DHA-paclitaxel   中文名称: DHA紫杉醇

二十二碳六烯酸紫杉醇是一种惰性前药，由与紫杉醇C2’位共价连接的天然脂肪酸DHA组成。在体外，发现DHA-紫杉醇与人血浆广泛结合（99.6+/-0.057%）。结合与浓度无关（P=0.63），表明这是一个非特异性、非自然的过程。随着DHA紫杉醇浓度的增加（0-1000微克/毫升），未结合紫杉醇的分数从0.052+/-0.0018增加到0.055+/-0.0036（相对增加6.25%；P=0.011），表明药物从蛋白质结合位点的置换竞争较弱。未结合紫杉醇曲线下的平均（+/-SD）面积随着剂量的增加呈非线性增加，从0.089+/-0.029微克/毫升（660毫克/平方米）增加到0.624+/-0.216微克/毫升，并在最大效应模型中与剂量限制性中性粒细胞减少症相关（R（2）=0.624）。比较分析表明，在DHA紫杉醇（1100 mg/m（2））后，Cremophor EL和未结合紫杉醇的暴露量与紫杉醇在临床相关剂量方案下的暴露量相似。[1]

某些天然脂肪酸被肿瘤强烈吸收，用作生化前体和能量来源。我们在小鼠身上测试了一种假设，即二十二碳六烯酸（DHA）（一种天然脂肪酸）和抗癌药物的结合将产生一种新的化学实体，可以靶向肿瘤并降低对正常组织的毒性。我们合成了DHA-紫杉醇，一种天然脂肪酸DHA和紫杉醇的2'-O-酰基共轭物。数据显示，与紫杉醇相比，该偶联物在小鼠体内具有更高的抗肿瘤活性。例如，在Madison 109（M109）皮下肺肿瘤模型中，紫杉醇在其最佳剂量（20mg/kg）下既不会导致10只小鼠中的任何一只完全或部分消退，而DHA-紫杉醇在60mg/kg下导致10只中的4只小鼠、90mg/kg下的9只小鼠和120mg/kg最佳剂量下的10只小鼠持续60天的完全消退。该药物作为细胞毒性药物似乎没有活性，直到被细胞代谢为活性形式。该结合物的毒性比紫杉醇低，因此可以向小鼠输送4.4倍摩尔剂量的药物。DHA-紫杉醇在大鼠体内的分布体积比紫杉醇低74倍，清除率比紫杉醇慢94倍，表明该药物主要局限于血浆室。DHA紫杉醇在血浆中稳定，在小鼠血浆中长时间保持高浓度。M109荷瘤小鼠的药代动力学研究证明了偶联物的肿瘤靶向性，表明肿瘤中DHA-紫杉醇的药物浓度-时间曲线下面积在等摩尔剂量下比紫杉醇高8倍，在等毒性剂量下高57倍。在等摩尔剂量下，静脉注射DHA紫杉醇衍生的紫杉醇的药物浓度-时间曲线下的肿瘤面积比静脉注射紫杉醇衍生紫杉醇高6倍。即使在治疗后2周，DHA紫杉醇治疗后，700 nM紫杉醇仍留在肿瘤中。低浓度的DHA紫杉醇或来源于DHA紫杉醇的紫杉醇在腓肠肌中积累；这可能与发现20 mg/kg的紫杉醇会导致裸鼠后肢瘫痪有关，而DHA紫杉醇即使在90或120 mg/kg的剂量下也不会导致后肢瘫痪有关。大鼠的剂量限制毒性是骨髓抑制，与小鼠一样，血浆中很少有DHA紫杉醇转化为紫杉醇。由于DHA紫杉醇在高浓度下长时间留在肿瘤中，并缓慢转化为细胞毒性紫杉醇，因此DHA紫杉醇可能会杀死那些缓慢循环或最终进入循环的残留肿瘤细胞[2]。

[1]. Disposition of docosahexaenoic acid-paclitaxel, a novel taxane, in blood: in vitro and clinical pharmacokinetic studies. Clin Cancer Res. 2003;9(1):151-159.
[2]. Tumor targeting by covalent conjugation of a natural fatty acid to paclitaxel. Clin Cancer Res. 2001 Oct;7(10):3229-38.

