DNA minor groove; covalent binder

Lurbinectedin (PM01183) 是一种新开发的合成生物碱四氢异喹啉，用于治疗实体瘤。 PM01183：活细胞中的双链断裂是由DNA加合物引起的，导致S期的积累和随后的细胞消毒。 PM01183 的平均 GI50 值为 2.7 nM，在 23 种细胞系中发现了强大的细胞毒活性 [2]。在体外，lurbinectedin 显着抑制化学敏感且稳健的人卵巢透明细胞癌 (CCC) 细胞[1]。

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Lurbinectedin在体外对化疗敏感和化疗耐药的CCC细胞表现出显著的抗肿瘤活性。在测试的组合中，Lurbinectedin (PM01183) 加SN-38产生了显著的协同作用。这种组合对顺铂耐药和紫杉醇耐药的CCC细胞系也有很强的协同作用。依维莫司显著增强了基于鲁比奈丁的化疗药物的抗肿瘤活性。[1]

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电泳迁移率变化分析表明，Lurbinectedin (PM01183) 与DNA结合。基于荧光的热变性实验表明，为共价加合物形成提供中心鸟嘌呤的最有利的DNA三联体是AGC、CGG、AGG和TGG。这些结合偏好可以通过分子建模来合理化。活细胞中的PM01183-DNA加合物引起双链断裂，引发S期积累和凋亡。PM01183的强效细胞毒性活性在23个细胞系中得到证实，平均GI（50）值为2.7 nM[2]。

Lurbinectedin (PM01183) 有效抑制 CCC 细胞异种移植物中的肿瘤生长。 SN-38 和Lurbinectedin (PM01183) 之间存在显着的协同效应[1]。 PM01183 显着抑制人类癌症四细胞异种移植模型中的肿瘤生长，而 lurbinectedin 或 NSC 119875 联合疗法可有效治愈动物中 NSC 119875 敏感和 NSC 119875 联合单一临床前卵巢癌肿瘤。联合治疗显示出最大的积极效果，特别是对于肿瘤内的 NSC 119875。增殖减少、恶性肿瘤中异常有丝分裂率增加以及引发的细胞凋亡与 luerbinectedin 生长抑制有关 [3]。

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Lurbinectedin (PM01183) 对卵巢CCC的体内生长抑制作用 为了研究鲁比奈丁（PM01183）的体内生长抑制作用，研究人员采用了一种皮下异种移植物模型，其中无胸腺小鼠皮下接种了RMG1细胞。总体而言，在整个研究过程中，药物治疗耐受性良好，没有引起任何明显的毒性。小鼠体重的变化如图2A所示。如图2B所示，用鲁比奈丁治疗的小鼠的平均RMG1衍生肿瘤负荷为171.9 mm3，而PBS治疗的小鼠为537.3 mm3。总体而言，与PBS治疗相比，lurbinectedin治疗将RMG1衍生的肿瘤负担降低了68.0%。

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研究人员进行了异种移植物研究，以测试Lurbinectedin（PM01183）的细胞毒性是否转化为体内抗肿瘤活性。将NCI-H460（肺）、A2780（卵巢）、HT29（结肠）和HGC-27（胃）细胞异种移植到无胸腺nu/nu小鼠的右侧腹。一旦肿瘤达到约150 mm3，小鼠被随机分为每组10-15只的组，并连续三周静脉注射赋形剂或PM01183（0.18 mg·kg-1·day-1）。在实验中使用的药物剂量下，治疗动物没有观察到明显的毒性或体重减轻（数据未显示）。如图4所示，PM01183在四种测试模型中表现出抗肿瘤活性，对肿瘤生长具有统计学上的显著抑制作用[2]。

