| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cenupatide (UPARANT) targets the urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) pathway and formyl peptide receptors (FPRs), specifically FPR1, FPR2, and FPR3. The compound inhibits uPAR binding to FPRs and also affects the αvβ3 integrin/Rac-1 pathway.
IC50, Ki, EC50, or DC50 values were not reported in the provided literature. [1][2][3] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在人视网膜内皮细胞中，UPARANT阻止了VEGF诱导的通透性增加并抑制了血管生成活性。该肽抑制了FPR介导的炎症相关转录因子（包括NF-κB和CREB）的调控。在SDT大鼠的视网膜组织中，UPARANT在转录和蛋白水平上下调了uPAR及其膜伴侣FPR1和FPR2的表达。然而，在STZ大鼠中，未观察到UPARANT对uPAR或FPRs转录或蛋白水平的影响。[2]
在虹膜新生血管小鼠模型中，UPARANT在转录水平上降低了FPR1的过表达，而FPR2或FPR3的转录水平未观察到变化。免疫荧光分析显示FPR1与虹膜血管系统强烈共定位，而FPR2和FPR3的共定位信号较弱。UPARANT降低了CREB和NF-κB的磷酸化水平，这两者是促炎反应的主要调控因子。在分子水平上，UPARANT下调了与炎症和细胞外基质降解相关的基因转录水平，包括PAI-1、uPA、uPAR、IL-1β、IL-6、TGFα、CCL2和CXCR4，但不影响缺氧反应基因（PGK1和EPO）或经典血管生成基因（VEGF、PLGF及其受体）。蛋白表达分析显示UPARANT降低了IL-6和MMP2的水平。[3] 在STZ诱导的糖尿病大鼠肾提取物中，UPARANT（8 mg/kg）降低了uPA水平和活性，但不影响uPAR水平。该化合物抑制了分离肾小球中FPR2的表达，表明该药物可能通过阻断uPAR与FPR的结合而在uPAR下游发挥作用。UPARANT恢复了αvβ3整合素/Rac-1通路的异常激活，降低了αvβ3整合素水平、β3整合素磷酸化和Rac-1活性。UPARANT还降低了肾脏中ECM组分（包括纤连蛋白、胶原I和胶原IV）的水平，并增加了肾提取物中纤溶酶和MMP-2/MMP-9的水平和活性。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在自发性糖尿病Torii（SDT）大鼠2型糖尿病视网膜病变模型中，于糖尿病发病后7周开始预防性给予UPARANT（7 mg/kg，皮下注射，每周3次，持续19周），可预防视网膜电图功能障碍，包括a波和b波振幅及视网膜敏感度（k）的保持。UPARANT可预防血-视网膜屏障渗漏（表现为荧光素渗漏和伊文思蓝外渗减少），预防VEGF和FGF-2上调，保持紧密连接蛋白（claudin-1、claudin-5、ZO-1），并减少胶质增生（GFAP）和视网膜细胞死亡（caspase-3）。在SDT大鼠中，UPARANT在转录和蛋白水平上将uPAR、FPR1和FPR2的上调降低了1.7至1.9倍，但不影响FPR3。UPARANT还将STAT3（Tyr705）和NF-κB p65（Ser276）的磷酸化分别降低了3.4倍和1.6倍，并在转录和蛋白水平上下调了炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6。[2]
在STZ诱导的糖尿病肾病大鼠模型中，皮下给予UPARANT（8 mg/kg，每日1次，持续5天）可显著改善肾脏参数，包括尿量（降低1.7倍）、尿白蛋白（降低1.8倍）、尿肌酐（降低1.3倍）、白蛋白/肌酐比值（降低2.3倍）、血浆肌酐（降低1.4倍）、肌酐清除率（降低1.3倍）和血尿素氮（降低1.7倍）。UPARANT通过增加ZO-1（1.7倍）和occludin（1.8倍）水平、降低VEGF表达（1.8倍）和血浆外渗（1.4倍）来恢复血管通透性。该化合物增加了髓质中AQP2的表达（2.8倍）。UPARANT降低了炎症标志物，包括iNOS、ICAM-1、磷酸化NF-κB p65（Ser276）、磷酸化CREB（Ser133）和HIF-1α。该化合物还通过降低ECM组分（纤连蛋白、胶原I、胶原IV）和Masson三色染色显示的纤维化区域来减轻肾脏纤维化。组织学评估显示UPARANT减轻了肾小球肥大和系膜扩张，透射电镜显示肾小球基底膜增厚和足细胞足突融合得到恢复。UPARANT在1 mg/kg剂量下对大多数参数无效。[1] 在小鼠穿刺诱导的虹膜新生血管模型中，玻璃体内给予UPARANT（7.6 g/L，每次1 μL，于第4、8、12天注射）在第8天将虹膜血管密度从高于对照约20%降至对照水平，效果持续至第15天。微血管分析显示总血管、萌芽和血管分支显著减少。皮下给予UPARANT（15.2 mg/kg，每日负荷剂量，持续5天）也能有效对抗虹膜血管反应，最后一次注射后诱导眼与对照眼之间无统计学差异。UPARANT将FPR1、PAI-1、uPA、uPAR、IL-1β、IL-6、CCL2和CXCR4的转录本下调至对照水平。[3] |