The combination of docosahexaenoic acid (DHA), a natural fatty acid, and paclitaxel, an anticancer drug, is being investigated in the field of cancer treatment. It is a mitotic inhibitor. DHA-paclitaxel is a prodrug composed of the naturally occurring omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid (DHA) covalently bound to the antimicrotubule drug paclitaxel. Because tumor cells absorb DHA, DHA-paclitaxel can be directly delivered to tumor tissue. Paclitaxel partially binds to tubulin, inhibiting microtubule depolymerization and thus inhibiting cell division. Paclitaxel can also induce apoptosis by binding to and blocking the function of the apoptosis-inhibiting protein Bcl-2 (B-cell leukemia 2). Compared to conventional paclitaxel, DHA-paclitaxel has superior pharmacokinetic and toxicological characteristics and has demonstrated antitumor activity in animal cancer models. (NCI04)

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Drug Indications
Investigations are underway for the treatment of breast cancer, colorectal cancer, gastric cancer, kidney cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, and skin cancer.

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Mechanism of Action
DHA-paclitaxel is a prodrug composed of the naturally occurring omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid (DHA) covalently bound to the antimicrotubule drug paclitaxel. Since tumor cells absorb DHA, DHA-paclitaxel can be directly delivered to tumor tissue. Paclitaxel partially binds to tubulin, inhibiting microtubule depolymerization and thus suppressing cell division. Paclitaxel can also induce apoptosis by binding to and blocking the function of the apoptosis-inhibiting protein Bcl-2 (B-cell leukemia 2). Compared to conventional paclitaxel, DHA-paclitaxel exhibits superior pharmacokinetic and toxicological characteristics and has shown antitumor activity in animal cancer models.

C69H81NO15

1164.3791615963

1163.56

C, 71.17; H, 7.01; N, 1.20; O, 20.61

199796-52-6

6918473

Typically exists as solid at room temperature

9.5

227Ų

3

15

30

85

2560

11

CC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCC(=O)O[C@H]([C@H](C1=CC=CC=C1)NC(=O)C2=CC=CC=C2)C(=O)O[C@H]3C[C@]4([C@H]([C@H]5[C@@]([C@H](C[C@@H]6[C@]5(CO6)OC(=O)C)O)(C(=O)[C@@H](C(=C3C)C4(C)C)OC(=O)C)C)OC(=O)C7=CC=CC=C7)O

LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N

InChI=1S/C69H81NO15/c1-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-20-21-22-23-24-25-35-42-55(74)83-59(57(49-36-29-26-30-37-49)70-63(76)50-38-31-27-32-39-50)65(78)82-52-44-69(79)62(84-64(77)51-40-33-28-34-41-51)60-67(7,53(73)43-54-68(60,45-80-54)85-48(4)72)61(75)58(81-47(3)71)56(46(52)2)66(69,5)6/h9-10,12-13,15-16,18-19,21-22,24-34,36-41,52-54,57-60,62,73,79H,8,11,14,17,20,23,35,42-45H2,1-7H3,(H,70,76)/b10-9-,13-12-,16-15-,19-18-,22-21-,25-24-/t52-,53-,54+,57-,58+,59+,60-,62-,67+,68-,69+/m0/s1

(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12bS)-9-(((2R,3S)-3-benzamido-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy)-3-phenylpropanoyl)oxy)-12-(benzoyloxy)-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-1H-7,11-methanocyclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxete-6,12b-diyl diacetate.

DHA-Tax; DHA-Taxol; Docosahexaenoic Acid-Paclitaxel conjugate; DHA-paclitaxel; trade name: Taxoprexin; DHA-paclitaxel; Taxoprexin; 199796-52-6; Paclitaxel docosahexaenoic acid; DHA Paclitaxel; Paclitaxel-dha; Paclitaxel 2'-(all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoate); OJE5810C4F;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。