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研究人员表明，单一鲁比奈丁（PM01183）或顺铂联合疗法可有效治疗顺铂敏感和顺铂耐药的临床前卵巢肿瘤模型。此外，联合治疗的体内协同效应最强，特别是在顺铂耐药肿瘤中。鲁比奈丁肿瘤生长抑制与增殖减少、异常有丝分裂率增加以及随后诱导的凋亡有关。 结论：总的来说，临床前原位卵巢肿瘤移植物是药物开发的有用工具，提供了确凿的证据，表明鲁比奈丁可能是一种通过克服顺铂耐药性治疗卵巢上皮性癌的有效疗法[3]。

DNA电泳迁移率变动分析[2]
用来自人脂联素基因的250bp PCR产物进行结合分析。在25°C下与适当浓度的化合物孵育1小时后，DNA在2%（w/v）琼脂糖/TAE凝胶中进行电泳，用1µg·mL-1溴化乙锭染色并拍照。

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DNA熔解试验[2]
在CRO公司合成了合成寡核苷酸，其单链5′端用荧光团6-羧基荧光素标记，互补链3′端用淬灭剂四甲基罗丹明标记（表S1）。对于实验，我们使用7500快速实时PCR系统遵循了之前描述的方法（Negri等人，2007；Casado等人，2008）。使用在Microsoft Excel上运行的内部开发的Visual Basic应用程序对每种寡核苷酸获得的原始数据进行分析，得出了药物结合相对于游离DNA分子引起的熔解温度（ΔTm）的增加，以及产生熔解温度最大变化一半的配体浓度（C50）的估计值。后一个值的倒数（1/C50）被视为相对DNA结合亲和力的度量，参数ΔTm（max）用于反映DNA-配体复合物的相对稳定性（Negri等人，2007）。

细胞增殖试验[1]
MTS测定用于分析每种药物的效果。细胞被放置在96孔板中，并暴露于不同浓度的药物中。在48小时的温育后，通过测定添加MTS 1小时后溶解的甲赞产物的A490nm来评估存活细胞的数量，如制造商所述。细胞存活率计算如下：Aexp组/A对照组×100。实验重复至少三次，并显示了代表性结果。

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细胞周期分析[1]
CCC细胞（2×105）与指定浓度的鲁比奈丁（PM01183）一起孵育48小时。然后将细胞在-20°C下用75%乙醇固定过夜，并在4°C下在RNase A（100μg/mL；Roth）存在下用碘化丙啶（PI；50μg/mL）染色60分钟。如前所述，在每个实验中，通过使用FACScan流式细胞仪和cell Quest软件（美国新泽西州Becton Dickinson）分析10000个细胞来确定细胞周期分布。实验重复至少三次，并显示了代表性结果。

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细胞凋亡检测[1]
CCC细胞（2~5×105）用鲁比奈丁（PM01183）、SN38或两种药物的组合以指定浓度处理48小时。然后，根据制造商的说明，收集细胞并使用膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素（FITC）凋亡检测试剂盒用PI和膜联蛋白V染色。如前所述，使用流式细胞术收集荧光数据。早期凋亡细胞（膜联蛋白V（+），PI（−）细胞）和晚期凋亡细胞（壁联蛋白V，PI（+）细胞）的总和被定义为凋亡细胞的总数。实验重复至少三次，并显示了代表性结果。

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等值线图法与组合指数[1]
等深线图法依赖于确定D1（Lurbinectedin (PM01183) ）和D2（与Lurbinectetin（PM01183）联合使用的药物）的组合浓度，这些浓度导致50%的分数杀伤值。对于每种实验浓度的Lurbinectedin (PM01183) ，通过将D2的浓度-效应关系非线性拟合到给定的lurbenectedin浓度，找到了与lurbinettedin结合使用时会产生预期效果的D2浓度。相反，对于D2的每个实验浓度，通过将lurbinectedin的浓度-效应关系非线性拟合到特定的D2浓度，找到了当与D2结合使用时会产生所需效果的lurbinettedin浓度。通过这种方式，发现了实现所需等效应的多对药物浓度。对于每对产生50%分杀值的药物浓度（DLurbinectedin，DD2），组合指数（CI）计算如下：CI=DLurbinctedin/IC50Lurbinectedin+DD2/IC50D2。CI值<1表示协同作用，CI值1表示加性效应，CI值>1表示拮抗作用。使用双侧t检验评估每种组合的平均CI值与1之间差异的显著性。实验重复至少三次，并显示了代表性结果。

