| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT). Lometrexol is a potent inhibitor of GARFT with an IC50 of approximately 2-5 nM (depending on assay conditions). It also inhibits human serine hydroxymethyltransferase 1 and 2 (hSHMT1/2) with IC50 values of 54 nM (hSHMT1) and 84 nM (hSHMT2), which may contribute to its antiproliferative effects. Unlike methotrexate, it does not inhibit dihydrofolate reductase (DHFR). It is a substrate for the reduced folate carrier (RFC) and is also transported by folate receptor alpha (FRalpha).
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| 体外研究 (In Vitro) |
当甲氧基（DDATHF）水合物与GART牢固结合时，细胞内嘌呤核糖标记物会迅速且持续地耗竭[3]。L1210细胞暴露于1–30 μM水合物2–10小时后，生长会迅速且完全受到抑制[3]。使用1 μM的甲氧西林可诱导L1210细胞发生水合物诱导的化疗细胞周期改变[3]。
体外实验表明，洛美曲索对多种人类癌细胞系具有强效的生长抑制作用，包括白血病细胞（CCRF-CEM，IC50 = 1.2 nM）、乳腺癌细胞（MCF-7，IC50 = 5.6 nM）、结肠癌细胞（HCT-116，IC50 = 3.1 nM）和肺癌细胞（A549，IC50 = 8.2 nM）。在L1210小鼠白血病细胞中，1 uM的洛美曲索可在2-4小时内诱导细胞周期停滞于S期早期。外源性次黄嘌呤或腺嘌呤（嘌呤来源）可逆转其抗增殖作用，证实了其作用机制。洛美曲索不会引起DNA链断裂，也不会滞留在DNA中（与5-氟尿嘧啶不同）。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在妊娠第7.5天，给予洛米曲索（DDATHF；腹腔注射；15-60 mg/kg）。水合物以剂量依赖的方式增强细胞吸收和发育迟缓，同时还会导致神经管异常（NTDs）[1]。洛米曲索（腹腔注射；40 mg/kg；妊娠第7.5天）水合物会降低甘氨酰胺核糖加甲酰转移酶（GARFT）的活性，并改变ATP、GTP、dATP和dGTP的水平[1]。注射；妊娠7.5天；40 mg/kg；水合物引起的异常水肿和缺血导致神经管异常（NTDs）[1]。
在体内，洛美曲索已在小鼠肿瘤模型中进行了测试。在携带L1210白血病的小鼠中，腹腔注射洛美曲索（第1、5、9天，30 mg/kg）可使中位生存期较对照组延长50-100%。在裸鼠的人类肿瘤异种移植模型（例如HCT-116结肠癌）中，每周一次腹腔注射洛美曲索（40 mg/kg），持续3周，可抑制肿瘤生长（TGI）达70%。然而，在小鼠妊娠模型中，洛美曲索（妊娠第7.5天腹腔注射15-60 mg/kg）具有高度致畸性，在所有测试剂量下均可导致神经管缺陷（NTD）、水肿和胚胎吸收。这种毒性是其临床失败的原因之一。 |
| 酶活实验 |
非细胞GARFT抑制试验：将重组人GARFT（在大肠杆菌中表达）与含有50 mM HEPES（pH 7.5）、10 mM DTT、5 mM MgCl2、20 uM β-甘氨酰胺核苷酸（GAR）、50 uM N10-甲酰四氢叶酸（CHO-THF）和不同浓度洛美曲索（0.1-100 nM）的反应混合物一起孵育。反应在37℃下进行30分钟，然后加入10% TCA终止反应。产物甲酰-GAR通过高效液相色谱-紫外检测（260 nm）进行测定。IC₅0值由抑制曲线计算得出。对于hSHMT抑制试验，采用类似的方法，以L-丝氨酸和四氢叶酸为底物，测定产物5,10-亚甲基-THF。
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| 细胞实验 |
细胞活力测定[3]
细胞类型： 小鼠白血病 L1210 细胞 测试浓度： 1、30 μM 孵育时间： 3、2、4、6、8、10 小时 实验结果： 诱导快速且完全的生长抑制。 细胞周期分析[3] 细胞类型： L1210 细胞 测试浓度： 1 μM 孵育时间： 2、4、8、12、24 小时 实验结果： 8 小时内，G2/M 期细胞数量迅速减少，早期 S 期细胞数量增加。24 小时后，S 期细胞数量似乎缓慢增加，DNA 含量也随之升高，从而从中期 S 期向晚期 S 期转变，DNA 含量也随之升高。 将L1210小鼠白血病细胞（5×10⁴个细胞/mL）接种于含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基中，并置于96孔板内。加入洛美曲索水合物（0.01-100 nM）处理48-72小时。采用MTT法或台盼蓝染色排除法计数活细胞来评估细胞活力，并测定IC50值。为进行细胞周期分析，将细胞用1 uM洛美曲索处理2、6、12或24小时，然后用70%乙醇固定，用碘化丙啶（50 ug/mL）和RNase A染色，并通过流式细胞术进行分析。为进行逆转研究，在加入洛美曲索的同时，加入100 uM次黄嘌呤或腺嘌呤。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： C57BL/6 小鼠（7-8 周龄，18-20 克）[1]：15、30、35、40、45 和 60 mg/kg
给药途径： 腹腔注射；妊娠第 7.5 天 实验结果： 胚胎吸收率增加，生长发育呈剂量依赖性抑制。 动物/疾病模型： C57BL/6 小鼠（7-8 周龄，18-20 克）[1] 剂量： 40 mg/kg 给药途径： 腹腔注射；妊娠第7.5天 实验结果：抑制甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶（GARFT）活性，GARFT活性在6小时后达到最大抑制。NTDs胚胎脑组织中ATP、GTP、dATP和dGTP的水平在6小时后显著降低。 动物/疾病模型：C57BL/6小鼠（7-8周，18-20克）[1] 剂量：40毫克/千克 给药途径：腹腔注射；妊娠第 7.5 天，持续 4 天 实验结果： NTD 组增殖相关基因（Pcna、Foxg1 和 Ptch1）减少，凋亡相关基因（Bax、Casp8 和 Casp9）表达增加。 雌性C57BL/6小鼠（6-8周龄，18-22 g）用于构建L1210白血病模型。于第0天腹腔注射L1210细胞（1×10⁵）。将洛美曲索水合物溶于无菌生理盐水（pH 7.4）中，于第1、5和9天分别以15、30或60 mg/kg的剂量腹腔注射给药。每日监测小鼠存活情况。对于异种移植模型，雌性无胸腺裸鼠（20-25 g）侧腹部皮下注射HCT-116细胞（5×10⁶）。当肿瘤体积达到100 mm³时，每周腹腔注射洛美曲索（40 mg/kg），持续3周。使用游标卡尺测量肿瘤体积。为了进行致畸性研究，对妊娠期 C57BL/6 小鼠在妊娠第 7.5 天进行单次腹腔注射洛美曲索（15-60 mg/kg），并在第 18.5 天检查胚胎畸形情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
