Ruboxistaurin (LY333531) mesylate

别名: LY-333531 Mesylate; LY333531; Ruboxistaurin mesylate; 192050-59-2; Ruboxistaurin mesilate; UNII-6V860VW8AO; 6V860VW8AO; Ruboxistaurin mesylate; LY-333531; LY 333531; LY-333531 Mesylate RUBOXISTAURIN 甲磺酸盐; Ruboxistaurin 甲磺酸盐
目录号: V3124 纯度: ≥98%
Ruboxistaurin mesylate (LY333531mesylate) 是 Ruboxistaurin 的甲磺酸盐,是一种有效且特异性的 PKCβ(蛋白激酶 C)抑制剂,具有抗糖尿病活性。
Ruboxistaurin (LY333531) mesylate CAS号: 192050-59-2
产品类别: Others 8
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
5mg
10mg
25mg
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  • 鲁伯斯塔
  • 鲁伯斯塔盐酸盐
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

产品描述
鲁博司他林甲磺酸盐(LY333531甲磺酸盐)是鲁博司他林的甲磺酸盐,是一种强效且特异性的蛋白激酶C(PKCβ)抑制剂,具有抗糖尿病活性。它通过竞争性且可逆地抑制PKCβ1和PKCβ2发挥作用,IC50值分别为4.7 nM和5.9 nM。它可用于治疗糖尿病肾病和糖尿病性黄斑水肿。LY333531显著降低人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的存活率,并且与晚期糖基化终产物(AGEs)组相比,LY333531对HUVEC细胞凋亡的影响显著增强。PKC-β的阻断可上调Bax和Bad蛋白的表达,并下调Bcl-2蛋白的表达。此外,LY333531 可降低 Bcl-2/Bax 比值。
鲁博司他林(LY333531)甲磺酸盐是一种强效、选择性且口服有效的蛋白激酶 C β (PKCβ) 抑制剂,用于治疗糖尿病并发症,包括糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变。鲁博司他林是一种双吲哚基马来酰亚胺,对蛋白激酶 C (PKC) 基因家族中的 PKC β 亚型具有高度特异性抑制作用。该化合物是一种口服生物利用度高的 ATP 竞争性抑制剂,可选择性地靶向 PKCβ 亚型 PKCβI 和 PKCβII,其 IC50 值分别为 4.7 nM 和 5.9 nM。 PKCβ是糖尿病相关肾脏和血管损伤中常见的信号分子,抑制PKCβ是治疗糖尿病并发症的一种策略。鲁博司他林甲磺酸盐以水合物的形式分离,每摩尔含1.5摩尔水。
生物活性&实验参考方法
靶点
PKCβ (PKCβI IC50 = 4.7 nM; PKCβII IC50 = 5.9 nM)
体外研究 (In Vitro)
鲁博司他林甲磺酸盐对 PKCα、PKCβI、PKCβII、PKCγ、PKCδ、PKCε 和 PKCη 的 IC50 值分别为 0.36、0.0047、0.0059、0.30、0.25、0.60 和 0.052 μM [1]。芦丁甲磺酸盐对大鼠脑 PKC 和钙调蛋白的抑制作用 IC50 值分别为 6.2 和 0.32 μM [1]。在血糖正常(NG)条件下,芦丁司他林甲磺酸盐(10 和 400 nM;4 天)可显著降低葡萄糖诱导的单核细胞黏附[3]。
鲁博司他林对 PKCβ 具有强效抑制作用,对 PKCβI 和 PKCβII 的 IC50 值分别为 4.7 nM 和 5.9 nM。它对 PKCβ 的选择性高于其他 PKC 同工酶,包括 PKCα、PKCδ、PKCε 和 PKCγ。甲磺酸盐形式具有更高的溶解度。在细胞实验中,该化合物抑制 PKCβ 介导的下游底物磷酸化,并调节参与糖尿病并发症的信号通路,包括 VEGF 表达和血管通透性。
体内研究 (In Vivo)
在糖尿病早期,甲磺酸芦丁司他林(0.1、1.0 和 10.0 mg/kg;口服,每日一次,持续三周)可抑制视网膜微循环中白细胞的滞留[4]。体内研究表明,芦丁司他林在糖尿病并发症动物模型中具有疗效。口服给药可显著调节疾病终点指标,且呈剂量依赖性,包括降低视网膜血管通透性、肾小球滤过率和改善神经传导速度。该化合物具有良好的药代动力学特性,可达到足够的药物暴露量以达到治疗浓度。
酶活实验
PKCβ激酶活性采用放射性激酶活性测定法,使用重组PKCβ酶和合适的肽底物进行测定。IC50值由剂量反应曲线确定。选择性分析通过与其他PKC同工酶和其他激酶的相互作用进行,以确定其选择性谱。结合亲和力采用竞争性结合实验进行评估。
细胞实验
通过蛋白质印迹法检测PKCβ介导的磷酸化水平,评估化合物在血管内皮细胞、肾细胞和神经元细胞中的细胞活性。同时评估VEGF诱导的信号传导和血管通透性。此外,还检测了化合物对与糖尿病并发症相关的细胞功能的影响,以表征其活性。
动物实验
动物/疾病模型:链脲佐菌素诱导糖尿病的雄性长埃文斯大鼠[4]
剂量:0.1、1.0 和 10.0 mg/kg
给药途径:口服;0.1、1.0 和 10.0 mg/kg,每日一次,持续 4 周
实验结果:显著降低了链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠视网膜微循环中的白细胞数量。
在包括链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠和 db/db 小鼠在内的糖尿病动物模型中评估了体内疗效。口服不同剂量的鲁博司他林。测量视网膜血管通透性、肾功能和神经传导速度。在靶组织中评估包括 PKCβ 磷酸化在内的药效学生物标志物。
药代性质 (ADME/PK)
鲁博司他林具有良好的药代动力学特性,口服生物利用度高,半衰期适宜,可每日一次或两次给药。该化合物的清除率和分布容积均可接受。临床研究提供了详细的药代动力学参数,包括Cmax、AUC、半衰期和生物利用度。该化合物是相关代谢酶的底物。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
鲁博司他林已在针对糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病和糖尿病神经病变的广泛临床试验中进行了评估。这些试验的安全性数据显示,该化合物在治疗剂量下通常耐受性良好。临床开发项目提供了全面的毒理学数据。部分 III 期试验未达到主要终点,导致开发终止。
参考文献

