| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HIF-PHD
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| 体外研究 (In Vitro) |
GSK360A是一种强效（纳摩尔）HIF PHDs抑制剂（PHD1>PHD2=PHD3），能够在包括新生大鼠心室肌细胞和H9C2细胞在内的多种细胞类型中激活HIF-1α通路。[1]
GSK360A增加了红细胞生成素（EPO）、血红素加氧酶-1（HO1）和葡萄糖转运蛋白1（Glut1）转录物，所有HIF1α靶基因，并促进了OGD后神经元和少突胶质细胞的存活。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在完善的心室衰竭模型中，GSK360A（30 mg/kg ig）可改善死亡率、血管分布和长期心室功能[1]。
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| 酶活实验 |
白细胞计数与血浆EPO测定[2]
从大鼠身上采集血液，并将其转移到含有EDTA的埃彭多夫管中。使用Hemavet 1500血液分析仪测量新鲜血液中的白细胞计数。对于血浆制备，将血液以1000 g离心15分钟，并将血浆上清液储存在−80°C的冰箱中以备进一步使用。如前所述，通过基于Luminex珠的多重ELISA测量血浆EPO，并通过Bio-Plex Manager软件定量。 |
| 细胞实验 |
氧-葡萄糖剥夺（OGD）模型和细胞活力测定[2]
通过细胞特异性神经元（MAP2）或少突胶质细胞（Rip）标记物（Sun等人，2010），证实了第17天胚胎大鼠大脑的原代培养皮层神经元和出生后第0-2天新生大鼠大脑中的少突胶质母细胞（OLs）的细胞纯度（>85%）。在无葡萄糖和脱氧的细胞培养基中，用GSK360A（3和30μM）预处理体外10天（DIV）的神经元和5-DIV的OLs 30分钟，并将其转移到厌氧室中，在37°C下通过连续流量的气体混合物（5%CO2和95%N2）预平衡1%的氧浓度2小时。用常规细胞培养基代替培养基，并将培养基放回5%CO2培养箱中。神经元和OLs的存活率通过细胞计数试剂盒-8在三个以上的独立实验中测量。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性Lewis大鼠心室功能障碍模型[1]
剂量：30 mg/kg 给药途径：po（灌胃） 实验结果：雄性大鼠循环中促红细胞生成素和血红蛋白水平以及心脏和骨骼肌中的血氧饱和度增加。酶-1表达增加。 GSK360A通过脑室内（ICV，12μg/5μg/10 g体重）、鼻内（IN，30或60μg/10 g）或腹腔内（IP，100~500μg/10 g）给药，如前所述（Bao等，2010；Yang等，2013a；2013b； 2013c；Zhou 等，2017）。将 GSK360A 粉末溶解于 30% 羟丙基-β-环糊精 (HBC) 溶液中，最终浓度为 2.5 μg/μg。在缺氧缺血 (HI) 后 30 分钟进行脑室内 (ICV) 或腹腔 (IP) 给药，并在 HI 后 30 分钟和 60 分钟分别进行两次脑内 (IN-GSK360A) 给药。脑室内注射 5 μg 生理盐水或 GSK360A，注射速度为 1 μg/min，使用 Hamilton 注射器，注射部位为右半球，方法如前所述 (Yang 等，2009)。立体定位坐标为：λ 点前 2.0 mm，右侧 1.5 mm，脑表面以下 2.0 mm。采用Rice-Vannucci模型建立新生儿缺氧缺血（HI）模型，实验对象为7日龄（P7）Wistar大鼠，具体方法见文献（Yang et al., 2009）。简而言之，将雌雄幼鼠均用2%异氟烷混合压缩空气麻醉，然后结扎右侧颈总动脉。1小时恢复期后，将幼鼠置于浸没于37℃水浴中的玻璃容器内，暴露于10%氧气（90%氮气平衡）90分钟。缺氧诱导后，将幼鼠放回母鼠身边进行恢复。C57BL/6小鼠购自Charles River Laboratories，用于HIF1α免疫印迹和组织染色实验（图1、图2C-E、图5A）。 ODD-luciferase (HIF1α-Luc) 小鼠购自杰克逊实验室（库存号：006206），取其脑组织，使用双荧光素酶®报告基因检测系统进行荧光素酶活性测定。从出生后第7天（P7）的大鼠采集全血，使用Hemavet 1500血液分析仪（1500 R系列）进行全血细胞计数。所有实验程序均经机构动物护理和使用委员会（IACUC）批准，并按照美国国立卫生研究院《实验动物护理和使用指南》进行。实验的进行和报告均符合ARRIVE指南[2]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
缺氧诱导因子-1α (HIF1α) 是细胞适应缺氧和氧化应激的主要调节因子，近年来脯氨酰-4-羟化酶 (P4H) 抑制剂的进展为稳定 HIF1α 提供了强有力的临床应用工具。然而，既往研究尚未明确 HIF1α 是诱发还是抵抗新生儿缺氧缺血性 (HI) 脑损伤。我们假设全身性和脑靶向性 HIF1α 稳定化可能产生不同的效果。为了验证这一假设，我们比较了强效 P4H 抑制剂 GSK360A 在体外氧糖剥夺 (OGD) 模型和体内新生儿 HI 模型中，通过脑室内 (ICV)、腹腔内 (IP) 和鼻内 (IN) 给药途径的作用。我们发现，GSK360A 可增加促红细胞生成素 (EPO)、血红素加氧酶-1 (HO1) 和葡萄糖转运蛋白 1 (Glut1) 的转录水平，这些基因均为 HIF1α 的靶基因，并能促进缺氧缺糖 (OGD) 后神经元和少突胶质细胞的存活。新生儿缺氧缺血 (HI) 损伤可使同侧半球的 HIF1α 稳定长达 24 小时，HI 后脑室内 (ICV) 或鼻内 (IN) 给药 GSK360A 均可增加 HIF1α 靶基因的转录水平并减轻脑损伤。相反，腹腔注射 GSK360A 未能减轻 HI 脑损伤，但在高剂量下反而会增加死亡风险，这可能与肾脏和血浆中 EPO 水平升高、白细胞增多以及脑内血管内皮生长因子 (VEGF) mRNA 大量表达有关。这些结果表明，脑靶向HIF1α稳定化可能是治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的潜在方法，而全身性P4H抑制可能引起不良反应。[2]
