Rat D2 Receptor ( Ki = 54 nM ); Rat 5-HT2 Receptor ( Ki = 3.1 nM ); Rat D1 Receptor ( Ki = 546 nM ); Rat 5-HT1A Receptor ( Ki = 168 nM ); Rat 5-HT6 Receptor ( Ki = 42.7 nM ); Rat 5-HT7 Receptor ( Ki = 21.6 nM ); Human D1 Receptor ( Ki = 216 nM ); Human D3 Receptor ( Ki = 7.1 nM ); Human D4 Receptor ( Ki = 25 nM ); Human D5 Receptor ( Ki = 319 nM ); Human 5-HT2A Receptor ( Ki = 5.6 nM ); Human 5-HT2C Receptor ( Ki = 42.8 nM )

盐酸伊潘立酮对多巴胺 D3 受体 (Ki = 7.1 nM) 的亲和力高于对多巴胺 D4 受体 (Ki = 25 nM) 的亲和力。伊潘立酮对 5-HT6 和 5-HT7 受体具有高亲和力（Ki 分别为 42.7 和 21.6 nM），对 5-HT2A 受体（Ki=5.6 nM）的亲和力比 5-HT2C 受体（Ki =42.8 nM)[1]。 体外活性：伊潘立酮对去甲肾上腺素 α(1)-肾上腺素受体、多巴胺 D(3) 和血清素 5-HT(2A) 受体具有高亲和力 (Ki < 10 nM)。伊潘立酮对多巴胺 D3 受体 (Ki = 7.1 nM) 的亲和力高于对多巴胺 D4 受体 (Ki = 25 nM) 的亲和力。伊潘立酮对 5-HT6 和 5-HT7 受体表现出高亲和力（Ki 分别为 42.7 nM 和 21.6 nM），并且发现对 5-HT2A 的亲和力（Ki = 5.6 nM）比对 5-HT2C 的亲和力更高受体（Ki = 42.8 nM）。伊潘立酮在纹状体中腹膜内注射剂量为 0.3 mg/kg 至 10 mg/kg，在伏隔核中腹膜内注射剂量为 1 mg/kg 至 10 mg/kg，显着增加多巴蓄积，这是响应 D2 受体阻断的多巴胺周转指数。激酶测定：伊潘立酮（HP 873）是一种 D2/5-HT2 受体拮抗剂，是一种用于治疗精神分裂症症状的非典型抗精神病药。伊潘立酮对多巴胺 D3 受体 (Ki = 7.1 nM) 的亲和力高于对多巴胺 D4 受体 (Ki = 25 nM) 的亲和力。伊潘立酮对 5-HT6 和 5-HT7 受体表现出高亲和力（Ki 分别为 42.7 和 21.6 nM），并且发现对 5-HT2A 的亲和力（Ki = 5.6 nM）高于 5-HT2C 受体（Ki = 42.8 nM）。

盐酸伊潘立酮的消除较缓慢，平均需要13.5～14.0小时。与膳食同时服用对 AUC、tmax 和 Cmax 没有显着影响。这些发现表明，随餐服用伊潘立酮会减慢药物的吸收速率，同时保持相同水平的总生物利用度。最常报告的副作用是嗜睡、头晕和直立性低血压[2]。 伊潘立酮在感觉运动门控紊乱的药理大鼠模型中发挥行为作用，与非典型抗精神病药一致，通过多巴胺能和去甲肾上腺素能受体的拮抗作用介导。伊潘立酮（1 和 3 mg/kg）可防止 1 mg/kg 五氯苯酚治疗产生的 PPI 破坏作用。伊潘立酮 (0.3 mg/kg) 可预防西拉唑啉引起的 PPI 缺乏，与其对惊吓程度的影响无关。与 mPFC 相比，伊潘立酮 (10 mg/kg) 和 Melperone (10 mg/kg) 分别在大鼠伏核 (NAC) 中产生同等或更小的 DA 释放增加，但它们都不增加乙酰胆碱 (ACh) ）在 NAC 中发布。

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体内研究：Iloperidone在动物模型中的作用[3]
对不同动物进行了一系列行为药理学研究。
Iloperidone对多巴胺和去甲肾上腺素受体的亲和力在体内得到证实：该药物被证明能够预防阿扑吗啡（一种直接的多巴胺受体激动剂）和吡唑啉（一种α1受体激动剂。

