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Dolastatin 15

别名: DLS-15; NSC-617668; Dolastatin 15; 123884-00-4; J9ZKS885H5; NSC 617,668; NSC-617,668; DLS15; NSC 617668; Dolastatin 15 多拉司他汀; 海兔毒素; 多拉斯他丁; 尾海兔素15
目录号: V19849 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Dolastatin 15(DLS-15) 是一种从木耳中提取的天然肽，是一种有效的有丝分裂抑制剂，其结构与 Dolastatin 10 相似。
Dolastatin 15 CAS号: 123884-00-4
产品类别: New1
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格
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产品描述
多拉司他汀 15 (DLS-15) 是一种从木耳中提取的天然肽，是一种有效的有丝分裂抑制剂，其结构与多拉司他汀 10 相似。多拉司他汀 15 可用作 ADC 中的弹头，通过诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。多发性骨髓瘤细胞，因此通过 Blc-2 磷酸化被称为凋亡剂。
Dolastatin 15 是一种从海洋软体动物黑耳地纹蜗牛 (Dolabella auricularia) 中分离出来的天然七亚基缩肽。它在结构上与著名的抗有丝分裂剂 Dolastatin 10 相关，但细胞毒性效力较弱。作为一种有效的抗有丝分裂剂，它通过作用于微管蛋白来抑制细胞分裂，并可作为抗体药物偶联物 (ADC) 中的细胞毒性载荷（弹头）。
生物活性&实验参考方法
靶点
The molecular target of Dolastatin 15 is tubulin. It binds weakly to the "vinca domain" on tubulin, a region physically close to but not identical with the specific binding site of Dolastatin 10 (the "peptide site"). This binding inhibits the polymerization of tubulin into microtubules, thereby disrupting mitotic spindle formation and leading to cell cycle arrest.
体外研究 (In Vitro)
当暴露于多拉司他汀 15 (DLS 15) 时，几种人骨髓瘤细胞系（RPMI8226、U266 和 IM9）会经历细胞周期停滞在 G2/M 期以及随后的细胞凋亡。通过激活线粒体和 Fas (CD95)/Fas-L (CD95-L) 介导的途径，多拉司他汀 15 导致骨髓瘤细胞凋亡 [2]。所有四种 SCLC 细胞系（NCI-H69、NCI-H82、NCI-H345 和 NCI-H446）均对多拉司他汀 15 (DLS 15) 的生长抑制具有抵抗力，IC50 值范围为 0.039 至 28.8 nM，2.7-9.2 倍大于多拉司他汀的值。暴露于多拉司他汀 15 后，所有四种 SCLC 细胞系在不到一天的时间内都经历了 G2/M 期停滞 [4]。
体内研究 (In Vivo)
Dolastatin 15 通过药物 C 末端的赖氨酸残基与曲妥珠单抗结合，靶向内源产生的高 HER2 水平的细胞（即 SK-BR），在体外引发靶点依赖性生长抑制 3、SK-OV-3，使用不可切割的接头（曲妥珠单抗-酰胺-C-term-Dol15）。在不同剂量（10 和 20 mg/kg）下，该 ADC 对 SK-OV-3 人卵巢癌异种移植物有效[3]。
酶活实验
使用纯化的微管蛋白通过微管蛋白聚合实验评估其结合功能。将纯化的猪脑微管蛋白与不同浓度的 Dolastatin 15（例如 0 至 50 µM）在含有谷氨酸的缓冲液中于 37°C 下孵育。通过监测 350 nm 处吸光度的增加来追踪微管蛋白的聚合。Dolastatin 15 以浓度依赖性方式抑制聚合，其抑制微管蛋白聚合的半数抑制浓度 (IC₅₀) 约为 23 µM，远高于 Dolastatin 10 的 1.2 µM。
细胞实验
细胞毒性通过标准的细胞增殖实验进行测定。将肿瘤细胞（如 L1210 细胞）接种于 96 孔板中，置于 37°C、5% CO₂ 培养箱中培养过夜。第二天，加入含有递增浓度 Dolastatin 15（例如从 0.001 nM 到 100 nM）的新鲜培养基，继续培养 48-72 小时。培养结束后，通过 MTT 或 CCK-8 法测定活细胞数量，或用 [³H]-胸腺嘧啶核苷掺入法测定 DNA 合成速率，通过绘制浓度-抑制曲线计算 IC₅₀ 值。或者，使用流式细胞术评估 Dolastatin 15 诱导的细胞周期（G2/M 期）阻滞。
动物实验
一项体内研究描述了使用 Dolastatin 15 ADC 的流程。将人卵巢癌 SK-OV-3 细胞皮下接种于雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100-200 mm³ 时，将荷瘤小鼠随机分组（每组 6 只）。通过尾静脉注射给予 Dolastatin 15 ADC（曲妥珠单抗-酰胺-C-term-Dol15），剂量为 10 mg/kg 和 20 mg/kg，每周一次，持续数周。每周用卡尺测量两次肿瘤体积和小鼠体重，以评估肿瘤生长抑制率和毒性。
药代性质 (ADME/PK)
Dolastatin 15 的详细药代动力学数据有限。然而，其水溶性类似物 LU103793 的 I 期临床研究提供了相关信息。LU103793 以每日一次静脉输注、连用 5 天、每 3 周为一个周期的方式给药。其稳态分布容积 (Vss) 为 7.6 ± 2.0 L/m²，清除率为 0.49 ± 0.18 L/h/m²，终末消除半衰期 (t₁/₂) 为 12.3 ± 3.8 小时。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
Dolastatin 15 类似物 LU103793 的 I 期临床试验确定了其剂量限制性毒性。剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少症、外周性水肿和肝功能检查异常，这些毒性在剂量超过 2.5 mg/m²/天时出现。在 3.0 mg/m²/天剂量组中，6 例患者中有 4 例出现了剂量限制性毒性，而在 2.5 mg/m²/天剂量组中，12 例患者中有 2 例出现了该毒性。该研究未观察到严重的心血管效应。
参考文献