背景：缺氧诱导因子（HIFs）是一类转录因子，其活性受HIF-脯氨酰4-羟化酶（PHDs）调控，以响应氧张力的变化。HIFs一旦被激活，便在血管生成、红细胞生成、增殖、细胞存活、炎症和能量代谢中发挥重要作用。我们假设，新型口服活性 HIF-PHD 抑制剂 GSK360A 可以促进局部和全身 HIF-1α 信号传导，并在心肌梗死 (MI) 后保护衰竭的心脏。[1] 方法和结果：GSK360A 是一种强效（纳摩尔级）的 HIF-PHD（PHD1>PHD2=PHD3）抑制剂，能够激活多种细胞类型（包括新生大鼠心室肌细胞和 H9C2 细胞）中的 HIF-1α 通路。雄性大鼠口服 GSK360A（30 mg/kg/d）后，循环中促红细胞生成素和血红蛋白水平持续升高，心脏和骨骼肌中血红素加氧酶-1 的表达也增加。在通过结扎左前降支冠状动脉诱导的收缩功能障碍性心力衰竭大鼠模型中，连续28天使用GSK360A治疗可预防长达3个月的射血分数进行性下降、心室扩张和肺重量增加，而这些症状在接受载体治疗的动物中均有观察到。此外，GSK360A治疗组动物梗死周围区域的微血管密度增加（>2倍）。该治疗耐受性良好（GSK360A组的生存率为89%，而安慰剂组为82%）。[1] 结论：在已建立的心室功能障碍模型中，使用选择性HIF PHD抑制剂（GSK360A）进行心肌梗死后长期治疗，可通过稳定HIF-1α信号通路发挥全身和局部作用，并改善长期心室功能、重塑和血管生成。这些结果表明，HIF-PHD抑制剂可能适用于治疗心肌梗死后重塑和心力衰竭。[1] |
| 分子式 |
C17H17FN2O5
|
|---|---|
| 分子量 |
348.3304
|
| 精确质量 |
348.112
|
| 元素分析 |
C, 58.62; H, 4.92; F, 5.45; N, 8.04; O, 22.97
|
| CAS号 |
931399-19-8
|
| PubChem CID |
54685147
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| 外观&性状 |
Typically exists as white to off-white solids at room temperature
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| LogP |
2.035
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| tPSA |
112.12
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
25
|
| 分子复杂度/Complexity |
616
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C1CC1CCN2C3=C(C=C(C=C3)F)C(=C(C2=O)C(=O)NCC(=O)O)O
|
| InChi Key |
TYHRZQVUPPODPT-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H17FN2O5/c18-10-3-4-12-11(7-10)15(23)14(16(24)19-8-13(21)22)17(25)20(12)6-5-9-1-2-9/h3-4,7,9,23H,1-2,5-6,8H2,(H,19,24)(H,21,22)
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| 化学名 |
{[1-(2-Cyclopropyl-ethyl)-6-fluoro-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-quinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid
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| 别名 |
GSK-360A; GSK 360A; GSK360A
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8708 mL | 14.3542 mL | 28.7084 mL | |
| 5 mM | 0.5742 mL | 2.8708 mL | 5.7417 mL | |
| 10 mM | 0.2871 mL | 1.4354 mL | 2.8708 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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