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蛋白质印迹分析[1]
CCC细胞用Lurbinectedin (PM01183) 或其他试剂处理适当的时间，用冰冷的磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤两次，并在放射免疫沉淀试验（RIPA）裂解缓冲液中裂解。使用Bio-Rad蛋白质测定试剂测定细胞裂解物的蛋白质浓度。将等量的蛋白质施加到5-20%的聚丙烯酰胺凝胶上，然后将电泳后的蛋白质转移到硝化纤维膜上。在膜被阻断后，它们与抗PARP、抗切割胱天蛋白酶3、抗P-gp或抗β-肌动蛋白抗体一起孵育。使用增强化学发光蛋白质印迹系统，用辣根过氧化物酶偶联的山羊抗兔或抗小鼠免疫球蛋白对免疫印迹进行可视化。

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细胞培养和细胞毒性[2]
本研究中使用的所有肿瘤细胞系均来自美国典型培养物保藏中心。对于细胞毒性实验，将细胞接种在96孔托盘中。制备溶解在二甲基亚砜（DMSO）中的鲁比奈丁（PM01183）系列稀释液，并将其加入新鲜培养基中的细胞中，一式三份。在72小时内保持药物暴露，通过将3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四唑（MTT）转化为其有色反应产物MTT甲氮来估计细胞存活率，将其溶解在DMSO中，以便用POLARStar Omega Reader测量540 nm处的吸光度。使用Prism 5.0统计软件通过迭代非线性曲线拟合来确定产生50%生长抑制（GI50）值的浓度。所提供的数据是三次独立实验的平均值，一式三份。

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荧光显微镜[2]
用适当浓度的鲁比奈丁（PM01183）处理细胞6小时，洗涤，然后再培养18小时。在此期间结束时，将它们固定（4%多聚甲醛），渗透（0.5%Triton X-100），并在37°C下与初级抗γ-H2AX单克隆抗体一起孵育1小时。此后，洗涤细胞，并在37°C下与AlexaFluor 594次级山羊抗小鼠IgG一起孵育30分钟。最后，将载玻片与Hoechst 33 342一起孵育，并用Mowiol安装培养基安装。照片是用配备100倍油浸物镜和DFC 340 FX数码相机的徕卡DM IRM荧光显微镜拍摄的。

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细胞周期分析[2]
对于细胞周期实验和亚G1峰测定，用适量的Lurbinectedin (PM01183) 处理细胞12小时和24小时，然后用0.4µg·mL-1碘化丙啶染色。用FACScalibur流式细胞仪和FlowJo7细胞仪分析软件分析样品。

皮下异种移植模型[1]
\n初步实验旨在研究Lurbinectedin (PM01183)对卵巢透明细胞癌(CCC)的影响。将1×10⁷个RMG1细胞悬浮于150 μL PBS中，皮下注射至5～7周龄裸鼠(n = 12)左侧腹部。当肿瘤体积达到约50 mm³时，将小鼠随机分为两组。第一组(n = 6)静脉注射PBS，第二组(n = 6)每周静脉注射lurbinectedin (0.180 mg/kg)，持续6周。lurbinectedin的剂量(0.180 mg/kg)参考了先前一项卵巢癌临床前研究中使用的剂量，该研究显示lurbinectedin具有显著的体内抗肿瘤活性。为了研究鲁比替丁联合伊立替康治疗的抗肿瘤效果，我们进行了第二组实验。由于SN-38水溶性差，限制了其临床应用，因此我们在体内实验中使用了伊立替康。本研究旨在寻找可在临床应用的实用治疗方法。将1×10⁷个RMG1细胞悬浮于150 μL PBS中，皮下注射到5至7周龄裸鼠（n = 18）的侧腹部。当肿瘤体积达到约50 mm³时，将小鼠随机分为三组，分别接受PBS、CPT-11（50 mg/kg，每周一次）或鲁比替丁（0.180 mg/kg，每周一次）联合CPT-11（50 mg/kg，每周一次）治疗。每周两次使用游标卡尺测量每个肿瘤的最长垂直直径，并根据以下公式估算肿瘤体积：V = L × W × D × π / 6，其中 V 为体积，L 为长度，W 为宽度，D 为深度。\n

