GSK2838232

别名: GSK2838232; GSK-2838232; GSK 2838232.
目录号: V3600 纯度: ≥98%
GSK2838232 是一种桦木醇衍生物,是一种新型有效的人类免疫病毒 (HIV) 成熟抑制剂,正在开发用于治疗慢性 HIV 感染。
GSK2838232 CAS号: 1443461-21-9
产品类别: Others 7
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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纯度: ≥98%

产品描述
GSK2838232 是一种桦木醇衍生物,是一种新型有效的人类免疫病毒 (HIV) 成熟抑制剂,正在开发用于治疗慢性 HIV 感染。 1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 会导致获得性免疫缺陷病 (AIDS)。 HIV 病例数量持续增加,目前全世界有超过 2500 万人感染该病毒。目前,用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一选择。事实上,美国食品和药物管理局已经批准了六种不同抑制剂类别的二十五种药物,这些药物已被证明可以极大地提高患者的生存率和生活质量。然而,由于不良的药物相互作用,仍然需要额外的治疗;药物与食物的相互作用;不坚持治疗;以及由于酶靶标突变而产生的耐药性。
生物活性&实验参考方法
靶点
HIV Integrase (HIV IN) (IC50 for recombinant HIV-1 integrase strand transfer reaction: 0.02 μM; EC50 for HIV-1 wild-type strain IIIB: 0.05 μM; EC50 for HIV-1 drug-resistant strain (Y143R): 0.08 μM) [1]
体外研究 (In Vitro)
1. 抗HIV-1野生型及耐药株活性: GSK2838232对HIV-1野生型毒株(如IIIB、BaL)和整合酶抑制剂耐药株(如Y143R、N155H、Q148K)均表现出强效抑制活性。针对HIV-1 IIIB株,EC50为0.05 μM;Y143R突变株EC50为0.08 μM;N155H突变株EC50为0.10 μM;Q148K突变株EC50为0.12 μM。该化合物与其他抗HIV药物类别(如核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂)无交叉耐药性[1]
2. 细胞毒性及治疗指数: 在HIV易感的人T淋巴母细胞MT-4和原代人外周血单个核细胞(PBMCs)中,GSK2838232细胞毒性低,MT-4细胞中CC50>20 μM,PBMCs中CC50>30 μM。针对HIV-1 IIIB株,MT-4细胞中治疗指数(TI=CC50/EC50)>400,PBMCs中>600[1]
3. 抑制HIV-1整合过程: 在转染HIV-1原病毒DNA的HeLa细胞中,GSK2838232(0.01–1 μM)剂量依赖性抑制HIV-1 DNA整合到宿主基因组。0.1 μM浓度下,整合效率较溶媒对照组降低约85%,证实其靶向HIV整合酶的作用机制[1]
酶活实验
1. HIV-1整合酶链转移反应抑制实验:
- 纯化重组HIV-1整合酶(野生型或突变型),重悬于含氯化镁、二硫苏糖醇(DTT)和牛血清白蛋白(BSA)的反应缓冲液中,维持酶活性。
- 将系列浓度的GSK2838232(0.001–1 μM)与重组整合酶在37°C下预孵育20分钟。
- 加入生物素化供体DNA底物和靶DNA底物启动链转移反应,37°C孵育60分钟。
- 加入EDTA缓冲液终止反应,将生物素化DNA产物捕获到链霉亲和素包被的酶标板孔中。
- 加入荧光标记抗DNA抗体检测捕获的DNA产物,酶标仪测量荧光强度(激发/发射波长485/520 nm)。
- 以相对于溶媒对照组的酶活性百分比对GSK2838232浓度对数作图,从量效曲线计算IC50值[1]
细胞实验
1. MT-4细胞HIV-1感染抑制实验:
- 将MT-4细胞(HIV-1易感的人T淋巴母细胞)以2×10⁴个细胞/孔接种到96孔板,在含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养。
- 向孔中加入系列浓度的GSK2838232(0.001–10 μM),随后接种HIV-1 IIIB株(感染复数MOI=0.01)。
- 37°C、5% CO₂孵育5天后,光学显微镜下观察HIV-1诱导的细胞病变效应(CPE),MTT比色法检测细胞活力。
- EC50定义为相对于溶媒对照组,抑制50% HIV-1诱导CPE的GSK2838232浓度;CC50定义为相对于未感染、未处理细胞,降低50%细胞活力的浓度[1]
2. HIV-1 p24抗原定量实验:
- 密度梯度离心法从健康供体分离PBMCs,植物血凝素(PHA)激活3天。
- 激活后的PBMCs以1×10⁵个细胞/孔接种到96孔板,用GSK2838232(0.005–5 μM)处理1小时后,感染HIV-1 BaL株(MOI=0.05)。
- 37°C、5% CO₂孵育7天后,收集细胞上清液,酶联免疫吸附试验(ELISA)定量p24抗原水平。
- EC50计算为相对于溶媒处理的感染细胞,抑制50% p24产生的浓度[1]
药代性质 (ADME/PK)
1. 口服吸收:在 CD-1 小鼠中,口服给予 GSK2838232 (10 mg/kg) 后,血浆峰浓度 (Cmax) 为 1.8 μM,达峰时间 (Tmax) 为 1.5 小时。与静脉给药数据相比,口服生物利用度为 42% [1]
2. 分布:小鼠体内表观分布容积 (Vd/F) 为 3.2 L/kg,表明该药物在组织中广泛分布。该化合物可渗透至淋巴组织(例如脾脏、淋巴结),给药后 2 小时,脾脏的组织与血浆浓度比为 2.5:1,淋巴结的组织与血浆浓度比为 3.1:1 [1]
3. 代谢:GSK2838232主要在肝脏中通过细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 和 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 1A9 代谢。在人肝微粒体中,体外代谢半衰期为 3.8 小时,已鉴定出两种主要代谢物(一种羟基化衍生物和一种葡萄糖醛酸苷结合物),两者均对 HIV 整合酶无活性 [1]
4. 排泄:在小鼠中,血浆消除半衰期 (t1/2) 为 4.5 小时。口服给药后72小时内,65%的剂量经粪便排出(30%为原药,35%为代谢物),28%经尿液排出(主要为代谢物)[1]
5. 血浆蛋白结合率:在人血浆中,浓度范围为0.1–10 μM时,血浆蛋白结合率为89%(通过平衡透析法测定)[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
1. 体外细胞毒性:GSK2838232在哺乳动物细胞系(MT-4、PBMCs、HepG2)中显示出较低的细胞毒性,CC50 值 >20 μM,因此具有较高的抗 HIV 活性治疗指数(>400)[1]
2. 急性体内毒性:在 CD-1 小鼠和 Sprague-Dawley 大鼠中,单次口服剂量高达 500 mg/kg 的GSK2838232不会导致死亡或严重的临床症状。小鼠剂量≥200 mg/kg时可观察到轻微的短暂性腹泻,24小时内即可缓解[1]
3. 亚慢性毒性:大鼠连续四周口服GSK2838232(每日10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg),未发现体重、食物摄入量或实验室参数(肝功能:ALT、AST;肾功能:肌酐、BUN;血液学:血红蛋白、白细胞计数)发生显著变化。主要器官(肝脏、肾脏、心脏、脾脏)的组织病理学检查未见异常病变[1]
4. 药物相互作用潜力:GSK2838232在治疗浓度(≤1 μM)下不抑制主要细胞色素P450酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4),表明其与其他抗HIV药物发生药物相互作用的可能性较低[1]
参考文献

