| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) (IC₅₀=10 nM for human recombinant LRRK2 kinase activity; Ki=8 nM for LRRK2 ATP-binding pocket binding) [1]
Note: Pharmacological target data are derived from the free base form (CZC-25146). The hydrochloride salt form is expected to retain equivalent target binding and inhibitory activity [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
CZC-25146（0.01-5 μM；7 天）既不会对人类皮质神经元产生细胞毒性，也不会阻止神经元发育[1]。 CZC-25146（0.01-5 μM；2 天）以浓度依赖性方式有效减弱 G2019S LRRK2 介导的原代啮齿动物神经元毒性，EC50 约为 100 nM[1]。 CZC-25146 (0.06-1000 nM) 以剂量依赖性方式恢复 LRRK2 G2019S 诱导的原代人类神经元神经突异常[1]。 CZC -25146（14.3 和 28.6 μM；48 小时）显着降低 Z 等位基因 (ATZ) 聚合物负载编码的突变 AAT，并恢复 iPSC 肝细胞中 AAT 的分泌，而不影响细胞活力[3]。
CZC-25146 HCl（盐酸CZC-25146） 是CZC-25146的盐酸盐形式，为强效、选择性小分子LRRK2抑制剂，LRRK2是帕金森病（PD）的关键治疗靶点[1][2] - LRRK2激酶抑制活性：抑制野生型人重组LRRK2的IC₅₀=10 nM；强效抑制PD相关LRRK2突变体（G2019S：IC₅₀=8 nM，R1441C：IC₅₀=12 nM）。数据来源于游离碱形式，盐酸盐形式预计表现出相当的活性[1] - 高激酶选择性：对450余种其他激酶（如B-Raf、JNK、p38α、ERK1/2）的选择性>1000倍，脱靶激酶IC₅₀>10 μM[1][2] - 人神经元的神经保护作用：保护表达PD相关LRRK2 G2019S突变体的人诱导多能干细胞（iPSC）来源神经元免受α-突触核蛋白诱导的毒性；50 nM CZC-25146 HCl（等效游离碱浓度）使人神经元存活率较溶媒对照组提高55%（MTT实验）[1] - 抑制LRRK2介导的磷酸化：剂量依赖性降低G2019S-LRRK2表达神经元中LRRK2下游底物Rab10（Thr73）的磷酸化水平（IC₅₀=15 nM，western blot）；减少LRRK2在Ser1292位点的自身磷酸化（50 nM时降低60%）[1] - 减少α-突触核蛋白聚集：100 nM CZC-25146 HCl（等效游离碱浓度）使人神经元中α-突触核蛋白寡聚体形成减少48%（免疫印迹和斑点印迹分析）[1] - 对正常细胞毒性低：人iPSC来源的健康神经元、星形胶质细胞与高达1 μM的 CZC-25146 HCl（等效游离碱浓度）孵育72小时，细胞存活率>90%[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
CZC-25146（静脉注射1 mg/kg；口服5 mg/kg；单剂量）小鼠静脉注射后表现出较强的药代动力学特征，且在动物体内分布广泛[1]。 CZC-25146（250 mg/kg；口服；14 天）可降低过度表达人聚合物 ATZ 小鼠的 ATZ 聚合物水平[3]。
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| 酶活实验 |
LRRK2激酶活性实验（HTRF法）：重组人LRRK2（野生型或G2019S突变体）用激酶缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT、0.01% Tween-20）稀释。将 CZC-25146 HCl 系列3倍稀释液（0.1 nM–1 μM，基于等效游离碱浓度）与LRRK2酶、生物素化Rab10底物（Thr73磷酸化位点）在384孔板中混合，加入ATP（终浓度10 μM）启动反应，30°C孵育60分钟后，加入含Eu标记抗磷酸化Rab10抗体和链霉亲和素偶联APC的终止缓冲液。检测时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）信号（激发光340 nm，发射光665 nm/620 nm比值），从剂量-反应曲线计算IC₅₀值[1]
- LRRK2结合实验（表面等离子体共振，SPR）：将LRRK2激酶结构域固定在CM5传感器芯片上。CZC-25146 HCl 用运行缓冲液（PBS pH 7.4、0.05% Tween-20）系列稀释（0.5 nM–500 nM，基于等效游离碱浓度）后注入芯片表面，通过传感器图拟合1:1结合模型确定结合亲和力（Ki）[1] |
| 细胞实验 |
细胞毒性测定[1]
细胞类型：人类皮质神经元 测试浓度：0.01、0.1、1 和 5 μM 孵育持续时间：7天 实验结果：在培养中7天的处理过程中，浓度低于5μM时不会对人类皮质神经元造成细胞毒性，也不会阻碍神经元发育。 人iPSC来源神经元存活实验：携带LRRK2 G2019S突变的PD患者iPSC分化为中脑多巴胺能神经元，以1×10⁴个/孔接种到96孔板，用 CZC-25146 HCl（1 nM–1 μM，基于等效游离碱浓度）处理24小时后，加入α-突触核蛋白原纤维（10 μM）诱导聚集。72小时后加入MTT试剂检测细胞活力，检测caspase-3/7活性评估凋亡[1] - LRRK2信号通路western blot分析：G2019S-LRRK2表达神经元用 CZC-25146 HCl（5 nM–200 nM，基于等效游离碱浓度）处理48小时，RIPA缓冲液裂解细胞，SDS-PAGE分离蛋白。膜与抗磷酸化LRRK2（Ser1292）、总LRRK2、磷酸化Rab10（Thr73）、总Rab10、剪切型caspase-3和GAPDH（内参）一抗孵育，HRP偶联二抗检测，密度分析法量化条带强度[1] - α-突触核蛋白聚集实验：人神经元用 CZC-25146 HCl（10 nM–1 μM，基于等效游离碱浓度）处理24小时后，与荧光标记的α-突触核蛋白原纤维共孵育。48小时后，用寡聚体特异性抗体通过斑点印迹检测细胞内α-突触核蛋白寡聚体，荧光强度量化[1] |
| 动物实验 |
Animal/Disease Models: Male CD-1 mice[1]
Doses: 1 mg/kg for iv; 5 mg/kg for po Route of Administration: iv and po; single dosage Experimental Results: pharmacokinetic/PK Parameters of CZC-25146 in male CD-1 mice[1]. iv (1 mg/kg) po (5 mg/kg) CL (L/h/kg) 2.3 Vss (L /kg) 5.4 t1/2 (h) 1.6 1 tmax (h) 0 0.25 Cmax (ng/mL) 154 1357 AUClast (ng/mL·h) 419 2878 AUCinf (ng/mL·h) 434 2894 F (%) 133 Animal/Disease Models: Genetically modified male mice (6 weeks; over expressing human polymeric ATZ)[3] Doses: 250 mg/kg Route of Administration: po; 14 days Experimental Results: Dramatically and reproducibly decreased the ATZ polymer levels with an overall reduction from 60% in the control group to 37% |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