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\n\n异种移植小鼠模型中的抗肿瘤活性[2]
\n将 4 至 6 周龄的无胸腺 nu/nu 小鼠皮下移植 NCI-H460（肺癌）、A2780（卵巢癌）、HT29（结肠癌）和 HGC-27（胃癌）细胞，移植液为 0.2 mL，细胞密度为 3 × 10⁶ 个，基质为 Matrigel 基底膜基质和无血清培养基的混合物（体积比 50:50）。当肿瘤体积达到约 150 mm³ 时，将小鼠随机分为治疗组和对照组。 Lurbinectedin (PM01183) 以每周一次（0.18 mg·kg−1·day−1）的剂量连续三周静脉注射给药，而对照组动物则接受等体积的赋形剂，给药方案相同。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤直径，并根据以下公式计算肿瘤体积：(a·b)2/2，其中 a 和 b 分别为肿瘤的最长直径和最短直径。当肿瘤体积达到 3000 mm3 或观察到显著毒性（例如严重体重下降）时，对动物实施安乐死。使用 Mann-Whitney U 检验评估治疗组和对照组之间肿瘤体积的差异。统计分析采用 LabCat® v8.0 SP1 进行。\n

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\n\n移植的顺铂敏感和顺铂耐药肿瘤模型的药物治疗[3]
\n将 OVAX1 和 OVAX1R 肿瘤碎片移植到小鼠体内，当肿瘤达到大小均匀且可触及时，将小鼠随机分配到以下治疗组（每组 n = 8–12）：i) 安慰剂组；ii) 鲁比替定 (PM01183) 组 (0.18 mg/kg)；iii) 顺铂组 (3.5 mg/kg)；以及 iv) 鲁比替定联合顺铂组 (0.18 + 3.5 mg/kg)。药物每周静脉注射一次，连续 3 周（第 0、7 和 14 天）。末次给药后7天（第21天），处死动物，解剖取出卵巢并称重。选取代表性组织碎片，一部分用液氮冷冻，一部分固定后进行石蜡包埋处理。\n

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\n\nLurbinectedin (PM01183) 与顺铂治疗协同作用的体内评价[3]
\n将10⁷个A2780细胞悬浮于1:1的RPMI-1640:Matrigel混合溶液中，皮下植入雌性小鼠体内。荷瘤小鼠（约150 mm³）随机分为13个治疗组（见图3图例）。所有治疗均每周静脉注射一次，连续两周（第0天和第7天）。从治疗第一天（第0天）开始，每周记录2至3次肿瘤生长情况，并根据公式V = (a·b²)/2估算肿瘤体积（单位为mm³），其中a为长度或最大直径；b为宽度或最小直径。抗肿瘤药物活性以T/C指数衡量，并计算治疗影响分数（Fa）（Fa = 1−T/C）。采用CI-isobol法测定CI值。

吸收、分布和排泄
静脉给药后，Cmax 和 AUC0-inf 分别为 107 µg/L 和 551 µgh/L。未观察到给药间隔（每 3 周一次）之间的药物蓄积。在不同人群（例如基于年龄、性别、种族等）中，未发现吸收率存在显著差异，但尚未在严重肾功能损害或中度/重度肝功能损害患者中进行鲁比奈克定的研究。
给药剂量的约 89% 从粪便中排出（<0.2% 为原形），6% 从尿液中排出（1% 为原形）。
鲁比奈克定的稳态分布容积为 504 L。
鲁比奈克定的总血浆清除率约为 11 L/h。

