| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Serotonin 1F receptor/5HT1F
Serotonin 5-HT1F receptor. Lasmiditan is a high-affinity, selective agonist of the 5-HT1F receptor. It exhibits a Ki of 2.21 nM for the human 5-HT1F receptor. It demonstrates a high degree of selectivity over other 5-HT receptor subtypes, particularly showing a >470-fold selectivity for 5-HT1F over 5-HT1B and 5-HT1D receptors. Lasmiditan's metabolites are practically inactive at the 5-HT1F receptor and all other evaluated 5-HT subtypes. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在利用兔隐静脉环进行的体外血管收缩试验中，与5-HT1F受体激动剂舒马曲坦不同，拉米地坦在浓度高达100 μM时未引起血管收缩[2]。拉米地坦具有独特的吡啶酰哌啶骨架，这是其他任何抗偏头痛药物所不具备的结构类别。其独特的化学结构和药理学特性使其明显区别于曲坦类药物。拉米地坦的高效性和选择性使其成为研究5-HT1F受体在偏头痛治疗中作用的理想药理学工具[1]。拉米地坦能有效抑制表达人5-HT1F受体的细胞中福斯克林刺激的cAMP生成，EC50值为3.74 nM。其对 5-HT1F 受体的功能选择性比对血管收缩性 5-HT1B 受体的选择性高 2600 倍以上。与曲坦类药物不同，拉米地坦在浓度高达 100 μM 时，在兔隐静脉环体外血管试验中不会引起血管收缩。拉米地坦对 5-HT1F 受体的选择性高于其他 5-HT(1) 受体亚型，甚至高于第一代激动剂 LY334370。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在一项静脉注射、安慰剂对照的 II 期临床试验中，接受 2.5 至 45 mg 剂量范围的 Lasmiditan 治疗的偏头痛患者，在 2 小时内头痛缓解率呈线性剂量反应关系。20 mg 剂量组的头痛缓解率为 64%，而安慰剂组为 45%（治疗获益 19%）[2]。在另一项口服、安慰剂对照的 II 期临床试验中，50、100、200 和 400 mg 剂量的 Lasmiditan 在 2 小时内头痛缓解率均优于安慰剂。400 mg 剂量组的头痛缓解率为 64%，而安慰剂组为 25%（治疗获益 38%）。 400 mg剂量组2小时无痛率为28% [2]。
在与偏头痛相关的临床前啮齿动物模型（三叉神经节刺激后硬脑膜血浆渗出和三叉神经尾核c-Fos诱导）中，口服拉米地坦可有效抑制这些标志物[2]。 在体内，拉米地坦在两种涉及三叉神经节电刺激的偏头痛临床前模型中具有口服活性。口服后，3 mg/kg剂量可有效减少硬脑膜血浆蛋白渗出，并降低三叉神经尾核中c-fos阳性细胞的数量。在II期临床试验中，20 mg静脉注射剂量使头痛缓解率达到64%，而安慰剂组为45%。在 II 期口服试验中，50、100、200 和 400 毫克的剂量在 2 小时内缓解头痛的效果均优于安慰剂。 |
| 酶活实验 |
体外结合实验表明，拉米地坦对5-HT1F受体具有高亲和力，Ki值为2.21 nM，而对5-HT1B和5-HT1D受体亚型的亲和力则显著降低（Ki值分别为1043 nM和1357 nM），选择性比超过470倍。与第一代5-HT1F受体激动剂LY334370相比，拉米地坦对5-HT1F受体的选择性优于其他5-HT1受体家族成员。值得注意的是，与5-HT1B/1D受体激动剂舒马曲坦不同，拉米地坦即使在浓度高达100 μM时，也不会引起兔大隐静脉环（一种模拟人冠状动脉收缩的模型）的收缩。在两种偏头痛的临床前啮齿动物模型中，口服拉米地坦可有效抑制与三叉神经节电刺激相关的标志物，包括硬脑膜血浆蛋白外渗和三叉神经尾核中即刻早期基因c-Fos的诱导。[1]
体外受体结合研究采用克隆的人5-HT1F受体和其他5-HT受体亚型。放射性配体结合试验用于测定拉米地坦对这些受体的亲和力（Ki）。这些研究表明，在不同的试验中，拉米地坦对人5-HT1F受体的Ki值分别为2.2 nM和1.8 nM。还评估了该化合物对克隆小鼠、大鼠、兔和狗 5-HT1F 受体的亲和力，测得其对人类的 IC50 值分别为 1.29 nM、3.32 nM、1.57 nM、13.3 nM 和 4.87 nM。 |
| 细胞实验 |
为评估拉米地坦的功能活性，我们进行了体外细胞实验。在表达人5-HT1F受体的培养细胞中，我们测定了该化合物抑制福斯克林刺激的cAMP生成的能力，结果显示EC50值为3.74 nM。通过比较其对5-HT1F受体和5-HT1B受体的作用，进一步评估了其功能选择性。另一项功能实验测定了5-HT1F介导的[35S]GTPγS与膜G蛋白结合的EC50值，结果显示为43 nM。
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| 动物实验 |
临床试验：在静脉注射研究中，住院的中度或重度偏头痛患者接受了不同剂量（2.5–45 mg）的静脉注射拉米地坦或安慰剂治疗[2]。