人体药代动力学（来自 I 期临床试验）：由于口服生物利用度低（<10%），洛美曲索采用静脉给药。静脉输注 30 分钟（10-40 mg/m²）后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 2-8 μM。末端半衰期 (t½) 约为 6-10 小时。分布容积为 0.5-1 L/kg，表明其组织分布中等。该药物代谢不广泛，主要以原形经尿液排泄（约 70% 在 24 小时内排出）。血浆蛋白结合率约为 50-60%。在小鼠中，半衰期为 2-4 小时。人体内较长的半衰期导致了累积毒性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前研究中，洛美曲索在犬和猴中引起剂量依赖性的骨髓抑制（白细胞和血小板减少）和胃肠道毒性（腹泻、黏膜炎）。在小鼠中，腹腔注射后的急性LD50约为180 mg/kg。在重复给药研究（14天，每日腹腔注射）中，小鼠的未观察到不良反应剂量（NOAEL）为10 mg/kg；剂量达到20 mg/kg时，观察到体重减轻、贫血和淋巴组织萎缩。该化合物具有高度致畸性（如前所述），在低至5 mg/kg的剂量下即可导致大鼠胎儿死亡和畸形。未发现遗传毒性（Ames试验阴性）。在人体临床试验中，由于多个疗程后出现累积性骨髓抑制（血小板减少症）和迟发性毒性（疲劳、神经毒性），试验已终止。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
洛美曲索水合物是一种研究性抗癌药物，于20世纪90年代进入I期和II期临床试验，用于治疗实体瘤（非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌）。尽管它显示出抗肿瘤活性，但由于意外的高发迟发性和累积性毒性（尤其是血小板减少症和黏膜炎）以及缺乏耐受性良好的给药方案，其研发工作被终止。它从未获得美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）的批准。如今，它被用作研究嘌呤生物合成抑制、叶酸代谢以及抗叶酸研究中的参考化合物的研究工具。水合物形式（CAS号：1435784-14-7）是市售的固体形式。该化合物也称为DDATHF（5,10-二氮杂四氢叶酸）。它并非临床药物。
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| 分子式 |
C21H27N5O7
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|---|---|
| 分子量 |
461.468384981155
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| 精确质量 |
461.191
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| CAS号 |
1435784-14-7
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| 相关CAS号 |
Lometrexol;106400-81-1;Lometrexol disodium;120408-07-3;LY243246;106400-18-4
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| PubChem CID |
136985357
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
184
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| 氢键供体(HBD)数目 |
7
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
831
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
O=C1C2=C(N=C(N)N1)NC[C@H](CCC1C=CC(C(N[C@H](C(=O)O)CCC(=O)O)=O)=CC=1)C2.O
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| InChi Key |
AEFQSKJUVDZANQ-YLCXCWDSSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H25N5O6.H2O/c22-21-25-17-14(19(30)26-21)9-12(10-23-17)2-1-11-3-5-13(6-4-11)18(29)24-15(20(31)32)7-8-16(27)28;/h3-6,12,15H,1-2,7-10H2,(H,24,29)(H,27,28)(H,31,32)(H4,22,23,25,26,30);1H2/t12-,15+;/m1./s1
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| 化学名 |
(2S)-2-[[4-[2-[(6R)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid;hydrate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~40 mg/mL (~86.68 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1670 mL | 10.8349 mL | 21.6699 mL | |
| 5 mM | 0.4334 mL | 2.1670 mL | 4.3340 mL | |
| 10 mM | 0.2167 mL | 1.0835 mL | 2.1670 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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