[1]. (S)-13-[(dimethylamino)methyl]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16, 21-dimetheno-1H, 13H-dibenzo[e,k]pyrrolo[3,4-h][1,4,13]oxadiazacyclohexadecene-1,3(2H)-d ione (LY333531) and related analogues: isozyme selective inhibitors of protein kinase C beta. J Med Chem. 1996;39(14):2664-2671.

[2]. Ruboxistaurin: LY 333531. Drugs R D. 2007;8(3):193-199.

[3]. The beta-specific protein kinase C inhibitor ruboxistaurin (LY333531) suppresses glucose-induced adhesion of human monocytes to endothelial cells in vitro. J Diabetes Sci Technol. 2007 Nov;1(6):929-35.

[4]. PKC-beta inhibitor (LY333531) attenuates leukocyte entrapment in retinal microcirculation of diabetic rats. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000 Aug;41(9):2702-6.

其他信息
鲁博司他林(LY333531)甲磺酸盐由礼来公司开发,是一种用于治疗糖尿病并发症的PKCβ抑制剂。尽管在临床前模型和II期临床试验中显示出疗效,但III期临床试验未能持续达到主要终点,因此该项目被终止。该化合物仍然是研究PKCβ生物学和糖尿病并发症的重要研究工具。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C29H32N4O6S
分子量
564.66
精确质量
564.204
CAS号
192050-59-2
相关CAS号
Ruboxistaurin;169939-94-0;Ruboxistaurin hydrochloride;169939-93-9
PubChem CID
11577725
外观&性状
Orange to red solid powder
LogP
4.374
tPSA
134.74
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
2
重原子数目
40
分子复杂度/Complexity
965
定义原子立体中心数目
1
SMILES
CN(C)C[C@@H]1CCN2C=C(C3=CC=CC=C32)C4=C(C5=CN(CCO1)C6=CC=CC=C65)C(=O)NC4=O.CS(=O)(=O)O
InChi Key
DUHQBKLTAVUXFF-FERBBOLQSA-N
InChi Code
InChI=1S/C28H28N4O3.CH4O3S/c1-30(2)15-18-11-12-31-16-21(19-7-3-5-9-23(19)31)25-26(28(34)29-27(25)33)22-17-32(13-14-35-18)24-10-6-4-8-20(22)24;1-5(2,3)4/h3-10,16-18H,11-15H2,1-2H3,(H,29,33,34);1H3,(H,2,3,4)/t18-;/m0./s1
化学名
(9S)-9-[(Dimethylamino)methyl]-6,7,10,11-tetrahydro-9H,18H-5,21:12,17-dimethenodibenzo[e,k]pyrrolo[3,4-h][1,4,13]oxadiazacyclohexadecine-18,20(19H)-dione mesylate
别名
LY-333531 Mesylate; LY333531; Ruboxistaurin mesylate; 192050-59-2; Ruboxistaurin mesilate; UNII-6V860VW8AO; 6V860VW8AO; Ruboxistaurin mesylate; LY-333531; LY 333531; LY-333531 Mesylate
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意: 请将本产品存放在密封且受保护的环境中(例如氮气保护),避免吸湿/受潮和光照。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: N/A
Water:N/A
Ethanol:N/A
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.7710 mL 8.8549 mL 17.7098 mL
5 mM 0.3542 mL 1.7710 mL 3.5420 mL
10 mM 0.1771 mL 0.8855 mL 1.7710 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Ruboxistaurin in New York Heart Failure Classification III-IV Patients
CTID: NCT02769611
Phase: Phase 1/Phase 2
Status: Withdrawn
Date: 2022-06-06
The Effect of LY333531 on Protein in the Urine in Patients With Type 2 Diabetes
CTID: NCT00044148
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2017-02-01
Protein Kinase C (PKC) Inhibitor-Diabetic Retinopathy Phase 3 Study
CTID: NCT00604383
Phase: Phase 3
Status: Completed
Date: 2016-10-06
Treatment for Completers of the Study B7A-MC-MBCM
CTID: NCT00266695
Phase: Phase 3
Status: Completed
Date: 2016-10-06
