| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
| 靶点 |
Olorofim (F901318) specifically targets fungal dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), a key enzyme in the de novo pyrimidine biosynthesis pathway. It exhibits high selectivity for fungal DHODH over human DHODH:
- Ki for Saccharomyces cerevisiae DHODH: ~1.6 nM;
- Ki for Aspergillus fumigatus DHODH: ~2.3 nM;
- Ki for human DHODH: >1000 nM (no significant inhibition) [2]
Olorofim inhibits DHODH from clinically relevant Aspergillus species (e.g., A. terreus, A. nidulans) with similar potency (Ki values in the low nanomolar range, specific values not fully specified) [3][5] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
针对多种真菌病原体，奥洛罗芬表现出强效活性：
- 念珠菌属（白色念珠菌、光滑念珠菌）：MIC范围0.03–0.5 μg/mL；
- 曲霉属（烟曲霉、黄曲霉、土曲霉）：MIC范围0.12–2 μg/mL；
- 接合菌门（卷枝毛霉菌）：MIC范围0.5–4 μg/mL[2]
针对土曲霉组（Aspergillus section Terrei）所有临床相关物种（包括土曲霉、柠檬土曲霉、霍氏曲霉），奥洛罗芬活性稳定： - MIC50（抑制50%菌株生长的浓度）为0.5 μg/mL； - MIC90（抑制90%菌株生长的浓度）为2 μg/mL； - 与唑类药物无交叉耐药性（部分菌株伏立康唑MIC>16 μg/mL，而奥洛罗芬MIC仍维持在0.5–2 μg/mL）[3] 针对烟曲霉（包括唑类耐药菌株），奥洛罗芬可抑制其生长与活力： - MIC90为0.5 μg/mL（微量肉汤稀释法）； - 抑制孢子萌发：1 μg/mL浓度下8小时内萌发抑制率>90%； - 降低代谢活性：2 μg/mL浓度下代谢活性降低>80%（XTT法）； - 诱导细胞壁应激（通过qPCR检测到细胞壁相关基因上调）[4] 综述数据显示，奥洛罗芬对丝状真菌具有广谱活性，包括唑类和棘白菌素类耐药菌株，对大多数致病性曲霉属物种的MIC值通常<2 μg/mL[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在深度中性粒细胞减少（环磷酰胺+白消安诱导）的烟曲霉感染小鼠模型中：
- 奥洛罗芬以10 mg/kg剂量口服，每日两次（BID），连续7天，显著延长小鼠生存期：生存率达80%，而未治疗组为0%；
- 降低肺部真菌负荷：CFU计数较未治疗组减少约90%[5]
在慢性肉芽肿病（CGD）的烟曲霉感染小鼠模型中： - 奥洛罗芬（10 mg/kg口服，每日两次，连续7天）提高生存率（60% vs 未治疗组0%），并降低肺部真菌负荷（CFU减少约85%）； - 减轻肺部病理损伤：炎症浸润和真菌菌丝密度显著降低[5] 综述数据显示，奥洛罗芬在多种侵袭性曲霉病小鼠模型（包括免疫功能低下模型）中均有效，口服给药可在靶器官（肺、脑）达到治疗浓度[1] |
| 酶活实验 |
表达并纯化重组真菌DHODH（如酿酒酵母、烟曲霉）与人类DHODH。酶活性检测在反应体系（50 mM Tris-HCl pH 7.5、100 mM NaCl、50 μM二氢乳清酸、20 μM辅酶Q10、100 μM NADH）中于37°C进行。将奥洛罗芬以0.1 nM–10 μM浓度梯度加入体系，通过监测340 nm处吸光度下降（反映NADH氧化）30分钟，评估DHODH活性。绘制抑制曲线后，采用非线性回归分析计算Ki值，该实验证实奥洛罗芬对真菌DHODH的选择性抑制作用[2]
|
| 细胞实验 |
MIC测定的微量肉汤稀释法：将真菌菌株（如曲霉、念珠菌）培养至对数中期，调整孢子浓度至1×10⁴ CFU/mL。在含L-谷氨酰胺（pH 7.0）的RPMI 1640培养基中，将奥洛罗芬进行系列稀释（0.015–16 μg/mL）。将药物与菌液等体积混合于96孔板，35°C孵育48–72小时。MIC定义为抑制≥90%真菌生长的最低药物浓度（通过视觉观察或530 nm吸光度检测判定）[2][3]
烟曲霉孢子萌发实验：将孢子（1×10⁵ CFU/mL）与奥洛罗芬（0.125–4 μg/mL）在RPMI 1640中混合，37°C孵育。分别在4、8、12小时用钙荧光白染色样本，在荧光显微镜下计数萌发孢子（芽管长度>孢子直径），计算萌发率（相对于未治疗对照组）[4] 代谢活性检测（XTT法）：将烟曲霉培养物（1×10⁴ CFU/mL）用奥洛罗芬（0.25–8 μg/mL）处理24小时，加入XTT试剂（0.5 mg/mL）和甲萘醌（10 μM），37°C孵育4小时。检测490 nm处吸光度，以未治疗组为参照计算代谢活性百分比[4] |
| 动物实验 |
严重中性粒细胞减少症小鼠模型：雌性BALB/c小鼠（6-8周龄）于第-4天和第-1天腹腔注射环磷酰胺（150 mg/kg），并于第-3天腹腔注射白消安（20 mg/kg）。第0天，小鼠经鼻内感染烟曲霉分生孢子（1×10⁷ CFU/只）。奥洛芬溶于0.5%甲基纤维素溶液中，于第0天至第6天以10 mg/kg的剂量每日两次口服给药。监测小鼠存活情况14天；在第7天，取出肺组织，匀浆后接种于沙氏葡萄糖琼脂培养基上，计数菌落形成单位（CFU，真菌负荷）[5]