伊洛哌酮/Iloperidone作为一种抗精神病药物的潜在疗效在几项行为测定中得到了证实，包括拮抗阿扑吗啡诱导的小鼠攀爬行为、大鼠的爬杆回避和猴子的持续回避反应行为。在啮齿动物身上进行的一系列实验证明了伊洛哌酮对精神分裂症阴性症状的潜在疗效。Iloperidone与其他非典型抗精神病药物一样，能够增加陌生大鼠的社交行为，这是在测试氟哌啶醇Citation等经典抗精神病药时没有观察到的特性。大鼠高架迷宫试验Citation获得阳性结果，表明Iloperidone具有抗焦虑作用。

最近，使用“延迟不匹配位置”范式，研究了Iloperidone对大鼠工作记忆的影响，并将其与氯氮平和氟哌啶醇的影响进行了比较。该研究表明，与氟哌啶醇和氯氮平不同，Iloperidone能够提高大鼠的选择准确性（表明对工作记忆有积极影响），尽管任务表现受损。

进行体内实验以证明Iloperidone引起EPS引文的低倾向。与利培酮和氟哌啶醇相比，伊洛哌酮引起猝倒的效力要小得多（伊洛哌立酮的ED50=30.7mg/kg；氟哌啶醇的ED50=0.65mg/kg，利培酮的ED50=5.7mg/kg）。Iloperidone在预防阿扑吗啡诱导的刻板行为方面的作用也要小得多（Iloperidone的ED50=34.8mg/kg；氟哌啶醇的ED50=0.6mg/kg和利培酮的ED50:3.2mg/kg）。这两种检测方法均可用于评估EPS负债；事实上，应该指出的是，氯氮平不具有镇静活性，即使在有毒剂量下也不会抑制阿扑吗啡诱导的刻板行为。

受体结合测定[1]
所有测定均在37°C下在含盐的Tris缓冲液中进行（50 mM Tris缓冲溶液，pH 7.7；120 mM NaCl；5 mM KCl；2 mM CaCl2；1 mM MgCl2），但5-HT2C受体测定除外，其中使用了不同的缓冲液（50 mM Tris、4 mM CaCl2和1%抗坏血酸盐，pH 7.4）。表1总结了各种结合参数（配体、配体浓度、孵育时间、配体Kd值、定义特异性结合的置换剂和使用的组织/细胞系）。除非另有说明，所有结合参数均在Hoechst-Marion Roussel进行了优化；配体Kd值使用饱和分析 和动力学分析（缔合和解离速率）确定。新鲜制备大鼠组织的膜；细胞膜（预先制备并冷冻）迅速解冻。将膜在Tris缓冲液中稀释至适当浓度（根据受体表达水平，在50-500μg蛋白质/测定点之间）并均质化。

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脑和肝微粒体中的CYP2D酶活性[4]
使用CYP2D特异性反应测定CYP2D活性，即，如前所述，在对照组大鼠（实验i）和Iloperidone治疗动物（实验II）的脑或肝脏制备的微粒体中，丁咯洛尔的1′-羟基化。根据产物形成对时间、底物和蛋白质浓度的线性依赖性，研究了丁咯洛尔的代谢。
在实验I（抑制研究）中，对来自全脑的脑微粒体（2mg蛋白质/mL）或来自对照组大鼠的肝微粒体。特定反应，即丁咯洛尔的1′-羟基化，在50、100和200µM的底物浓度下进行，对于脑微粒体或5、10和20µM的肝微粒体，在没有或存在体外添加的伊洛皮酮的情况下进行（对于肝微粒机为1-250µM，对于脑微粒机为25-500µM），并在下述体外条件下进行研究。
在用Iloperidone治疗的动物进行的研究中（实验II），丁咯洛尔1′-羟基化反应在一个系统中进行，该系统包含来自1-3只大鼠选定脑结构的脑微粒体（伏隔核约0.4 mg蛋白质/mL，海马和黑质约0.7 mg蛋白质/mL，下丘脑1.2 mg蛋白/mL，纹状体、脑干和小脑1.5 mg蛋白质/mL-，额叶皮层和大脑其余部分2 mg蛋白质/mL+）或肝微粒体，磷酸钾缓冲液（2 mM，pH=7.4））、NADP（1.6 mM）、MgCl2（4 mM）、葡萄糖6-磷酸（5 mM）和葡萄糖6-磷酸脱氢酶（每个样品中2.5 U），如前所述。将丁咯洛尔以125µM的浓度加入含有脑微粒体或以10µM浓度加入含有肝微粒体的培养基中，直至最终体积为0.4mL。使用牛血清白蛋白作为标准，通过Lowry等人的方法测量微粒体蛋白的总水平。
在所有实验中，通过高效液相色谱法和荧光检测法测量了由丁咯洛尔形成的1′-羟基丁咯洛尔的量。