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代谢/代谢物
鲁比奈克定主要通过 CYP3A4 在体外代谢，但缺乏关于其生物转化的具体数据。在犬类受试者中已鉴定出一种 N-去甲基化代谢物。

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生物半衰期
鲁比奈克汀的终末半衰期为 51 小时。

肝毒性
接受鲁比奈替定治疗的患者中，约三分之二会出现血清转氨酶水平升高，4%至5%的患者会出现转氨酶水平升高超过正常值上限5倍的情况。地塞米松预处理似乎可以降低酶升高的程度和频率。酶升高通常在静脉输注后2至5天内出现，在5至9天达到峰值，并在2至3周内通常降至基线水平。血清碱性磷酸酶和胆红素轻度升高也很常见。然而，鲁比奈替定引起的临床上明显的肝损伤（伴有黄疸）并不常见。另一方面，患有基础肝病的患者似乎更容易因化疗而发生败血症和多器官功能衰竭，因此建议在鲁比奈替定治疗前和治疗期间监测肝功能。严重的肝损伤通常类似于潜在肝硬化的急性失代偿，表现为血清酶轻度升高、黄疸加重和肝脏合成功能障碍。免疫过敏和自身免疫特征不常见。死亡通常由脓毒症和多器官功能衰竭引起，而非典型的急性肝衰竭。
可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤的原因，通常发生在既往存在肝病和使用高剂量药物的情况下）。

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蛋白结合
鲁比奈克汀在血浆中与血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白的结合率很高（约99%）。

[1]. Preclinical Investigations of PM01183 (Lurbinectedin) as a Single Agent or in Combination with Other Anticancer Agents for Clear Cell Carcinoma of the Ovary. PLoS One. 2016 Mar 17;11(3):e0151050.

[2]. PM01183, a new DNA minor groove covalent binder with potent in vitro and in vivo anti-tumour activity. Br J Pharmacol. 2010 Nov;161(5):1099-110.

[3]. Lurbinectedin (PM01183), a new DNA minor groove binder, inhibits growth of orthotopic primary graft of NSC 119875-resistant epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2012 Oct 1;18(19):5399-411.

鲁比奈克汀是一种DNA烷基化剂，已被研究用于治疗多种癌症，包括间皮瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌和小细胞肺癌（SCLC）。它是海洋来源的抗癌药物埃克泰纳斯汀（[trabectedin]）的衍生物，后者存在于海鞘埃克泰纳斯汀（Ecteinascidia turbinata）的提取物中。与埃克泰纳斯汀相比，鲁比奈克汀的主要区别在于，它用四氢β-咔啉取代了四氢异喹啉，从而提高了其抗肿瘤活性。2020年6月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予鲁比奈克汀加速批准和孤儿药资格，用于治疗接受铂类药物治疗后病情进展的转移性小细胞肺癌成人患者。此次加速批准是基于正在进行的临床试验中观察到的治疗反应的速率和持续时间，并取决于在确证性试验中验证这些结果。
鲁比奈克定是一种烷化剂。鲁比奈克定的作用机制是烷化活性。
鲁比奈克定是一种抗肿瘤烷化剂，是曲贝替定的合成衍生物，用于治疗难治性转移性小细胞肺癌。鲁比奈克定治疗期间血清酶短暂升高的发生率较高，并且偶有出现临床上明显的肝损伤伴黄疸的病例。
鲁比奈克定是一种合成的四氢吡咯并[4,3,2-de]喹啉-8(1H)-酮生物碱类似物，具有潜在的抗肿瘤活性。鲁比奈德定与DNA小沟中的残基共价结合，可能导致S期进程延迟、细胞周期停滞于G2/M期以及细胞死亡。

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药物适应症
鲁比奈德定适用于治疗接受铂类化疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）成人患者。
恶性间皮瘤的治疗
小细胞肺癌的治疗