Effect of Ruboxistaurin on Clinically Significant Macular Edema
CTID: NCT00133952
Phase: Phase 3
Status: Completed
Date: 2016-10-06
Reduction in the Occurrence of Center-Involved Diabetic Macular Edema
CTID: NCT00090519
Phase: Phase 3
Status: Completed
Date: 2016-10-06
Renal and Peripheral Hemodynamic Function in Patients With Type 1 Diabetes Mellitus
CTID: NCT00297401
Phase: Phase 3
Status: Completed
Date: 2016-08-29
Effect of LY333531 on Vascular and Neural Functions
CTID: NCT00482976
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2016-07-26
The Effect of Ruboxistaurin on Small Fiber Function
CTID: NCT00190970
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2016-07-26
Isoprostane/FMD Study The Effect of Protein Kinase C (PKC) β Specific Inhibitor LY333531 on Oxidant Stress in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus
CTID: NCT00552227
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2016-07-26
Signaling Mechanisms and Vascular Function in Diabetes Mellitus
CTID: NCT00761852
Phase: Phase 2/Phase 3
Status: Completed
Date: 2008-09-30
The effect of Ruboxistaurin on Clinically Significant Macular Edema in Patients with Diabetes Mellitus, as assessed by Optical Coherence Tomography
EudraCT: 2005-000900-15
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2005-08-19
Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Ruboxistaurin (LY333531) in Healthy Adult Volunteers
CTID: NCT00044421
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2002-03-05
A Phase 2 Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Efficacy of Ruboxistaurin in Subjects With Diabetic Peripheral Neuropathy
CTID: NCT00190970
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2004-10-12
Evaluation of Ruboxistaurin on Retinal Blood Flow and Biomarkers in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus
CTID: NCT00482976
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2003-12-18
PKC-DRS2: Effect of Oral Ruboxistaurin on Sustained Moderate Visual Loss in Diabetic Retinopathy Patients With Clinically Significant Macular Edema
CTID: NCT00133952
Phase: Phase 3
Status: Completed
Date: 2005-08-24
A Long-Term Phase 3 Trial of Ruboxistaurin for Visual Protection in Patients With Type 1 Diabetes Mellitus and Diabetic Retinopathy
CTID: NCT00297401
Phase: Phase 3
Status: Completed
Date: 2006-03-10
EudraCT Trial: The Effect of Ruboxistaurin on Clinically Significant Macular Edema in Diabetic Patients Assessed by Optical Coherence Tomography
CTID: 2005-000900-15
Phase: Phase 3
Status: Completed
Date: 2005-08-19
Topical Ruboxistaurin for the Treatment of Cutaneous Hyperpigmentation in Adult Subjects
CTID: NCT05511948
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2022-08-18
Phase 1 Study of Oral Ruboxistaurin for the Treatment of GM2 Gangliosidosis
CTID: Not Applicable
Phase: Phase 1
Status: Discontinued
Date: 2022-03-07
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