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脑和肝微粒体中CYP2D蛋白的评价[4]
如前所述，通过蛋白质印迹法对对照组和Iloperidone治疗动物的脑和肝脏微粒体中的CYP2D蛋白水平进行了定量。简而言之，使用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离微粒体蛋白（每个样品10μg脑和肝微粒体），然后将蛋白带转移到硝化纤维膜上。分别使用多克隆兔抗大鼠CYP2D4抗体和多克隆兔抗人CYP2D6抗体作为脑微粒体中CYP2D4和肝微粒体CYP2D酶的第一抗体。辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔IgG用作第二抗体。为了估计β-actin水平，使用了小鼠多克隆抗大鼠β-acting抗体和山羊抗小鼠抗体。使用大鼠cDNA表达的CYP2D4（2.5µg）和人CYP2D6（1µg）作为标准。CYP2D蛋白的条带强度用发光图像分析仪LAS-1000和Image Gauge 3.11程序进行评估。根据β-肌动蛋白水平，将收集的数据归一化为蛋白质负载。

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伊潘立酮 (HP 873) 是一种非典型抗精神病药，可作为 D2/5-HT2 受体拮抗剂来治疗精神分裂症症状。与多巴胺 D4 受体 (Ki = 25 nM) 相比，伊潘立酮对多巴胺 D3 受体 (Ki = 7.1 nM) 表现出更大的亲和力。发现伊潘立酮对 5-HT2A 受体 (Ki = 5.6 nM) 的亲和力高于对 5-HT2C 受体 (Ki = 42.8 nM) 的亲和力，并且对 5-HT6 和 5-HT7 均具有高亲和力受体（Ki 分别为 42.7 和 21.6 nM）。

动物处理及脑和肝微粒体的制备[4]
为了区分伊洛哌酮对CYP2D活性的直接作用及其长期体内给药引起的改变，我们采用了两种实验方法。为了研究伊洛哌酮对CYP2D蛋白的直接作用（抑制作用），我们在体外向脑或肝微粒体中添加伊洛哌酮作为对照（实验I）。为了研究伊洛哌酮对CYP2D表达的可能影响，我们在体内给大鼠给药两周（实验II）。

大鼠（n = 12）每天腹腔注射一次药理剂量的伊洛哌酮（1 mg/kg，腹腔注射）或赋形剂（1% Tween 80的无菌水），持续两周。所用剂量与先前对大鼠的药理学研究一致，且该剂量在神经化学和行为学范式中均显示出活性。末次给药24小时后，将大鼠断头处死。取出脑和肝脏，并根据Paxinos和Watson的脑图谱，分离出接受多巴胺能和/或5-羟色胺能支配的特定脑结构（伏隔核、额叶皮层、黑质、纹状体、海马、下丘脑、脑干、小脑以及脑的其余部分），用干冰冷冻后保存于-80℃直至使用。根据Hiroi等人和Haduch等人的方法，通过差速离心法制备对照组全脑、特定脑结构或肝脏的微粒体组分。脑微粒体立即用于测定CYP2D活性，而肝微粒体则保存于-80℃直至使用。

吸收、分布和排泄
本品在胃肠道吸收良好，2-4小时内达到血药浓度峰值（Cmax）。服用伊洛哌酮后3-4天达到稳态血药浓度。片剂与口服溶液相比的相对生物利用度为96%。药物蓄积以可预测的方式发生。
肾脏排泄（其中<1%的伊洛哌酮以原形排泄）。
表观分布容积（Vd）= 1340-2800 L
表观清除率（清除率/生物利用度）= 47-102 L/h。
伊洛哌酮的表观清除率（清除率/生物利用度）为47至102 L/h，表观分布容积为1340至2800 L。在治疗浓度下，血浆中伊洛哌酮的游离分数约为3%，每种代谢物（P88和P95）的游离分数约为8%。
大部分放射性标记的伊洛哌酮在尿液中回收（CYP2D6代谢能力强和弱者的平均回收率分别为58.2%和45.1%），粪便中回收率为19.9%（代谢能力强者平均回收率为45.1%）。代谢者）和 22.1%（代谢不良者）的放射性标记剂量。
伊洛哌酮片剂服用后吸收良好，血浆峰浓度在 2 至 4 小时内出现；片剂制剂与口服溶液相比的相对生物利用度为 96%。与标准高脂餐同服伊洛哌酮不会显著影响伊洛哌酮、P88 或 P95 的 Cmax 或 AUC，但会使伊洛哌酮的 Tmax 延迟 1 小时，P88 延迟 2 小时，P95 延迟 6 小时。 Fanapt 可不受进餐影响服用。
……代谢物 P88 可穿透中枢神经系统，被认为有助于药物的抗精神病活性，而代谢物 P95 则不易穿透中枢神经系统……。

