| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Whereas the 4-chlorodiaminopyrimidine CZC-54252 exhibited good selectivity and potently inhibited binding of only ten human or mouse kinases，none of which have been classified as predictors of genotoxicity or hematopoietic toxicity.[1]
G2019S LRRK2-induced human neuronal injury was attenuated by CZC-25146 with an EC50 of ~4 nM (EC50 CZC-54252 ~1 nM) and fully reversed to wild-type levels by both compounds at concentrations as low as 8 nM (1.6 nM for CZC-54252) (Fig. 4c-d). In human cortical neurons, no overt cytotoxicity was seen in the efficacious concentration range (only at 5 μM for CZC-25146 and ≥1 μM for CZC-54252) .[1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
而4-氯二氨基嘧啶CZC-54252表现出良好的选择性，仅能有效抑制10种人类或小鼠激酶的结合，这些激酶均未被归类为遗传毒性或造血毒性的预测因子。[1]
CZC-25146可减轻G2019S LRRK2诱导的人类神经元损伤，EC50为~4 nM（CZC-54252的EC50为~1 nM），并且在浓度低至8 nM（CZC-54252为1.6 nM）时，这两种化合物都能完全逆转为野生型水平（图4c-d）。在人类皮质神经元中，在有效浓度范围内未观察到明显的细胞毒性（CZC-25146 仅在 5 μM 时，CZC-54252 仅在 ≥1 μM 时）。[1] 在化学蛋白质组学竞争结合实验中，CZC-54252能有效抑制内源性小鼠LRRK2与亲和基质(la-S7)的结合，IC50约为0.19 μM。 在基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的激酶活性实验中，CZC-54252是重组人野生型LRRK2酶活性的强效抑制剂(IC50 = 1.28 nM)，对G2019S突变型LRRK2同样强效(IC50 = 1.85 nM)。[1] 在原代人类皮层神经元中，CZC-54252在低至1.6 nM的浓度下即可完全挽救G2019S LRRK2诱导的神经突缺陷（平均神经突长度和分支点计数减少）。挽救神经突长度缺陷的估计EC50约为1 nM。[1] CZC-54252表现出良好的激酶选择性。使用Kinobeads基质对184种不同蛋白激酶和一种脂质激酶进行的定量化学蛋白质组学分析表明，在测试浓度范围(10 nM至2 μM)内，它仅强效抑制十种人或小鼠激酶的结合。[1] 根据AlamarBlue实验评估，在长达七天的处理期内，浓度高达1 μM的CZC-54252不会在原代人类皮层神经元中引起明显的细胞毒性。[1] |
| 酶活实验 |
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实验测定CZC-54252对LRRK2激酶活性的效力。将重组人野生型或G2019S突变型LRRK2酶与不同浓度的化合物一起孵育。激酶反应在ATP浓度接近LRRK2对ATP的KM值(100 μM)的条件下进行。使用铕标记的抗磷酸化特异性抗体和链霉亲和素-别藻蓝蛋白检测生物素化肽底物上的磷酸基团转移。测量产生的TR-FRET信号，并生成剂量反应曲线以计算IC50值。[1]
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| 细胞实验 |
原代啮齿动物皮层神经元毒性实验： 在体外培养第14天(DIV 14)，使用转染试剂将编码突变型LRRK2(G2019S或R1441C)和eGFP（作为标记物）的质粒转染到胚胎大鼠的原代皮层神经元中。在转染时加入CZC-54252或载体(DMSO)，并维持在培养基中。在DIV 16通过显微镜检查评估神经元损伤，将失去神经突并变圆的细胞定义为受损细胞。通过TUNEL实验检测DNA碎片来量化神经元死亡。[1]
原代人类皮层神经元神经突形态学实验： 培养来自胎儿组织的原代人类皮层神经元。在DIV 14，使用专用转染试剂将编码GFP和各种LRRK2构建体（野生型、突变体或空载体）的质粒共转染到神经元中。在转染时按指示浓度加入CZC-54252或DMSO，并在换液时补充。在DIV 20，固定细胞培养物。使用配备NeuronalProfiling生物应用程序的高内涵成像系统进行自动图像采集和分析，以量化每个神经元的平均神经突长度和分支点计数。[1] 人类神经元细胞毒性实验： 用不同浓度的CZC-54252处理培养的原代人类皮层神经元七天。使用AlamarBlue实验评估化合物介导的潜在细胞毒性。将细胞与AlamarBlue试剂孵育2小时，然后测量产生的荧光。数据归一化至DMSO处理的对照孔。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
CZC-54252 displayed poor brain penetration, with approximately 4% brain-to-plasma ratio in pharmacokinetic studies mentioned in the context of both CZC-25146 and CZC-54252.[1]
The literature [1] does not provide other specific ADME parameters (e.g., clearance, volume of distribution, half-life, oral bioavailability) for CZC-54252. |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
CZC-54252 did not cause overt cytotoxicity in human cortical neurons at concentrations up to 1 μM over a seven-day treatment in culture.[1]