| 酶活实验 |
uPA活性使用商品化uPA活性测定试剂盒通过比色法测定。肾脏匀浆或血浆样本按制造商说明处理，通过比色检测测定uPA活性。在STZ大鼠中，肾提取物中uPA活性较对照组增加约2.5倍，血浆中增加1.5倍。UPARANT 8 mg/kg将肾提取物中uPA活性降低1.4倍，血浆中降低1.3倍。[1]
纤溶酶活性使用纤溶酶特异性显色底物Chromozym PL进行测定。样本与底物孵育后通过测定显色产物形成来确定纤溶酶活性。在STZ大鼠中，肾提取物中纤溶酶活性较对照组降低2.1倍，血浆中降低1.3倍。UPARANT 8 mg/kg将肾提取物中纤溶酶活性增加1.7倍，血浆中增加1.3倍。[1] MMP-2/MMP-9活性使用胶原样荧光底物的荧光法测定。MMP-2/MMP-9对底物的切割导致荧光增加，在激发波长320 nm和发射波长405 nm处测量。在STZ大鼠中，肾提取物中MMP-2/MMP-9活性较对照组降低2.7倍，而血浆中增加2.2倍。UPARANT 8 mg/kg将肾提取物中MMP-2/MMP-9活性增加1.9倍，但不影响血浆MMP活性。[1] Rac-1活性使用识别GTP结合活性形式Rac-1的定量ELISA试剂盒测定。蛋白提取物按制造商方案处理，通过ELISA测定活性Rac-1。在STZ大鼠中，Rac-1活性增加2.1倍，UPARANT 8 mg/kg将Rac-1活性降低1.2倍。[1] |
| 细胞实验 |
定量实时PCR分析：使用商品化RNA分离试剂盒从视网膜组织或分离的肾小球中提取总RNA。从1 μg总RNA通过逆转录合成第一链cDNA。使用SYBR Green预混液在实时PCR检测系统上进行qPCR扩增。目标基因与内参基因Rpl13a和Hprt同时检测。使用相对阈值循环数（Ct法）比较样本，以对照为基准计算倍数变化。所有反应均设三重复。FPR引物序列包括：FPR1正向5'-GTTTCCGCATGAAACGCACT-3'，反向5'-CATGACCAGGCTGACGATGT-3'；FPR2正向5'-GCTTCACAATGCCCATGTCC-3'，反向5'-ACTCGTAAAGGGACGACTGGA-3'；FPR3正向5'-TCCCTTTCAACTGGTTGCCC-3'，反向5'-GCCAATGAGTTGGTTGGCATA-3'。[1][2][3]
Western blot分析：组织在补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物的RIPA缓冲液或适当裂解缓冲液中匀浆。使用Micro BCA法或Bradford法测定蛋白浓度。等量蛋白（通常30 μg或15 μg）经SDS-PAGE分离后转移至硝酸纤维素或PVDF膜。膜与目标蛋白一抗孵育，包括uPA、uPAR、FPRs、αvβ3整合素、磷酸化β3整合素（Tyr773）、Rac-1、纤溶酶原、纤溶酶、MMP-2、MMP-9、纤连蛋白、胶原I、胶原IV、ZO-1、occludin、VEGF、iNOS、ICAM-1、NF-κB p65（总蛋白和Ser276磷酸化）、CREB（总蛋白和Ser133磷酸化）、HIF-1α、AQP2、GFAP、caspase-3、STAT3（总蛋白和Tyr705磷酸化）及内参β-actin。与HRP标记二抗孵育后，使用化学发光底物显色，通过图像分析软件进行光密度定量。[1][2][3] ELISA分析：使用商品化ELISA试剂盒定量VEGF、FGF-2、TNF-α、IL-1β、IL-6、uPA、可溶性uPAR、纤溶酶原和MMPs的蛋白水平。蛋白提取物或血浆样本按制造商说明处理。ELISA板通过分光光度法检测，数据以每毫克蛋白中靶标含量的纳克或皮克数表示。所有实验均设双重复。[1][2] 免疫荧光分析：组织经固定、冷冻保存和切片。切片与靶蛋白一抗孵育，然后与荧光素标记二抗孵育。使用共聚焦激光扫描显微镜获取共聚焦图像。视网膜血管分析：整体 mounts 用CD31抗体免疫标记，通过荧光显微镜分析。[1][2][3] |
| 动物实验 |