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代谢/代谢物
伊洛哌酮在肝脏中通过细胞色素酶代谢，这些酶介导 O-脱烷基化 (CYP3A4)、羟基化 (CYP2D6) 和脱羧/还原过程。生成的代谢物为 P89、P95 和 P88。次要代谢物是 P89，而 P95 和 P88 是主要代谢物。伊洛哌酮代谢物 P88 的亲和力通常等于或低于母体化合物。相比之下，代谢物 P95 仅对 5-HT2A 受体（Ki 值为 3.91）以及 NEα1A、NEα1B、NEα1D 和 NEα2C 受体（Ki 值分别为 4.7、2.7、8.8 和 4.7 nM）具有亲和力。
伊洛哌酮主要通过羰基还原、细胞色素 P-450 (CYP) 同工酶 2D6 介导的羟基化和 CYP3A4 介导的 O-去甲基化代谢；该药物的两种主要代谢物 P88 和 P95 会进一步氧化和/或与葡萄糖醛酸结合。 P88代谢物可穿透中枢神经系统，被认为有助于药物的抗精神病活性；而P95代谢物不易穿透中枢神经系统，主要导致药物的不良反应。
伊洛哌酮主要通过三种生物转化途径代谢：羰基还原、羟基化（由CYP2D6介导）和O-去甲基化（由CYP3A4介导）。伊洛哌酮有两种主要代谢物：P95和P88。在稳态下，对于快代谢者（EM），伊洛哌酮代谢物P95占血浆中伊洛哌酮及其代谢物AUC的47.9%；对于慢代谢者（PM），则占25%。活性代谢物P88分别占快代谢者和慢代谢者血浆总暴露量的19.5%和34.0%。大约7%至10%的白种人和3%至8%的黑人/非裔美国人缺乏代谢CYP2D6底物的能力，被归类为弱代谢者（PM），其余人群则为中等代谢者、强代谢者或超快代谢者。Fanapt与已知的强效CYP2D6抑制剂（如氟西汀）合用会导致伊洛哌酮血浆暴露量增加2.3倍，因此Fanapt的剂量应减半。同样，CYP2D6 代谢缓慢者（PM）与代谢快者（EM）相比，对伊洛哌酮的暴露量更高，因此PM的剂量应减半。
伊洛哌酮已知的人体代谢物包括4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基-α-甲基苯甲醇、1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]-2-羟基乙酮和1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-羟基苯基]乙酮。

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生物半衰期
观察到的平均消除半衰期为在CYP2D6快代谢者（EM）中，伊洛哌酮、P88和P95的平均消除半衰期分别为18、26和23小时；在CYP2D6慢代谢者（PM）中，则分别为33、37和31小时。
伊洛哌酮、P88和P95的平均消除半衰期在CYP2D6快代谢者中分别为18、26和23小时，在CYP2D6慢代谢者中分别为33、37和31小时。