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作用机制
鲁比奈德定是一种DNA烷基化剂。它与DNA小沟中的鸟嘌呤残基共价结合，形成加合物，使DNA双螺旋向大沟弯曲。这一过程会引发一系列事件，影响转录因子的活性并损害DNA修复途径，最终导致双链DNA断裂和细胞死亡。其他作用机制包括抑制RNA聚合酶II活性、通过核重分布使尤文氏肉瘤癌蛋白（EWS-FL11）失活，以及抑制人单核细胞活性和巨噬细胞浸润肿瘤组织。

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药效学
鲁比奈克定通过与DNA共价结合发挥其化疗活性，导致DNA双链断裂，进而导致细胞死亡。鲁比奈克定与骨髓抑制相关，接受该药治疗的患者应密切监测血细胞减少的迹象。开始治疗前，应确保基线中性粒细胞计数>1,500个/mm³，血小板计数>100,000个/mm³。如果中性粒细胞计数低于 500 个/mm³，应考虑补充使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)。鲁比替定也与肝毒性相关。应在基线和整个治疗期间定期监测肝功能，并根据观察到的肝毒性的严重程度考虑暂停、减少或永久停止治疗。

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目的：本研究旨在评估鲁比替定作为单药或与现有抗癌药物联合治疗卵巢透明细胞癌 (CCC) 的抗肿瘤作用。卵巢透明细胞癌被认为是一种侵袭性强、化疗耐药的组织学亚型。方法：使用人卵巢透明细胞癌细胞系，采用 MTS 法评估鲁比替定、SN-38、阿霉素、顺铂和紫杉醇作为单药的抗肿瘤作用。随后，我们采用等效线图分析法评估了包含鲁比奈替丁与其他四种药物之一的联合疗法的抗肿瘤效果，以检验这些组合是否具有协同作用。我们还使用顺铂耐药和紫杉醇耐药的CCC亚系检测了每种治疗方案的抗肿瘤活性。最后，我们确定了mTORC1抑制剂对基于鲁比奈替丁的化疗抗肿瘤活性的影响。结果：鲁比奈替丁在体外对化疗敏感和耐药的CCC细胞均表现出显著的抗肿瘤活性。小鼠CCC细胞异种移植模型显示，鲁比奈替丁显著抑制肿瘤生长。在所测试的组合中，鲁比奈替丁联合SN-38产生了显著的协同作用。该组合对顺铂耐药和紫杉醇耐药的CCC细胞系也具有很强的协同作用。依维莫司显著增强了基于鲁比奈克汀的化疗药物的抗肿瘤活性。结论：鲁比奈克汀是一种靶向活性转录的新型药物，单药治疗透明细胞癌（CCC）时显示出抗肿瘤活性，与伊立替康联合用药时具有协同抗肿瘤作用。我们的研究结果表明，鲁比奈克汀是一种有前景的卵巢透明细胞癌治疗药物，既可作为一线治疗，也可作为铂类或紫杉醇治疗后复发病灶的挽救治疗。[1]

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背景和目的：PM01183是一种新型合成四氢异喹啉生物碱，目前正处于治疗实体瘤的I期临床开发阶段。本研究表征了PM01183与特定序列DNA分子的相互作用及其体外和体内细胞毒性。实验方法：采用电泳迁移率变动分析、荧光熔解动力学实验和计算建模方法研究了PM01183的DNA结合特性。利用流式细胞术、蛋白质印迹分析和荧光显微镜研究了其作用机制。体外抗肿瘤活性通过MTT法测定，体内活性则采用多种人类癌症模型进行评估。主要结果：电泳迁移率变动分析表明PM01183能够与DNA结合。荧光热变性实验表明，最有利于形成共价加合物的DNA三联体序列为AGC、CGG、AGG和TGG，这些序列均以鸟嘌呤为中心。分子建模可以解释这些结合偏好。 PM01183-DNA加合物在活细胞中可导致双链断裂，从而触发S期细胞积累和细胞凋亡。在包含23种细胞系的细胞系中，PM01183表现出强效的细胞毒活性，平均GI₅₀值为2.7 nM。在四种人源癌症小鼠异种移植模型中，PM01183显著抑制肿瘤生长，且未引起受试动物体重减轻。结论和意义：PM01183能够与特定DNA序列结合，并在纳摩尔浓度下通过诱导双链断裂促进细胞凋亡。PM01183在多种人源癌症小鼠模型中表现出的强效抗肿瘤活性支持其作为一种新型抗肿瘤药物的开发。[2]