The selectivity profile of CZC-54252 indicates it does not potently inhibit kinases that are classified as predictors of genotoxicity or hematopoietic toxicity based on cited literature.[1] The literature [1] does not provide data on in vivo toxicity, lethal dose, or detailed toxicokinetic parameters for CZC-54252. |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CZC-54252 is a diaminopyrimidine-based lead compound discovered and optimized through a chemoproteomics strategy aimed at developing potent and selective LRRK2 inhibitors.[1]
It was identified from screening a kinase-focused library using an affinity matrix (la-S7) derived from a sunitinib analog, followed by optimization guided by dot-blot array potency measurements and quantitative LC-MS/MS-based selectivity profiling.[1] The study demonstrates that selective pharmacological inhibition of LRRK2 kinase activity with compounds like CZC-54252 is sufficient to attenuate mutant LRRK2 (G2019S and R1441C)-induced neurite injury and cell death in both rodent and primary human neuronal cultures, validating LRRK2 as a therapeutic target for Parkinson's disease.[1] Due to its poor brain penetration noted in preliminary studies, the compound was used primarily in in vitro models within this study. The authors suggest that such brain-impenetrant inhibitors could be useful for investigating LRRK2 function in peripheral tissues (e.g., kidney, immune cells).[1] |
| 分子式 |
C22H26CL2N6O4S
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|---|---|
| 分子量 |
541.448
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| 精确质量 |
540.111
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| 元素分析 |
C, 48.80; H, 4.84; Cl, 13.09; N, 15.52; O, 11.82; S, 5.92
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| CAS号 |
1784253-05-9
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| 相关CAS号 |
CZC-54252;1191911-27-9
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| PubChem CID |
90488950
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| 外观&性状 |
Light yellow to orange solid powder
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| tPSA |
126
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
35
|
| 分子复杂度/Complexity |
737
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
ClC1C=NC(=NC=1NC1C=CC=CC=1NS(C)(=O)=O)NC1C=CC(=CC=1OC)N1CCOCC1.Cl
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| InChi Key |
KWCBHUPLQMUKAF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H25ClN6O4S.ClH/c1-32-20-13-15(29-9-11-33-12-10-29)7-8-19(20)26-22-24-14-16(23)21(27-22)25-17-5-3-4-6-18(17)28-34(2,30)31;/h3-8,13-14,28H,9-12H2,1-2H3,(H2,24,25,26,27);1H
|
| 化学名 |
N-[2-[[5-chloro-2-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride
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| 别名 |
CZC-54252 hydrochloride; CZC-54252 HCl; CZC54252 HCl; CZC 54252 HCl; CZC-54252; CZC54252; CZC 54252;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~33.33 mg/mL (~61.56 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8469 mL | 9.2345 mL | 18.4689 mL | |
| 5 mM | 0.3694 mL | 1.8469 mL | 3.6938 mL | |
| 10 mM | 0.1847 mL | 0.9234 mL | 1.8469 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Nictide
LRRK2-IN-12
LY2023-001
LRRK2-IN-14
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