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药代动力学：分布和代谢[3]
口服伊洛哌酮吸收良好。人体药代动力学特征可参考对健康志愿者进行的I期研究。伊洛哌酮单次给药剂量为3或5 mg。观察到的 Cmax 随剂量增加而升高（3 mg 剂量组为 2.2 ng/ml，5 mg 剂量组为 5.2 ng/ml），Tmax 值在给药后 2-3 小时达到。药物消除缓慢，半衰期为 13.5-14 小时。食物同服对药代动力学无显著影响。餐后服用伊洛哌酮时，Tmax（从 2.2 小时增至 4.3 小时）和 Cmax（从 2.3 ng/ml 增至 2.0 ng/ml）略有升高，但生物利用度未发生改变。
在 III 期临床试验中，伊洛哌酮的给药剂量为 4 mg/天至 24 mg/天。
一项针对老年痴呆症患者的临床试验测试了较低剂量（0.5-6 mg/天）的伊洛哌酮。
在浓度范围为 5-500 ng/ml 时，伊洛哌酮与人体内蛋白质的结合率高达 93%；大部分给药剂量（口服或静脉注射）经粪便排出；因此，胆汁排泄可能是主要的清除途径。
最近，研究人员建立了伊洛哌酮最低有效暴露水平的临床化学相关性；结果表明，血浆中伊洛哌酮浓度为 5 ng/ml 时可被视为最低治疗浓度。
伊洛哌酮在人、大鼠和犬体内广泛代谢为多种化合物。Mutlib 等人采用液相色谱-质谱联用 (LC-MS) 和核磁共振 (NMR) 检测技术，鉴定了在体外和体内（大鼠、犬和人）产生的所有代谢物。研究发现，在大鼠和人体内，伊洛哌酮的主要代谢途径是还原苯乙酮环结构，生成还原型伊洛哌酮（化合物 I，图 2）^[1]。这种生物转化可能主要由胞质酶介导；化学抑制剂研究表明，CYP450 同工酶也可能参与其中^[1]。据报道，在犬体内，代谢产物还原型伊洛哌酮可相互转化为伊洛哌酮^[1]；据我们所知，目前尚无关于该反应在人体中可能作用的数据。最近，研究人员又发现了一种化合物（代谢物 (II)，图 2）。这是人体内另一种主要的循环代谢物；它是由 α-羟基酮代谢物经氧化和脱羧反应生成的^[1]。在人体内，代谢物 (I) 和 (II) 的血浆浓度均高于母体化合物。据报道，在服用伊洛哌酮 16 mg/天后达到稳态时，化合物 (I) 的 Cmax 值分别为 25 ng/ml 和 40 ng/ml（伊洛哌酮的 Cmax 为 20 ng/ml）[参考文献]。
其他代谢物包括 O-去甲基伊洛哌酮（化合物 (III)，图 2）和 2-羟基伊洛哌酮（化合物 (IV)，图 2），它们分别通过 CYP3A4 和 CYP2D6 生成[参考文献][74,76]，尽管它们在人体生物体液中的浓度要低得多。然而，研究表明，在CYP2D6代谢能力较弱的个体中，伊洛哌酮的消除半衰期延长了88%，还原伊洛哌酮的消除半衰期延长了46%（参考文献）。
进一步的代谢步骤包括氧化和与葡萄糖醛酸结合（参考文献）。
已开展研究以评估两种含量最高的伊洛哌酮代谢物（化合物(I)和(II)）的受体结合特性及其潜在的治疗/副作用。研究发现，还原伊洛哌酮对D2受体的亲和力与母体化合物相当，而其对5-HT2A受体的亲和力则低2.5倍。其与母体化合物相似的药代动力学特征表明，还原伊洛哌酮可能具有抗精神病活性；然而，尽管代谢物 (II) 对 5-HT2A 受体具有高亲和力，但它无法穿过血脑屏障，很可能与副作用有关，而非治疗效果[78]。一项研究评估了慢性重度肾功能损害或轻度至中度肝功能损害患者在分别单次服用 3 mg 或 2 mg 伊洛哌酮后的药代动力学。结果表明，肾功能或肝功能损害患者的伊洛哌酮及其主要代谢物的药代动力学特征均未发生显著改变（在肝功能损害患者中，代谢物的暴露量略有增加）[78]。

毒性概述
识别和用途：伊洛哌酮是一种白色至类白色细结晶粉末，制成口服片剂。伊洛哌酮被认为是一种非典型或第二代抗精神病药物。它用于治疗成人精神分裂症。人体暴露和毒性：在涉及超过3210名患者的上市前试验中，记录了8例患者意外或故意服用过量伊洛哌酮的情况，但无死亡病例。通常，报告的体征和症状是由于已知药理作用的过度增强所致（例如，嗜睡和镇静、心动过速和低血压）。老年痴呆相关精神病患者接受伊洛哌酮治疗时死亡风险增加，因此伊洛哌酮未获准用于该人群。妊娠期间，仅当潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才应使用伊洛哌酮。
妊娠晚期（孕晚期）接触抗精神病药物的新生儿在分娩后有发生锥体外系症状和/或戒断症状的风险。已有报道称，这些新生儿出现躁动、肌张力增高、肌张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂养障碍。这些并发症的严重程度各不相同；有些病例症状可自行消退，而另一些病例则需要入住重症监护室并长期住院治疗。据报道，服用包括伊洛哌酮在内的抗精神病药物可能引发一种潜在致命的症状群，有时被称为神经阻滞剂恶性综合征（NMS）。服用包括伊洛哌酮在内的非典型抗精神病药物的患者也曾报道出现高血糖，有时病情严重，并可能伴有酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。伊洛哌酮有两种主要代谢产物，P88 和 P95。 P88代谢物可穿透中枢神经系统，被认为有助于药物的抗精神病活性；而P95代谢物不易穿透中枢神经系统，主要导致药物的不良反应。动物研究：在小鼠和大鼠中进行了终生致癌性研究。小鼠口服伊洛哌酮的剂量分别为2.5、5.0和10 mg/kg/天，大鼠口服剂量最高可达16 mg/kg/天。仅在接受最低剂量（2.5 mg/kg/天）治疗的雌性小鼠中观察到恶性乳腺肿瘤发生率增加。大鼠未观察到与治疗相关的肿瘤发生率增加。在雄性大鼠中，口服剂量最高可达200 mg/kg/天，雌性大鼠中，研究了伊洛哌酮代谢物P95的致癌性，口服剂量最高可达250 mg/kg/天。药物相关的肿瘤性病变发生在垂体（远侧部腺瘤）和胰腺（胰岛细胞腺瘤）。伊洛哌酮还会引起发育毒性，但对大鼠和兔无致畸作用。在器官形成期，妊娠大鼠每日接受高达 64 mg/kg 的伊洛哌酮。最高剂量导致早期宫内死亡率增加，足月胎儿存活率降低；该剂量也引起母体毒性。在一项类似的研究中，妊娠兔在器官形成期每日接受高达 25 mg/kg 的伊洛哌酮。最高剂量导致早期宫内死亡率增加，足月胎儿存活率降低；该剂量也引起母体毒性。在对大鼠进行的额外研究中，无论是在受孕前还是从妊娠第17天开始持续给药至断奶，伊洛哌酮均会导致不良生殖反应，包括妊娠和分娩时间延长、死胎率增加、胎儿内脏变异发生率增加、胎儿和幼鼠体重下降以及产后幼鼠存活率降低。该药物对存活幼鼠的神经行为或生殖发育没有影响。在一项同时对雄性和雌性大鼠进行治疗的研究中，伊洛哌酮在12和36 mg/kg剂量下均会降低生育力。伊洛哌酮在Ames试验以及体内小鼠骨髓和鼠肝微核试验中均为阴性。伊洛哌酮在体外可诱导中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞发生染色体畸变，其浓度也会导致一定的细胞毒性。

