| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CRM1/chromosome region maintenance 1
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| 体外研究 (In Vitro) |
在 CRM1 环的中心凸面上，KPT-251 结合在 NES 结合凹槽中 [1]。 KPT-251（持续 72 小时）可防止黑色素瘤细胞的生长 [2]。 p53、pRb、survivin 和 ERK 的磷酸化水平受 KPT-251（1 μM；0-48 小时）调节 [2]。 KPT-251（0.1 和 1 μM；0-72 小时）可诱导细胞凋亡和细胞周期停滞 [2]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
KPT-251（75 mg/kg/天；即每周 3 次，持续五周）可显着提高生存率，成功抑制移植到 NSG 小鼠体内的 MV4-11 细胞的发育 [1]。在小鼠黑色素瘤异种移植模型中，KPT-251（50 mg/kg；口服；每隔一天一次，持续 21 天）可减少肿瘤的形成 [2]。
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| 细胞实验 |
蛋白质印迹分析[2]
细胞类型：黑色素瘤 BRAF WT (Mewo) 和突变细胞 (A375) 测试浓度： 1 μM 孵育持续时间：4、8、24和48小时 实验结果：防止细胞质 p53 降解，降低生存素水平，增加 ERK 磷酸化 pRb 和BRAF WT 和突变体中的 p-pRb 水平降低。 细胞周期分析[2] 细胞类型： Mewo 和 A375 细胞 测试浓度： 1 μM 孵育持续时间：24、48和72小时 实验结果：可以观察到S期缩短以及G1和/或G2细胞周期停滞。 细胞凋亡分析[2] 细胞类型： Mel-Juso、SK-MEL-28、SK-MEL-5 和 A375 细胞 测试浓度： 0.1 和 1 μM 孵育时间： 24、48 和 72 小时 实验结果： caspase-3 - 7 以剂量和时间依赖性方式测试的黑色素瘤细胞系活性增加。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 7周龄雌性NOD-SCID-IL2Rcγnull (NSG)小鼠，通过尾静脉注射引入2 × 10⁶个表达荧光素酶的MV4-11细胞[1]
剂量： 75 mg/kg/天 给药途径： 灌胃，每周3次，持续5周 实验结果： 显著提高了小鼠的存活率，仅在停药后白血病才出现进展，阻止了白血病细胞浸润到小鼠骨髓和脾脏，并保护了正常的造血功能。 动物/疾病模型： 无胸腺裸鼠 Nu/Nu，黑色素瘤异种移植模型 [2] 剂量： 50 mg/kg 给药途径： 口服，隔日一次，持续 21 天 实验结果： 抑制肿瘤生长，增加裂解 caspase-3，降低 Ki67。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
靶向核输出主要介质——染色体区域维持蛋白1 (CRM1) 的药物具有治疗白血病的潜力，但现有的CRM1抑制剂效力不一，且具有广泛的细胞毒性。本文报道了一类新型CRM1小分子抑制剂的结构分析及其抗白血病活性。这些化合物被命名为选择性核输出抑制剂 (SINE)，是利用分子建模技术筛选小型虚拟化合物库，以寻找针对CRM1核输出信号 (NES) 凹槽的抑制剂而开发的。CRM1-Ran-RanBP1复合物与该类抑制剂的代表性分子KPT-251结合的2.2 Å晶体结构显示，该药物占据了CRM1凹槽中通常被NES占据的部分，但其作用更深入凹槽内部，从而阻断了CRM1介导的蛋白质输出。 SINE抑制剂表现出强大的抗白血病活性，在纳摩尔浓度下即可诱导14种代表不同分子亚型的急性髓系白血病（AML）细胞系发生凋亡。当口服KPT-251给移植了人AML细胞的免疫缺陷小鼠时，该药物具有强大的抗白血病活性，且对正常造血细胞的毒性可忽略不计。因此，KPT-SINE CRM1拮抗剂代表了一类新型药物，值得在AML患者中进行进一步试验。[1]
BRAF抑制剂治疗的耐药性使得开发基于BRAF抑制剂的联合疗法成为当务之急，以克服原发性耐药并防止获得性耐药机制的出现。CRM1受体介导黑色素瘤增殖、存活和耐药性所需的关键蛋白的核输出。我们假设，通过抑制CRM1介导的核输出，可以改变这些蛋白的功能，从而降低黑色素瘤细胞的存活率并增强BRAF抑制剂的抗肿瘤作用。为了验证这一假设，我们使用选择性核输出抑制剂（SINE）类似物KPT-185、KPT-251、KPT-276和KPT-330来抑制CRM1。同时，我们使用类似物PLX-4720和PLX-4032作为BRAF抑制剂。我们在异种移植瘤模型和体外黑色素瘤模型中测试了这些化合物。体外实验表明，CRM1抑制可以降低黑色素瘤细胞的增殖，且该作用与BRAF突变状态无关；此外，CRM1抑制还能通过促进细胞周期阻滞和凋亡，协同增强BRAF抑制剂对BRAF突变型黑色素瘤的抑制作用。在黑色素瘤异种移植模型中，CRM1抑制剂可降低肿瘤生长，且该作用与BRAF或NRAS状态无关；当与BRAF抑制剂联合使用时，CRM1抑制剂可诱导BRAF V600E突变肿瘤完全消退。机制研究表明，CRM1抑制剂与p53稳定以及视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）和survivin的调控相关。此外，我们发现BRAF抑制剂可消除与CRM1抑制剂相关的细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化，这可能有助于该联合疗法的协同作用。总之，CRM1抑制剂可降低BRAF突变型和野生型黑色素瘤的存活率。CRM1抑制剂与BRAF抑制剂联合使用具有协同作用，可诱导BRAF突变型黑色素瘤消退。[2] |
| 分子式 |
C14H7F6N5O
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|---|---|
| 分子量 |
375.228702783585
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| 精确质量 |
375.055
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| 元素分析 |
C, 44.81; H, 1.88; F, 30.38; N, 18.66; O, 4.26
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| CAS号 |
1388841-50-6
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| PubChem CID |
57519758
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| LogP |
3.993
|
| tPSA |
69.63
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
491
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(F)(F)F)C2=NN(C=N2)/C=C\C3=NN=CO3
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| InChi Key |
LDFXTRYMMZGKIC-UPHRSURJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H7F6N5O/c15-13(16,17)9-3-8(4-10(5-9)14(18,19)20)12-21-6-25(24-12)2-1-11-23-22-7-26-11/h1-7H/b2-1-
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| 化学名 |
(Z)-2-{2-[3-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-vinyl}-[1,3,4]oxadiazole
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| 别名 |
KPT-251; KPT251; (Z)-2-(2-(3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)vinyl)-1,3,4-oxadiazole; KPT251; SCHEMBL11318201; KPT251?; LDFXTRYMMZGKIC-UPHRSURJSA-N; KPT 251
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6650 mL | 13.3252 mL | 26.6503 mL | |
| 5 mM | 0.5330 mL | 2.6650 mL | 5.3301 mL | |
| 10 mM | 0.2665 mL | 1.3325 mL | 2.6650 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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