CGD小鼠模型：雄性Ncf1⁻/⁻小鼠（CGD，6-8周龄）于第0天感染烟曲霉分生孢子（5×10⁶ CFU/只）。从第0天至第6天给予奥洛芬（10 mg/kg，每日两次，口服）。追踪小鼠存活情况14天；在第7天，分析肺组织CFU和组织病理学（苏木精-伊红染色和戈莫里六胺银染色）[5] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：犬类约为 60%，小鼠约为 40%；口服给药后 1-2 小时达到血浆峰浓度 (Cmax) [1]
半衰期 (t₁/₂)：犬类约为 4 小时，小鼠约为 2 小时；分布容积 (Vd) >1 L/kg（表明组织渗透性广泛）[1] 血浆蛋白结合率：>99%（通过超滤法测定人、犬和小鼠血浆）[1] 组织分布：小鼠口服 10 mg/kg 后，肺部 (Cmax ~5 μg/g) 和脑组织 (Cmax ~2 μg/g) 均达到治疗浓度 [1][5] 代谢：主要通过细胞色素 P450 (CYP) 酶（人类为 CYP3A4）代谢；未发现主要活性代谢物 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前研究（大鼠、犬）中：- 口服剂量高达 100 mg/kg/天，持续 28 天，未观察到剂量限制性毒性 (DLT)；- 肝功能（ALT、AST）或肾功能（BUN、肌酐）未见显著变化；- 未见血液学异常（白细胞、红细胞、血小板）[1]
在人体 I 期临床试验中：- 口服剂量高达 800 mg/天，耐受性良好；- 最常见的不良事件 (AE)：轻度胃肠道症状（恶心、腹泻，发生率 <10%）；- 未报告严重不良事件（≥3 级）；未见肝毒性或肾毒性[1] 血浆蛋白结合率 >99%（肾脏排泄的游离药物极少，从而降低潜在的肾毒性）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
奥洛芬 (F901318) 属于一类新型抗真菌药物（二氢乳清酸脱氢酶抑制剂），其作用机制独特：抑制真菌从头合成嘧啶（人类使用补救途径，这解释了其选择性）[1][2]
目前正在开发用于治疗侵袭性丝状真菌感染，特别是唑类耐药曲霉菌引起的感染（这是一项尚未满足的重大医疗需求）[1][3][5] 与唑类（抑制麦角甾醇合成）和棘白菌素类（抑制细胞壁合成）不同，奥洛芬 的作用机制降低了与现有抗真菌药物产生交叉耐药性的风险[1][4] 体外数据显示，奥洛芬 对 CYP51A（唑类耐药）或 FKS1（棘白菌素耐药）基因突变的真菌仍具有活性。 [1][3] Olorofim 正在临床试验 NCT03340597（评估 F901318 在健康受试者中的不同口服给药方案）中进行研究。 Olorofim 是一种全身性抗真菌药物，可能用于治疗全身性真菌感染。 |
| 分子式 |
C28H27FN6O2
|
|---|---|
| 分子量 |
498.55
|
| 精确质量 |
498.217
|
| 元素分析 |
C, 67.46; H, 5.46; F, 3.81; N, 16.86; O, 6.42
|
| CAS号 |
1928707-56-5
|
| PubChem CID |
91885568
|
| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.660
|
| LogP |
3.46
|
| tPSA |
83.4
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
771
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC1C=NC(=NC=1)N1CCN(C2C=CC(=CC=2)NC(C(C2=C(C3C=CC=CC=3)C=C(C)N2C)=O)=O)CC1
|
| InChi Key |
SUFPWYYDCOKDLL-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C28H27FN6O2/c1-19-16-24(20-6-4-3-5-7-20)25(33(19)2)26(36)27(37)32-22-8-10-23(11-9-22)34-12-14-35(15-13-34)28-30-17-21(29)18-31-28/h3-11,16-18H,12-15H2,1-2H3,(H,32,37)
|
| 化学名 |
2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-N-[4-[4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxoacetamide
|
| 别名 |
Olorofim; 1928707-56-5; F-901318; T34SH2H9HI; F901318; 2-(1,5-dimethyl-3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-N-(4-(4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)phenyl)-2-oxoacetamide; 1H-Pyrrole-2-acetamide, N-(4-(4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)phenyl)-1,5-dimethyl-alpha-oxo-3-phenyl-; olorofimum;
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0058 mL | 10.0291 mL | 20.0582 mL | |
| 5 mM | 0.4012 mL | 2.0058 mL | 4.0116 mL | |
| 10 mM | 0.2006 mL | 1.0029 mL | 2.0058 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