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肝毒性
长期服用伊洛哌酮的患者中，1% 至 3% 会出现肝功能异常，但安慰剂组和对照药物组的发生率与之相似。ALT 升高通常较轻、短暂，即使不调整剂量或停药，通常也能自行恢复。目前尚无已发表的关于伊洛哌酮治疗导致临床上明显的肝损伤（伴有症状或黄疸）的报告。
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于缺乏伊洛哌酮在哺乳期使用的信息，建议选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
在国家非典型抗精神病药物妊娠登记处登记的哺乳期服用第二代抗精神病药物的患者（n = 576）与未服用第二代抗精神病药物的哺乳期对照组患者（n = 818）进行了比较。在服用第二代抗精神病药物的患者中，60.4% 的患者同时服用不止一种精神药物。对儿科病历的回顾显示，无论婴儿是否接受第二代抗精神病药物单药治疗或联合治疗，均未发现不良反应。服用伊洛哌酮的女性人数未见报道。
◉ 对哺乳和母乳的影响
伊洛哌酮可使血清催乳素水平轻微升高。对于已建立泌乳的母亲，催乳素水平的升高可能不会影响其哺乳能力。
在国家非典型抗精神病药物妊娠登记处登记的哺乳期服用第二代抗精神病药物的患者（n = 576）与主要诊断为重度抑郁症和焦虑症的对照组哺乳期患者（n = 818）进行比较，后者通常接受选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类抗抑郁药治疗，但未接受第二代抗精神病药物治疗。在服用第二代抗精神病药物的女性中，60.4%的人同时服用不止一种精神药物，而对照组女性的这一比例为24.4%。服用第二代抗精神病药物的女性中，59.3%的人报告“曾经母乳喂养”，而对照组女性的这一比例为88.2%。产后3个月时，服用第二代抗精神病药物的女性中，23%的人纯母乳喂养，而对照组女性的这一比例为47%。服用伊洛哌酮的女性人数未报告。

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蛋白质结合
95%的伊洛哌酮与蛋白质结合。肾功能或肝功能损害或与酮康唑联合用药不会改变结合率。