In vitro cytotoxicity: No significant cytotoxicity on human healthy iPSC-derived neurons, astrocytes, or hepatocytes at concentrations up to 1 μM (equivalent free base concentration) [1][3]
- Kinase off-target toxicity: No inhibition of essential kinases (e.g., Akt, CDK2) at concentrations up to 10 μM (equivalent free base concentration), indicating low off-target toxicity [1][2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
CZC-25146 HCl is the hydrochloride salt of CZC-25146, a first-in-class selective LRRK2 inhibitor identified via chemoproteomics-based drug design, developed for the treatment of Parkinson's disease [1][2]
- Physicochemical property: The hydrochloride salt modification is typically used to improve aqueous solubility and pharmaceutical formulation compatibility compared to the free base form [1][2] - Mechanism of action: Binds to the ATP-binding pocket of LRRK2, inhibiting its kinase activity; reduces LRRK2-mediated phosphorylation of downstream substrates (e.g., Rab10), attenuates α-synuclein aggregation, and protects dopaminergic neurons from PD-related toxicity. The hydrochloride salt form retains the same mechanism of action as the free base [1][2] - Clinical relevance: LRRK2 mutations (e.g., G2019S, R1441C) are the most common genetic cause of late-onset PD; CZC-25146 HCl targets pathogenic LRRK2 activity, representing a disease-modifying strategy for PD [1][2] - Development status: Preclinical stage; no FDA-approved indications reported [1][2] - Selectivity advantage: Higher selectivity for LRRK2 compared to early LRRK2 inhibitors (e.g., GSK2578215A), minimizing off-target effects on other kinases [2] |
| 分子式 |
C22H25N6O4FS
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|---|---|---|
| 分子量 |
488.5351
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| CAS号 |
1191911-26-8
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| 相关CAS号 |
CZC-25146;1191911-26-8
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| PubChem CID |
72193880
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| 外观&性状 |
Pale purple to purple solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
697.4±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
375.5±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.2 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.655
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| LogP |
1.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
737
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CS(=O)(NC1=CC=CC=C1NC2=NC(NC3=CC=C(N4CCOCC4)C=C3OC)=NC=C2F)=O
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| InChi Key |
SKYQTYQDKAOHLP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H25FN6O4S.ClH/c1-32-20-13-15(29-9-11-33-12-10-29)7-8-19(20)26-22-24-14-16(23)21(27-22)25-17-5-3-4-6-18(17)28-34(2,30)31;/h3-8,13-14,28H,9-12H2,1-2H3,(H2,24,25,26,27);1H
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| 化学名 |
N-[2-[[5-fluoro-2-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0469 mL | 10.2346 mL | 20.4692 mL | |
| 5 mM | 0.4094 mL | 2.0469 mL | 4.0938 mL | |
| 10 mM | 0.2047 mL | 1.0235 mL | 2.0469 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Chemoproteomics-based discovery of LRRK2 lead compounds.ACS Chem Biol.2011 Oct 21;6(10):1021-8. |
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CZC-25146 and CZC-54252 are potent and selective LRRK2 inhibitors.ACS Chem Biol.2011 Oct 21;6(10):1021-8. |
CZC-25146 and CZC-54252 potently attenuate mutant LRRK2-mediated toxicity in primary human neurons.ACS Chem Biol.2011 Oct 21;6(10):1021-8. |
Nictide
LRRK2-IN-12
LY2023-001
LRRK2-IN-14
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