小分子抑制剂，用作地西他滨的药效增强剂，以提高这种DNA甲基化酶抑制剂治疗骨髓增生异常综合征的口服生物利用度。口服地西他滨联合塞达扎瑞啶治疗期间，血清酶轻微升高的发生率较低，这通常归因于地西他滨。目前尚未发现该口服联合用药与临床上明显的肝损伤病例相关。 塞达扎瑞啶是一种口服合成核苷类似物，由四氢尿苷（THU）和胞苷脱氨酶抑制剂（CDAi）衍生而来，具有抑制胞苷分解的潜力。口服后，西达唑啶可与胞苷脱氨酶 (CDA) 结合并抑制其活性。CDA 主要存在于胃肠道和肝脏中，催化胞苷及其类似物的脱氨反应。与胞苷类药物（例如抗肿瘤低甲基化药物地西他滨）联合使用时，西达唑啶可特异性地阻止胞苷的分解，从而提高其生物利用度和疗效。此外，这使得地西他滨的给药剂量可以降低，从而减少地西他滨相关的胃肠道毒性。 药物适应症 西达扎瑞定与地西他滨联合用于治疗骨髓增生异常综合征 (MDS)，包括伴有难治性贫血的 MDS、伴有难治性贫血和环状铁粒幼细胞的 MDS、伴有难治性贫血和原始细胞增多的 MDS、国际预后评分系统 (IPSS) 评分为中危-1、中危-2 或高危的 MDS，以及慢性粒单核细胞白血病 (CMML)。 作用机制 骨髓增生异常综合征 (MDS) 是一组异质性造血系统肿瘤，由多种潜在突变引起，表现为外周血细胞减少，并可能最终进展为继发性急性髓系白血病 (sAML)。骨髓增生异常综合征（MDS）患者中常见的突变基因超过45个，包括参与DNA甲基化和修复、组蛋白修饰、RNA剪接、转录、信号转导和细胞黏附的基因。有假设认为，最初的克隆创始突变会导致继发性突变的逐渐积累，并促进疾病进展为继发性急性髓系白血病（sAML）。去甲基化药物，例如地西他滨，会被代谢成三磷酸衍生物，随后掺入DNA中。一旦掺入，这些药物会抑制DNA甲基转移酶（例如DNMT1）的活性，导致DNA进行性低甲基化，最终激活抑癌基因和凋亡通路。然而，口服的去甲基化药物容易受到胞苷脱氨酶的首过代谢，因此通常需要通过肌注或静脉注射给药。与胞苷脱氨酶高效抑制剂西达扎瑞（cedazuridine）联合用药可显著提高地西他滨的口服生物利用度，从而实现联合口服治疗。 药效学 西达扎瑞是一种胞苷脱氨酶抑制剂，常与地西他滨等低甲基化药物联合用药，以提高其口服生物利用度。西达扎瑞与低甲基化药物联合用药时可能引起骨髓抑制和胚胎-胎儿毒性，因此应在适当的监测下给药。 |
| 分子式 |
C9H14F2N2O5
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|---|---|
| 分子量 |
268.214669704437
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| 精确质量 |
268.087
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| CAS号 |
1141397-80-9
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| 相关CAS号 |
Cedazuridine hydrochloride
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| PubChem CID |
25267009
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 熔点 |
162-165
|
| LogP |
-1.1
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| tPSA |
102
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
18
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| 分子复杂度/Complexity |
343
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
C1CN(C(=O)N[C@@H]1O)[C@H]2C([C@@H]([C@H](O2)CO)O)(F)F
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| InChi Key |
VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C9H14F2N2O5/c10-9(11)6(16)4(3-14)18-7(9)13-2-1-5(15)12-8(13)17/h4-7,14-16H,1-3H2,(H,12,17)/t4-,5-,6-,7-/m1/s1
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| 化学名 |
(R)-1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-4-hydroxytetrahydropyrimidin-2(1H)-one
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| 别名 |
WHO 10741 E7727 WHO-10741 E-7727WHO10741 E 7727
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~186.42 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.7284 mL | 18.6421 mL | 37.2842 mL | |
| 5 mM | 0.7457 mL | 3.7284 mL | 7.4568 mL | |
| 10 mM | 0.3728 mL | 1.8642 mL | 3.7284 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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