STZ诱导糖尿病肾病模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（150-200 g）单次腹腔注射65 mg/kg链脲佐菌素（溶于0.1 mol/L柠檬酸和0.2 mol/L磷酸钠缓冲液，pH 4.5）。血浆葡萄糖>350 mg/dL的动物视为糖尿病模型。糖尿病诱导4周后，将UPARANT琥珀酸盐溶于PBS，以1 mg/kg或8 mg/kg皮下注射，每日1次，持续5天。大鼠单独置于代谢笼中24小时收集尿液以测定尿量。通过尾套血压系统测量收缩压。以65 mg/kg戊巴比妥处死大鼠。收集EDTA管全血分离血浆，取出肾脏用于蛋白提取、免疫组化或电镜检查。[1]
SDT大鼠糖尿病视网膜病变预防研究：使用雄性SDT大鼠，同龄SD大鼠作为非糖尿病对照。于糖尿病发病后7周（即出现明显ERG功能障碍前13周）开始给药。UPARANT以7 mg/kg皮下注射，每周3次，持续19周。通过尾尖采血测量血糖。记录体重和血糖。纵向进行ERG监测。[2] STZ大鼠糖尿病视网膜病变研究：SD大鼠单次腹腔注射65 mg/kg STZ。于糖尿病发病后4周开始给药。UPARANT以8 mg/kg皮下注射，每日1次，持续5天。[2] 穿刺诱导虹膜新生血管模型：使用12.5日龄BALB/c小鼠（雌雄兼用），以30G斜面针在双眼后缘处进行两次自密封葡萄膜穿刺。每4天重复穿刺直至实验第12天。玻璃体内给药：于实验第4、8、12天注射UPARANT 7.6 g/L（1 μL）。皮下给药：于实验第4天至第8天每日给予UPARANT 15.2 mg/kg（5天负荷剂量）。小鼠以4%异氟烷在室内空气中麻醉，滴加1%盐酸丁卡因溶液，皮下注射无菌生理盐水补液。实验第15天处死小鼠，解剖眼球用于分子分析或免疫荧光。每次操作前使用适配相机的体视显微镜拍摄活体虹膜血管。[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
皮下给予UPARANT（20 mg/kg）后，药物迅速出现在血浆中，给药后0.25小时即可定量。Cmax在2.3小时达到，血浆浓度呈单相下降。UPARANT在24小时仍可检测到，但数值低于定量下限。消除相半衰期（t1/2）为2.2小时。对照大鼠和STZ大鼠之间药代动力学参数无差异。对照大鼠肾脏在给药后24小时的UPARANT浓度为45.9 ± 3.6 μg/g，是肝脏（21.1 ± 2.4 μg/g）的2.2倍。在STZ大鼠中，肝脏UPARANT浓度（20.4 ± 7.5 μg/g）与对照无差异，而肾脏浓度（42.4 ± 4.5 μg/g）较对照略低。其他药代动力学参数使用两相模型方程进行评估。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在STZ大鼠模型中，皮下给予UPARANT（最高8 mg/kg，每日1次，持续5天）不影响体重、肾脏重量/体重比或血糖水平，表明在这些剂量下无显著全身毒性。未观察到肝脏和肾脏的组织病理学改变，表明皮下给药途径对最重要的解毒器官是安全的。各组间收缩压无差异。[1][2]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Cenupatide (UPARANT) 的设计旨在与N-甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸肽竞争结合FPRs。该化合物最初是作为uPAR衍生的VEGF驱动血管生成抑制肽开发的。除了抗血管生成作用外，UPARANT在体外和体内均具有显著的抗炎活性。该化合物在动物模型中已被证明可以保护视网膜免受糖尿病视网膜病变引起的病理改变，并可改善STZ诱导的糖尿病大鼠的糖尿病肾脏病变。该药物已在糖尿病肾病的治疗效果和自发性糖尿病Torii大鼠模型中糖尿病视网膜病变的预防效果方面进行了评估。UPARANT作用于糖尿病并发症发病机制中的多条通路，包括uPAR/FPR系统、αvβ3整合素/Rac-1通路以及涉及NF-κB、CREB和STAT3的炎症通路。该药物是治疗糖尿病并发症的一种有前景的多靶点策略。UPARANT在穿刺诱导的虹膜新生血管模型中也有效减少VEGF非依赖性新生血管形成，提示其对抗VEGF治疗无反应的患者具有潜在用途。该化合物的开发得到了Kaleyde Pharmaceuticals AG的资助，部分作者为UPARANT专利持有人。[1][2][3]
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| 分子式 |
C28H47N11O5
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|---|---|
| 分子量 |
617.743484735489
|
| 精确质量 |
617.376
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| 元素分析 |
C, 54.44; H, 7.67; N, 24.94; O, 12.95
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| CAS号 |