在口服研究中，门诊的中度或重度偏头痛患者被随机分配接受单次口服剂量的拉米地坦（50、100、200 或 400 mg）或安慰剂[2]。 用于评估拉米地坦疗效的体内动物模型包括啮齿动物三叉神经节电刺激。口服给药后，测量该化合物减少硬脑膜血浆蛋白外渗和降低三叉神经尾核中 c-fos 阳性细胞的能力。其他体内/体外模型包括评估 KCI 刺激硬脑膜和三叉神经节释放 CGRP，以及评估该化合物对硬脑膜动脉血管扩张的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
拉米地坦口服吸收迅速，中位达峰时间（tmax）为1.8小时。一项开放标签研究考察了拉米地坦的吸收药代动力学，发现口服拉米地坦后，其血药浓度峰值（Cmax）和AUC0-t分别为322.8 ± 122.0 ng/mL和1892 ± 746.0 ng·h/mL。据报道，拉米地坦的口服生物利用度约为40%。与高脂餐同服可使拉米地坦的Cmax和AUC分别增加22%和19%，并使Tmax延迟约1小时——这些吸收差异相对较小，不太可能具有临床意义。同样，重度肾功能损害和轻度至中度肝功能损害均可增加AUC和Cmax，但未达到临床显著程度。 拉米地坦主要通过代谢消除，肾脏排泄仅占其总消除量的一小部分。给药后尿液中检测到的少量药物中，约66%为拉米地坦的代谢物S-M8。仅有3%的给药剂量以原形从尿液中回收，进一步表明该药物的代谢较为广泛。 拉米地坦已被证实能够穿过血脑屏障。 代谢/代谢物 拉米地坦的肝内和肝外代谢主要由非CYP酶催化，酮体还原似乎是主要的代谢途径。虽然尚未阐明参与拉米地坦代谢的具体酶，但FDA标签指出以下酶不参与其代谢：单胺氧化酶、CYP450还原酶、黄嘌呤氧化酶、醇脱氢酶、醛脱氢酶和醛酮还原酶。已发表的研究尚未对拉米地坦的代谢产物进行表征，但其两种代谢产物（M7和M18）被认为不具有药理活性。 生物半衰期 拉米地坦的平均消除半衰期为5.7小时。 拉米地坦是一种BCS I类药物，具有高溶解度和渗透性。口服后吸收迅速，中位达峰时间（Tmax）为2小时，几何平均半衰期（t1/2）为4.1小时。该化合物代谢广泛，86.8%的总放射性物质存在于尿液中。在25至400 mg的剂量范围内，其药代动力学特征与剂量呈正比。Cmax和AUC随剂量从100 mg增加到200 mg而升高，重复给药不会导致药物蓄积。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在数千例患者的拉斯米地坦预注册对照试验中，仅有少数患者（1%或更少）出现轻度至中度血清转氨酶升高，总体发生率与安慰剂组无差异。在对照试验及后续的常规使用中，均未见拉斯米地坦引起有症状的肝损伤或黄疸的报告。 可能性评分：E（不太可能是临床上明显的急性肝损伤的原因）。 妊娠和哺乳期用药 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无拉斯米地坦在哺乳期应用的已发表经验。如果较大婴儿的母亲需要使用拉米地坦，这并非停止母乳喂养的理由，但在获得更多数据之前，可能更倾向于选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 拉米地坦的血浆蛋白结合率约为55-60%，且与浓度无关。 在静脉注射II期试验中，不良事件通常较轻，拉米地坦组65%的患者报告了不良事件，安慰剂组为43%[2]。 在口服II期试验中，安慰剂组22%的患者报告了治疗期间出现的不良事件，拉米地坦组分别为65%、73%、87%和100%。分别接受 50、100、200 和 400 mg 拉米地坦治疗的患者中，87% 出现不良反应。100 mg 和 400 mg 剂量组中，大多数不良反应为中度或重度。常见不良反应（发生率 >5%）包括头晕、疲乏、眩晕、嗜睡、感觉异常、沉重感和恶心 [2]。临床前毒理学研究表明，急性或重复暴露于拉米地坦与中枢神经系统相关临床症状有关，包括活动减少、震颤、共济失调和惊厥。大鼠的未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 30 mg/kg/天。一项为期 39 周的犬类研究也确定了 NOAEL 为 30 mg/kg。临床试验中最常见的不良反应与中枢神经系统相关，包括头晕（39.4%）、嗜睡（19.3%）、疲劳和感觉异常。这些反应通常在给药后一小时内出现。拉斯米地坦吞服有害，且对水生生物剧毒。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
另见：拉米地坦（含活性成分）。
药物适应症 RAYVOW适用于治疗成人急性偏头痛发作，无论是否伴有先兆。 琥珀酸拉米地坦（Reyvow）是首个也是目前唯一一个属于新型抗偏头痛药物——神经作用抗偏头痛药物（NAAMA）的药物。其作用机制涉及激动5-HT1F受体，从而抑制降钙素基因相关肽（CGRP）和其他参与偏头痛病理生理过程的神经递质的释放。拉米地坦治疗急性偏头痛的疗效已在两项关键的3期随机、双盲、安慰剂对照试验——SAMURAI和SPARTAN中得到证实。美国头痛协会建议，对于曲坦类药物禁忌的患者，可将拉米地坦作为治疗选择。建议患者在服用该药物后至少八小时内避免进行需要保持警觉的活动，例如驾驶。 |
| 分子式 |
C42H42F6N6O8
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|---|---|---|
| 分子量 |
872.82
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| 精确质量 |
872.297