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目的：上皮性卵巢癌（EOC）是女性妇科恶性肿瘤死亡的第五大原因。卵巢癌生存率低的原因在于其诊断时已处于晚期，且对标准铂类化疗存在内在或获得性耐药。因此，开发有效的创新治疗策略以克服顺铂耐药性仍然是当务之急。实验设计：为了在模拟卵巢癌肿瘤生长的体内模型中研究新的治疗方法，我们通过将原发性浆液性肿瘤原位移植到裸鼠体内，构建了卵巢癌的临床前模型。此外，我们还在小鼠中成功构建了相应的获得性顺铂耐药肿瘤模型。我们评估了新型海洋来源DNA小沟共价结合剂lurbinectedin (PM01183)在两种临床前模型中作为单一药物和与顺铂联合用药的疗效。结果：原位移植的肿瘤组织能够模拟原发患者肿瘤的组织病理学特征，并且在小鼠体内也能重现肿瘤对顺铂治疗的反应特征。我们证实，单用鲁比奈德定或与顺铂联合治疗均能有效治疗顺铂敏感和顺铂耐药的临床前卵巢肿瘤模型。此外，联合治疗在体内表现出最强的协同效应，尤其是在顺铂耐药肿瘤中。鲁比奈德定抑制肿瘤生长与细胞增殖减少、异常有丝分裂率增加以及随后诱导的细胞凋亡有关。结论：综上所述，临床前原位卵巢肿瘤移植模型是药物研发的有效工具，为鲁比奈德定可能通过克服顺铂耐药性而成为治疗上皮性卵巢癌的有效疗法提供了确凿证据。[3]

C41H44N4O10S

784.88

784.278

C, 62.74; H, 5.65; N, 7.14; O, 20.38; S, 4.08

497871-47-3

Lurbinectedin-d3

57327016

White to light yellow solid powder

4.393

189.58

4

14

4

56

1530

7

S1C[C@@]2(C3=C(C4C=C(C=CC=4N3)OC)CCN2)C(=O)OC[C@@]2([H])C3=C4C(=C(C)C(=C3[C@]1([H])[C@@]1([H])[C@@]3([H])C5C(=C(C(C)=CC=5C[C@@]([H])([C@@H](N12)O)N3C)OC)O)OC(C)=O)OCO4

YDDMIZRDDREKEP-HWTBNCOESA-N

InChI=1S/C41H44N4O10S/c1-17-11-20-12-25-39(48)45-26-14-52-40(49)41(38-22(9-10-42-41)23-13-21(50-5)7-8-24(23)43-38)15-56-37(31(45)30(44(25)4)27(20)32(47)33(17)51-6)29-28(26)36-35(53-16-54-36)18(2)34(29)55-19(3)46/h7-8,11,13,25-26,30-31,37,39,42-43,47-48H,9-10,12,14-16H2,1-6H3/t25-,26-,30+,31+,37+,39-,41+/m0/s1

[(1R,2R,3R,11S,12S,14R,26R)-5,12-dihydroxy-6,6'-dimethoxy-7,21,30-trimethyl-27-oxospiro[17,19,28-trioxa-24-thia-13,30-diazaheptacyclo[12.9.6.13,11.02,13.04,9.015,23.016,20]triaconta-4(9),5,7,15,20,22-hexaene-26,1'-2,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole]-22-yl] acetate

PM-01183; 497871-47-3; Tryptamicidin; Zepzelca; PM01,183; zepsyre; PM-01,183; lurbinectedina; PM01183; Lurbinectedin

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~20 mg/mL (~25.48 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。