1006388-38-0
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| 相关CAS号 |
1006388-38-0;unknown (TFA);
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| PubChem CID |
134694272
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| 序列 |
Ac-Arg-{Aib}-Arg-{aMePhe}-NH2
Ac-Arg-Aib-Arg-aMePhe-NH2 N-acetyl-L-arginyl-alpha-methyl-alanyl-L-arginyl-alpha-methyl-L-phenylalaninamide |
| 短序列 |
RXRX
Ac-R-{Aib}-R-{aMePhe}-NH2 |
| 外观&性状 |
White to off-white solid at room temperature
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| LogP |
-2.3
|
| tPSA |
288
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
9
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
18
|
| 重原子数目 |
44
|
| 分子复杂度/Complexity |
1060
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
CC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@](C)(CC1=CC=CC=C1)C(=O)N
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| InChi Key |
JDNFBDNDFFJJIB-JVAKCPTJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H47N11O5/c1-17(40)36-19(12-8-14-34-25(30)31)21(41)38-27(2,3)24(44)37-20(13-9-15-35-26(32)33)22(42)39-28(4,23(29)43)16-18-10-6-5-7-11-18/h5-7,10-11,19-20H,8-9,12-16H2,1-4H3,(H2,29,43)(H,36,40)(H,37,44)(H,38,41)(H,39,42)(H4,30,31,34)(H4,32,33,35)/t19-,20-,28-/m0/s1
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| 化学名 |
(S)-2-acetamido-N-(1-(((S)-1-(((S)-1-amino-2-methyl-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-5-guanidino-1-oxopentan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-5-guanidinopentanamide
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| 别名 |
Cenupatide; UPARANT; Cenupatide; 1006388-38-0; Cenupatide [INN]; A92EH9EGL4; UNII-A92EH9EGL4; Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2)
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O: ≥ 100 mg/mL (161.9 mM)
DMSO: ~100 mg/mL (161.9 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6188 mL | 8.0940 mL | 16.1880 mL | |
| 5 mM | 0.3238 mL | 1.6188 mL | 3.2376 mL | |
| 10 mM | 0.1619 mL | 0.8094 mL | 1.6188 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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