IDX 184

HCV polymerase (IC50 = 0.31 μM; Ki = 52.3 nM)

前药 IDX184 以肝脏为靶点，含有核苷酸 2'-MeG-MP。丙型肝炎病毒核苷酸聚合酶被 IDX184（一种肝脏靶向药物）抑制 [1]。与母体核苷相比，IDX184 是第二代口服生物可利用的核苷酸前药，旨在提供增强的抗 HCV 功效和安全性。在 HCV 复制子测试中，IDX184 在所有修饰核苷（2' 或 4'；EC50=4-6 μM）中具有最高效力（EC50=0.3-0.45）。它对感染 JFH-1 的病毒也有效（EC50=0.06-0.11 μM）。在所研究的细胞系中，IDX184没有引起任何毒性（CC50>100μM）[2]。

IDX184是一种核苷酸前药，旨在促进2'-甲基鸟苷（2'-MeG）活性三磷酸在肝脏中的形成，2'-MeG是丙型肝炎病毒（HCV）的一种有效和特异性聚合酶抑制剂。在本研究中，8名健康受试者按顺序口服5、10、25、50、75和100 mg IDX184单次递增剂量，按6:2随机分组，分为活性/安慰剂组。在给药后120小时内进行血浆和尿液药代动力学采样。吸收后，IDX184迅速从血浆中消失，平均半衰期（t(1/2)）约为1小时，而2′-MeG的血浆浓度逐渐升高。与肝脏靶向方法一致，IDX184和2'-MeG的血浆暴露量较低，也与剂量相关：IDX184的平均最大浓度范围为1.1至17 ng/ml， 2'-MeG的平均最大浓度范围为1.7至19 ng/ml，曲线下的平均总面积范围为1.2至22.7和17.3至334 ng·h/ml。25 ~ 100 mg给药24 h后平均2′- meg血浆浓度为0.6 ~ 3 ng/ml。25毫克及以上剂量的平均2'-MeG t（1/2）值为18至43小时。不变的IDX184和2'-MeG的平均累积尿排泄量分别为给药剂量的0.2%和12 - 20%。IDX184安全且耐受性良好；未观察到严重不良事件（sae）、剂量依赖性不良事件（ae）或剂量限制性毒性。不良事件和实验室异常的发生率较低，在接受IDX184或安慰剂的受试者中相似。所有ae均为轻度至中度，并在研究结束时消退。良好的安全性和药代动力学特征支持IDX184在hcv感染患者中的进一步临床评价。[1]

在接受 IDX184 10 mg/kg/天单药治疗 4 天的 HCV 感染黑猩猩中，治疗结束时的病毒学应答与 2′-MeG 暴露量显著相关，但与 IDX184 暴露量无关。2′-MeG 谷浓度在 2 至 8 ng/ml 范围内与 HCV RNA 水平降低 1 至 4 个 log10 相关 (6, 7)。在本研究中，单次给予 50 至 100 mg IDX184 后 24 小时，血浆 2′-MeG 浓度维持在较高水平，即仍高于 2 ng/ml。预计每日一次重复给药后，稳态谷浓度约为 10 ng/ml（数据未显示）。鉴于在黑猩猩中建立的药代动力学/药效学 (PK/PD) 关系，可以预期在 HCV 感染患者中使用 IDX184 治疗会产生剂量依赖性的病毒反应 [1]。