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药物相互作用
由于可能干扰体温调节，伊洛哌酮应谨慎用于同时服用具有抗胆碱能活性药物的患者。
由于伊洛哌酮对QT间期延长具有叠加效应，因此应谨慎与其他已知可延长校正QT间期（QTc）的药物合用，包括IA类抗心律失常药（例如奎尼丁、普鲁卡因胺）、III类抗心律失常药（例如胺碘酮、索他洛尔）、某些抗精神病药（例如氯丙嗪、硫利达嗪、氟哌啶醇、阿塞那平、奥氮平、帕利哌酮、匹莫齐特、喹硫平、齐拉西酮）以及某些抗感染药（例如加替沙星、应避免与莫西沙星等药物合用，以及其他药物（例如，左美沙酮（美国已停售）、美沙酮、喷他脒、丁苯那嗪）。
伊洛哌酮与其他中枢神经系统药物或酒精合用可能产生叠加的中枢神经系统效应。伊洛哌酮与其他中枢神经系统药物合用时应谨慎；伊洛哌酮治疗期间应避免饮酒。
由于伊洛哌酮具有α1-肾上腺素能阻滞活性，并可能导致体位性低血压和晕厥，因此生产商建议，正在服用降压药和其他可能引起低血压药物的患者应谨慎使用伊洛哌酮；应考虑对这类患者进行体位性生命体征监测。
有关伊洛哌酮的更多药物相互作用（完整）数据（共13种），请访问HSDB记录页面。

[1]. Iloperidone binding to human and rat dopamine and 5-HT receptors. Eur J Pharmacol, 1996. 317(2-3): p. 417-23.

[2]. Safety, tolerability, and effect of food on the pharmacokinetics of iloperidone (HP 873), a potential atypical antipsychotic. J Clin Pharmacol, 1995. 35(7): p. 713-20.

[3]. Iloperidone: a new benzisoxazole atypical antipsychotic drug. Is it novel enough to impact the crowded atypical antipsychotic market? Expert Opin Investig Drugs, 2008. 17(1): p. 61-75.

[4]. Long-Term Treatment with Atypical Antipsychotic Iloperidone Modulates Cytochrome P450 2D (CYP2D) Expression and Activity in the Liver and Brain via Different Mechanisms. Cells. 2021 Dec 9;10(12):3472.

治疗用途
一种非典型抗精神病药物，用于治疗阴性症状。
Fanapt 片剂适用于治疗成人精神分裂症。/美国产品标签包含/

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药物警告
/黑框警告/ 警告：老年痴呆相关精神病患者死亡率增加。接受抗精神病药物治疗的老年痴呆相关精神病患者的死亡风险增加。对 17 项安慰剂对照试验（平均持续时间 10 周）的分析显示，药物治疗组患者的死亡风险是安慰剂组患者的 1.6 至 1.7 倍，这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的为期 10 周的对照试验中，药物治疗组的死亡率约为 4.5%，而安慰剂组的死亡率约为 2.6%。尽管死因各异，但大多数死亡似乎与心血管疾病（例如心力衰竭、猝死）或感染性疾病（例如肺炎）有关。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用传统抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。观察性研究中发现的死亡率增加在多大程度上归因于抗精神病药物本身，而非患者的某些特征，目前尚不清楚。Fanapt 未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。接受伊洛哌酮治疗的痴呆相关精神病老年患者的死亡风险高于接受安慰剂治疗的患者。此外，在安慰剂对照研究中，接受某些非典型抗精神病药物（如阿立哌唑、奥氮平、利培酮）治疗的痴呆相关精神病老年患者中，观察到不良脑血管事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）发生率增加，甚至出现死亡病例。生产商声明，伊洛哌酮治疗阿尔茨海默病相关精神病的安全性和有效性尚未确定，且该药物未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。如果临床医生决定使用伊洛哌酮治疗此类患者，生产商建议密切观察。
在安慰剂对照研究中，接受某些非典型抗精神病药物（阿立哌唑、奥氮平、利培酮）治疗的痴呆相关精神病老年患者中，观察到不良脑血管事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）的发生率增加，包括死亡病例。生产商声明，伊洛哌酮尚未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。
据报道，服用抗精神病药物（包括法那普）可能出现一种潜在致命的症状群，有时被称为神经阻滞剂恶性综合征 (NMS)。临床表现包括高热、肌肉强直、精神状态改变（包括紧张性精神症症状）以及自主神经功能紊乱的证据（脉搏或血压不规则、心动过速、多汗和心律失常）。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾功能衰竭。
有关伊洛哌酮（共28条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
伊洛哌酮对精神分裂症患者脑尾状核和壳核中的多巴胺D2受体具有高亲和力和最大受体占有率。认知功能的改善归因于伊洛哌酮对α肾上腺素能受体的高亲和力。伊洛哌酮还以高亲和力与5-羟色胺5-HT2a受体和多巴胺3受体结合。伊洛哌酮以中等亲和力与多巴胺D4受体、5-羟色胺5-HT6和5-HT7受体以及去甲肾上腺素NEα1受体结合。此外，伊洛哌酮与5-羟色胺5-HT1A受体、多巴胺D1受体和组胺H1受体的亲和力较弱。