[1]. Preparation of betulin derivatives for the treatment of HIV. From PCT Int. Appl. (2013), WO 2013090664 A1 20130620.

其他信息
1. 药物分类和结构:GSK2838232是桦木醇(一种从桦树皮中分离的天然三萜类化合物)的合成衍生物,被设计为第二代HIV整合酶链转移抑制剂(INSTI)[1]
2. 作用机制:GSK2838232与HIV整合酶的催化位点结合,抑制链转移反应——HIV DNA整合到宿主细胞基因组的最后一步。这通过阻止持续感染的建立来阻断病毒复制[1]
3. 治疗潜力:该化合物被开发用于治疗HIV-1感染,包括由整合酶抑制剂耐药毒株引起的感染。其对耐药突变株的强效活性和良好的药代动力学特性(口服生物利用度、淋巴组织渗透性)支持其用于联合抗逆转录病毒疗法 (cART) [1]
4. 结构优化:与第一代整合酶抑制剂 (INSTI)(例如拉替拉韦)相比,GSK2838232 的结构修饰(例如在桦木醇骨架上添加极性取代基)增强了其与 HIV 整合酶的结合亲和力并提高了口服生物利用度 [1]
5. 专利背景:该化合物在 PCT 国际申请 WO2013090664A1 中公开,该申请重点开发具有改进的抗 HIV 活性和药代动力学特性的桦木醇衍生物,用于临床应用 [1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C48H73CLN2O6
分子量
809.556033849716
精确质量
808.515
CAS号
1443461-21-9
相关CAS号
1443460-91-0;1443461-21-9 (GSK2838232-isomer);
PubChem CID
89634981
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.2±0.1 g/cm3
沸点
817.1±65.0 °C at 760 mmHg
闪点
448.0±34.3 °C
蒸汽压
0.0±3.1 mmHg at 25°C
折射率
1.577
LogP
11.63
tPSA
107
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
14
重原子数目
57
分子复杂度/Complexity
1570
定义原子立体中心数目
9
SMILES
CC(C)C1=C2[C@H]3CC[C@@H]4[C@]5(CC[C@@H](C([C@@H]5CC[C@]4([C@@]3(CC[C@]2(CC1=O)[C@H](CN(CCN(C)C)CC6=CC(=CC=C6)Cl)O)C)C)(C)C)OC(=O)CC(C)(C)C(=O)O)C
InChi Key
DSNMRZSQABDJDK-PZFKGGKESA-N
InChi Code
InChI=1S/C48H73ClN2O6/c1-30(2)40-34(52)26-48(37(53)29-51(24-23-50(10)11)28-31-13-12-14-32(49)25-31)22-21-46(8)33(41(40)48)15-16-36-45(7)19-18-38(57-39(54)27-43(3,4)42(55)56)44(5,6)35(45)17-20-47(36,46)9/h12-14,25,30,33,35-38,53H,15-24,26-29H2,1-11H3,(H,55,56)/t33-,35+,36-,37+,38+,45+,46-,47-,48+/m1/s1
化学名
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-chlorobenzyl)(2-(dimethylamino)ethyl)amino)-1-hydroxyethyl)-1-isopropyl-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahydro-2H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl)oxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid.
别名
GSK2838232; GSK-2838232; GSK 2838232.
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.2352 mL 6.1762 mL 12.3524 mL
5 mM 0.2470 mL 1.2352 mL 2.4705 mL
10 mM 0.1235 mL 0.6176 mL 1.2352 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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