血浆药代动力学。[1]
IDX184 是一种前药，可在肝脏中递送核苷 2′-MeG 的单磷酸酯。对母体药物 IDX184 及其核苷代谢物 2′-MeG 的血药浓度均进行了监测。图 2 显示了单次给予 5 至 100 mg 递增剂量的 IDX184 后，IDX184（左图）和 2′-MeG（右图）的平均（±标准差 [SD]）血浆浓度-时间曲线。表 2 列出了药代动力学参数。健康受试者空腹单次口服 IDX184 后，药物迅速吸收，大多数受试者的达峰时间 (Tmax) 与首次采样时间一致，队列中位值为 0.25 至 0.49 小时，与给药剂量无关。 IDX184 的血浆暴露水平较低，且与给药剂量呈正比。随着剂量从 5 mg 增加到 100 mg，队列平均 Cmax 和 AUC0-∞ 分别在 1.12 至 17.3 ng/ml 和 1.19 至 22.7 ng·h/ml 范围内变化。通过对暴露量和剂量的对数转换参数进行回归分析，评估了 IDX184 在研究剂量范围内的药代动力学剂量比例性。Cmax（b = 0.98；95% CI = 0.76 至 1.21）和 AUC0-∞（b = 1.01；95% CI = 0.85 至 1.17）的模型斜率估计值接近于 1。 IDX184 的血浆动力学曲线显示出陡峭的清除相，血浆浓度迅速降至定量限 (0.1 ng/ml) 以下，且各剂量组的平均半衰期 (t1/2) 较短但稳定，为 0.58 至 1.06 小时。按体重标准化的队列平均清除率 (CL/F) 和分布容积 (Vd/F) 分别为 49.0 至 92.1 升/小时/公斤和 67.8 至 122 升/公斤，且与 IDX184 的给药剂量无关。
IDX184 从血浆中的快速消除伴随着 2′-MeG 的逐渐出现。与母体药物的结果类似，2′-MeG 的血浆浓度也很低，并在各剂量组的平均达峰时间 (Tmax) 为 4.00 至 6.00 小时时达到峰值。在5至50 mg剂量范围内，2′-MeG的平均Cmax和平均C24值分别增加了10倍，从1.74 ng/ml增至18.6 ng/ml，从0.25 ng/ml增至2.88 ng/ml。然而，在高剂量下，这些参数与剂量的比例关系减弱（表2）。剂量比例分析得到的斜率b值（95% CI）分别为：Cmax 0.76（0.60至0.92），C24 0.84（0.65至1.03）。IDX184剂量为50至100 mg时，2′-MeG的平均Cmax和平均C24值分别为14.6至18.6 ng/ml和2.23至2.88 ng/ml。相比之下，2′-MeG 的平均 AUC0-∞ 随着剂量增加 20 倍，从 17.3 ng·h/ml 增加到 334 ng·h/ml，并且在研究的剂量范围内，这些值与剂量成正比（b = 1.04；95% CI = 0.88 至 1.19）。 2′-MeG 的平均消除半衰期 (t1/2) 取决于实际观察到的消除相部分（浓度 > LOQ），剂量高达 10 mg 时为 5.42 至 12.2 小时，剂量 ≥25 mg 时为 18.0 至 42.5 小时。
基于摩尔浓度，IDX184 与 2′-MeG 的 AUC0-∞ 的队列平均比值较低 (<4%)，且与给药剂量无关，表明在所研究的剂量范围内，IDX184 的生物转化接近完全且不饱和。

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尿液排泄。[1]
在所有受试者给药后 120 小时内，监测尿液中母体 IDX184 及其核苷代谢物 2′-MeG 的排泄量。除一个样本外，尿液中IDX184的检测时间仅持续至给药后12小时；该样本中IDX184的检测时间持续至给药后24小时。IDX184的累积尿排泄量随剂量增加而增加，但在各组人群中始终保持较低水平，仅占给药剂量的0.2%（表3）。相比之下，在整个120小时的给药后尿液收集期内，所有尿液样本中均可定量检测到2′-MeG。总体而言，尿液中2′-MeG的累积排泄量随剂量增加而增加（表3）。尿液中2′-MeG的累积排泄量高于IDX184，按摩尔计，占给药剂量的12%至20%。 2′-MeG 的累积尿排泄量在 48 至 72 小时之间接近最大值，超过一半的 2′-MeG 排泄总量在最初 24 小时内被回收。肾清除率 (CLR) 与给药剂量无关，并且在各组之间保持一致，IDX184 的组平均值为 123 至 177 ml/min，2′-MeG 的组平均值为 271 至 322 ml/min。