[1]. Dolastatin 15, a potent antimitotic depsipeptide derived from Dolabella auricularia. Interaction with tubulin and effects of cellular microtubules. Biochem Pharmacol. 1992 Jun 23;43(12):2637-45.

[2]. A natural peptide, dolastatin 15, induces G2/M cell cycle arrest and apoptosis of human multiple myeloma cells. Int J Oncol. 2007 Jun;30(6):1453-9.

[3]. Targeting HER2-positive cancer with dolastatin 15 derivatives conjugated to trastuzumab, novel antibody-drug conjugates. Cancer Chemother Pharmacol. 2012 Sep;70(3):439-49.

[4]. Dolastatin 15 induces apoptosis and BCL-2 phosphorylation in small cell lung cancer cell lines. Anticancer Res. 1998 Mar-Apr;18(2A):1021-6.
其他信息
据报道，在海螺（Dolabella auricularia）中发现了多拉司他汀15，并有相关数据。
多拉司他汀15是一种最初从海螺（Dolabella auricularia）中分离得到的缩肽，具有潜在的抗肿瘤活性。与结构相关的化合物多拉司他汀10相比，多拉司他汀15的活性较低，它与微管蛋白的结合较弱，能够阻断微管组装，从而抑制有丝分裂。多拉司他汀15还能通过一种涉及bcl-2的机制诱导肿瘤细胞凋亡，bcl-2是一种在某些癌症中过度表达的癌蛋白。(NCI04)
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C45H68N6O9
分子量
837.07
精确质量
836.505
CAS号
123884-00-4
PubChem CID
9918978
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
密度
1.2g/cm3
沸点
943.2ºC at 760mmHg
闪点
524.2ºC
蒸汽压
0mmHg at 25°C
折射率
1.572
LogP
3.461
tPSA
166.18
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
10
可旋转键数目(RBC)
18
重原子数目
60
分子复杂度/Complexity
1600
定义原子立体中心数目
7
SMILES
O=C(C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C(C([H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N(C([H])([H])[H])C(C([H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N([H])C(C([H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)=O)=O)N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])C(=O)OC([H])(C(N1C(C([H])=C(C1([H])C([H])([H])C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])OC([H])([H])[H])=O)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]
InChi Key
LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N
InChi Code
InChI=1S/C45H68N6O9/c1-26(2)36(46-40(53)37(27(3)4)47(9)10)42(55)48(11)38(28(5)6)43(56)49-22-16-20-31(49)41(54)50-23-17-21-32(50)45(58)60-39(29(7)8)44(57)51-33(34(59-12)25-35(51)52)24-30-18-14-13-15-19-30/h13-15,18-19,25-29,31-33,36-39H,16-17,20-24H2,1-12H3,(H,46,53)/t31-,32-,33-,36-,37-,38-,39-/m0/s1
化学名
[(2S)-1-[(2S)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2H-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2S)-1-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxylate
别名
DLS-15; NSC-617668; Dolastatin 15; 123884-00-4; J9ZKS885H5; NSC 617,668; NSC-617,668; DLS15; NSC 617668; Dolastatin 15
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.1946 mL 5.9732 mL 11.9464 mL
5 mM 0.2389 mL 1.1946 mL 2.3893 mL
10 mM 0.1195 mL 0.5973 mL 1.1946 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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