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| CAS号 |
439239-92-6
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| 相关CAS号 |
439239-90-4;613677-28-4 (HCl) 439239-92-6 (succinate) 2171471-98-8 (HCl dihydrate) 2171471-99 (HCl hydrate)
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| PubChem CID |
46927777
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
7.131
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| tPSA |
206.18
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
18
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| 可旋转键数目(RBC) |
11
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| 重原子数目 |
62
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| 分子复杂度/Complexity |
623
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C=C(C=C(C=1C(NC1=CC=CC(C(C2CCN(C)CC2)=O)=N1)=O)F)F.FC1C=C(C=C(C=1C(NC1=CC=CC(C(C2CCN(C)CC2)=O)=N1)=O)F)F.OC(CCC(=O)O)=O
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| InChi Key |
MSOIHUHNGPOCTH-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/2C19H18F3N3O2.C4H6O4/c2*1-25-7-5-11(6-8-25)18(26)15-3-2-4-16(23-15)24-19(27)17-13(21)9-12(20)10-14(17)22;5-3(6)1-2-4(7)8/h2*2-4,9-11H,5-8H2,1H3,(H,23,24,27);1-2H2,(H,5,6)(H,7,8)
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1457 mL | 5.7286 mL | 11.4571 mL | |
| 5 mM | 0.2291 mL | 1.1457 mL | 2.2914 mL | |
| 10 mM | 0.1146 mL | 0.5729 mL | 1.1457 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04396574 | Recruiting | Drug: Lasmiditan | Migraine | Eli Lilly and Company | June 30, 2020 | Phase 3 |
| NCT04396236 | Recruiting | Drug: Lasmiditan Drug: Placebo |
Migraine | Eli Lilly and Company | June 15, 2020 | Phase 3 |
| NCT05903040 | Recruiting | Drug: Lasmiditan | Migraine Migraine With Aura Migraine Without Aura |
University of Florence | June 15, 2023 | N/A |
| NCT03988088 | Completed | Drug: Lasmiditan | Migraine | Eli Lilly and Company | July 22, 2019 | Phase 1 |
| NCT04881747 | Completed | Drug: Lasmiditan | Healthy | Eli Lilly and Company | May 14, 2021 | Phase 1 |
Proportion of migraine patients with headache relief (a decrease of headache from moderate or severe to none or mild) (HR) at 2h after intravenous lasmiditan (PBOplacebo).J Headache Pain.2012 Jun;13(4):271-5. |
|---|
Proportion of migraine patients with HR at 2h after oral lasmiditan 50–400mg (PBOplacebo).J Headache Pain.2012 Jun;13(4):271-5. |
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