安全性和耐受性。[1]
单剂量IDX184耐受性良好。未发生严重不良事件（SAE）或剂量限制性毒性。最常见的不良事件（AE）是头晕，IDX184组36名受试者中有2名（5.6%）出现头晕，安慰剂组12名受试者中有3名（25%）出现头晕。安慰剂组和活性药物组均观察到其他发生率较低的不良事件，包括接触性皮炎、痛经、疲乏和头痛。所有报告的不良事件均为轻度或中度，并在研究结束时消退。各治疗组间不良事件的发生模式无明显差异。所有治疗组的实验室指标均保持稳定。生命体征、体格检查结果或心电图参数均未观察到具有临床意义的变化。

[1]. Safety and Pharmacokinetics of IDX184, a Liver-Targeted Nucleotide Polymerase Inhibitor of Hepatitis C Virus, in Healthy Subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jan;55(1):76-81.

[2]. IN VITRO ANTIVIRAL ACTIVITY AND PHARMACOLOGY OF IDX184, A NOVEL AND POTENT INHIBITOR OF HCV REPLICATION.

目前，由于伦理问题和技术挑战，尚无法直接在人体内评估肝细胞内IDX184及其相关磷酸化形式的2′-MeG。虽然本研究未获取肝活检标本，但IDX184向2′-MeG-MP及其后续磷酸盐的转化程度仍可通过母体IDX184与2′-MeG的血浆暴露量比值来近似估算。尽管剂量变化了20倍，IDX184与2′-MeG的AUC0-∞平均摩尔比（2.2%至3.8%）在不同剂量下均较低且一致，表明转化接近完全，且在所研究的最高IDX184剂量下未达到饱和。母体IDX184及其代谢物2′-MeG均经尿液排出。尽管未进行正式的统计分析，但尿液中两种物质的回收量似乎与剂量相关。 IDX184 的尿排泄有限，而 2′-MeG 的累积尿排泄量则相当可观，约占给药剂量的 12% 至 20%。肾清除率，尤其是 2′-MeG 的肾清除率，高于正常的肾小球滤过率 80 至 120 ml/min，表明活性成分参与了肾脏清除。
总之，本研究中健康受试者单次口服 5 mg 至 100 mg 的 IDX184 安全且耐受性良好。口服给药后，血浆中 IDX184 和 2′-MeG 的浓度较低，这与 IDX184 是一种肝脏靶向的前药相符。IDX184 良好的安全性和药代动力学特征支持在 HCV 感染患者中进一步开展 IDX184 的临床评估。[1]

C25H35N6O9PS

626.62

626.192

C, 47.92; H, 5.63; N, 13.41; O, 22.98; P, 4.94; S, 5.12

1036915-08-8

135565589

White to off-white solid powder

1.892

259.25

6

13

14

42

1060

4

FGHMGRXAHIXTBM-TWFJNEQDSA-N

InChI=1S/C25H35N6O9PS/c1-24(2,13-32)22(35)42-10-9-38-41(37,28-11-15-7-5-4-6-8-15)39-12-16-18(33)25(3,36)21(40-16)31-14-27-17-19(31)29-23(26)30-20(17)34/h4-8,14,16,18,21,32-33,36H,9-13H2,1-3H3,(H,28,37)(H3,26,29,30,34)/t16-,18-,21-,25-,41?/m1/s1

S-[2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-(benzylamino)phosphoryl]oxyethyl] 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanethioate

IDX-184; IDX184; 1036915-08-8; Guanosine, 2'-C-methyl-, 5'-(2-((3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio)ethyl N-(phenylmethyl)phosphoramidate); 4W44B4S9OC; S-[2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-(benzylamino)phosphoryl]oxyethyl] 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanethioate; UNII-4W44B4S9OC; SCHEMBL3132403; IDX 184

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~250 mg/mL (~398.97 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。