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伊洛哌酮（HP 873；1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮）是一种目前正在进行精神分裂症临床试验的化合物。伊洛哌酮对多巴胺D2受体和5-HT2A受体具有亲和力，并具有多种体内活性，提示其可能是一种非典型抗精神病药物。本文研究了伊洛哌酮与多种人类和鼠类多巴胺和5-HT受体亚型同源物的亲和力。我们采用受体结合实验，使用稳定表达人多巴胺D1、D2S、D2L、D3、D4和D5以及5-HT2A和5-HT2C受体的细胞膜，以及大鼠5-HT6和5-HT7受体。伊洛哌酮对多巴胺D3受体的亲和力（Ki = 7.1 nM）高于对多巴胺D4受体的亲和力（Ki = 25 nM）。伊洛哌酮对5-HT6和5-HT7受体的亲和力较高（Ki分别为42.7 nM和21.6 nM），并且对5-HT2A受体的亲和力（Ki = 5.6 nM）高于对5-HT2C受体的亲和力（Ki = 42.8 nM）。本文将探讨这种受体结合特性与其他抗精神病药物数据进行比较后的潜在意义。[1]

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伊洛哌酮是一种新一代非典型抗精神病药物，作为5-羟色胺/多巴胺（5-HT(2A)/D(2)）受体拮抗剂，由Vanda Pharmaceuticals公司开发，用于治疗精神分裂症、双相情感障碍和其他精神疾病。伊洛哌酮的化学结构与利培酮类似，均为苯并异恶唑类化合物，与其他非典型抗精神病药物一样，具有多种受体结合特性。口服后，该药物与血浆蛋白高度结合，并被广泛代谢。目前已开展多项临床试验，以检验其疗效、安全性和副作用。为了介绍伊洛哌酮作为治疗精神分裂症的药物，本文将简要概述该疾病以及目前已上市或正在研发的最重要的抗精神病药物。本文介绍了伊洛哌酮的药代动力学和药效学，并评估了其临床安全性和有效性结果。[3]

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CYP2D酶参与内源性神经活性物质（多巴胺、血清素）的合成以及神经甾体代谢。本研究探讨了伊洛哌酮对大鼠脑和肝脏中CYP2D酶表达和活性的影响。体外实验表明，伊洛哌酮对肝脏和脑微粒体中的CYP2D活性具有较弱的直接抑制作用（Ki值分别为11.5 μM和462 μM）。然而，连续两周腹腔注射伊洛哌酮（1 mg/kg）可显著降低肝脏CYP2D的活性，且与CYP2D1、CYP2D2和CYP2D4蛋白及mRNA水平的降低呈正相关。与肝脏类似，伊洛哌酮降低了额叶皮层和小脑中CYP2D的活性和蛋白水平，但提高了伏隔核、纹状体和黑质中CYP2D的活性和蛋白水平。长期服用伊洛哌酮并未改变脑内CYP2D4 mRNA的水平，仅在纹状体中观察到显著升高。总之，伊洛哌酮可能通过影响脑内CYP2D的活性，进而影响多巴胺和血清素的合成速率或神经甾体类固醇的代谢，从而改变其药理作用。伊洛哌酮可通过提高黑质和纹状体（即多巴胺能黑质纹状体通路）中CYP2D的表达/活性来减轻锥体外系症状；同时，它还能降低额叶皮质和小脑中CYP2D的活性以及神经甾体的代谢，从而对精神分裂症的治疗产生有益作用。在肝脏中，长期服用伊洛哌酮可能与CYP2D底物发生药代动力学相互作用。[4]

C24H28CLFN2O4

462.95

462.172

C, 62.27; H, 6.10; Cl, 7.66; F, 4.10; N, 6.05; O, 13.82

1299470-39-5

Iloperidone;133454-47-4;Iloperidone metabolite Hydroxy Iloperidone;133454-55-4

23356600

Typically exists as solid at room temperature

5.566

64.8

1

7

8

32

586

0

CC(C1=CC=C(OCCCN2CCC(C3=NOC4=C3C=CC(F)=C4)CC2)C(OC)=C1)=O.Cl

FGACDTCLJARDGD-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H27FN2O4.ClH/c1-16(28)18-4-7-21(23(14-18)29-2)30-13-3-10-27-11-8-17(9-12-27)24-20-6-5-19(25)15-22(20)31-26-24;/h4-7,14-15,17H,3,8-13H2,1-2H3;1H

1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone;hydrochloride

Iloperidone HCl; Iloperidone hydrochloride; 1299470-39-5; Iloperidone (hydrochloride); Iloperidone HCl; HP 873 hydrochloride; Ethanone, 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]-, hydrochloride (1:1); 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone;hydrochloride; 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Hydrochloride;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。