| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 250μg |
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| 500μg |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Thyroid hormone beta receptor/(TR)-β
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| 体外研究 (In Vitro) |
MB07811是新型TR激动剂3,5-二甲基-4-（4′-羟基-3′-异丙基苄基）-苯氧基甲基膦酸（MB07344）的肝脏靶向前药，已被证明在各种动物模型中具有口服降胆固醇活性（Erion等人，2007）MB07344的TRβ结合亲和力Ki为2.17±0.03 nmol·L-1，Ki-TRα/Ki-TRβ比值为15.8，而MB07811的TR亲和力较低（>12µmol·L-1）。我们报告，当与阿托伐他汀联合使用时，MB07811/MB07344在所有三种物种中都具有辅助活性。这些结果支持了TR激动剂（如MB07811）作为一种治疗手段，在单独使用他汀类药物无法成功实现胆固醇目标的患者中进一步降低胆固醇的潜力[1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在这项研究中，研究人员评估了新型TH受体β激动剂MB07344的肝脏靶向前药MB07811作为单一疗法以及与阿托伐他汀联合在兔子、狗和猴子身上的活性。
关键结果：在兔子中，MB07344静脉注射）降低了总血浆胆固醇（TPC），与阿托伐他汀（口服）的最大有效剂量相当。在阿托伐他汀中添加MB07344导致TPC进一步降低。同样，在阿托伐他汀治疗中加入MB07811（口服）可降低TPC，使其超过任何一种药物作为单一疗法所达到的水平。在狗和猴子中，阿托伐他汀和MB07811作为单一疗法或联合疗法给药。与兔子的研究一致，联合治疗比MB07811或阿托伐他汀作为单一疗法更能降低TPC。 MB07344作为单一疗法和与阿托伐他汀联合治疗在正常家兔中的活性[1] 这项兔子研究的目的是确定MB07344是否对阿托伐他汀的最大有效剂量具有辅助活性。四个实验组（载体对照组、单独阿托伐他汀组、单独MB07344组和MB07344+阿托伐他汀组合组）和药物治疗时间如图2A所示。如图2B所示，模型中的胆固醇水平非常稳定，因为在5周的方案期间，载体对照动物的TPC保持在基线水平的10%以内。如前所述，与基线水平相比，仅用阿托伐他汀治疗的动物TPC显著（P<0.05）且稳定地降低了30-35%。在MB07344给药前（第1-2周），联合组的动物胆固醇也出现了类似的下降。重要的是，与基线相比，联合组中作为阿托伐他汀辅助治疗的MB07344治疗（从第2周开始）与TPC进一步显著降低至55±8%有关。如图2C所示，与基线相比，单独使用MB07344组从第2周开始将MB07344作为单一疗法治疗，减少了33-36%，与单独使用阿托伐他汀的效果相当（图2B）。 |
| 酶活实验 |
体外代谢。[2]
从雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠制备的肝微粒体可有效地将MB07811转化为MB07344和谷胱甘肽结合物2。Vmax、Km和CLint（固有清除率=Vmax/Km）值分别为2.74±0.12 nmol·min-1·mg-1、18.8±3.06μM和145±24.5μl·min−1·mg−1。克霉唑抑制转化（1μM时100%，Ki=24nM），表明CYP3A是负责前药转化的主要CYP。MB07811和MB07344在10μM时均未抑制CYP3A。 LC-MS/MS分析[1] 将10µL血浆提取物等分试样注射到装有Gemini C18保护柱（5µm，2×50 mm，Phenomenex）的Gemini C18柱（5μm，4.0×3.0 mm）上，并用梯度洗脱，梯度由流动相A（20 mmol·L−1 N，N-二甲基己胺和10 mmol·L-1丙酸在20%甲醇中的溶液）和B（20 mmol•L−L N，N-二甲基己胺，10 mmol·L-1丙酸在80%甲醇中的混合物）组成，流速为0.4 mL·min−1（0 min，60%B；0–0.5 min，60–100%B；0.5–6分钟，100%B；6-6.1分钟，100-60%B；6.1-9分钟，60%B）。喷油器温度设定为10°C。MB07344、MB07811、阿托伐他汀和羟基阿托伐他汀的洗脱时间分别约为2.7、4.9、2.3和2.2分钟。使用MS/MS模式检测MB07811、MB07734、AT和羟阿托伐他汀（MB07811为513/63.1，MB07344为363.3/63.1，AT为557.5/278.4，羟基阿托伐他汀为573.5/278.4），并通过将峰面积与标准曲线进行比较进行定量，标准曲线是通过将已知浓度的分析物添加到空白猴血浆中获得的。生成了MB07344和MB07811的校准曲线，范围为1至3000 ng·mL-1（定量限为1 ng·mL−1），阿托伐他汀的校准曲线范围为0.1至3000 ng•mL−1。尽管羟阿托伐他汀可能存在多种异构体，但该检测方法无法区分它们。由于羟阿托伐他汀标准品不可用，因此使用阿托伐他汀校准曲线估算该分析物的血浆浓度。 |
| 细胞实验 |
在用MB07811孵育的新鲜分离的大鼠肝细胞中检测到高水平的MB07344（图2A），表明MB07811很容易分布到肝细胞中，并转化为MB07344Cmax=1.03±0.00 nmol/106个细胞；tmax=1.5小时）。与MB07344一起孵育的肝细胞也表现出较高的细胞内MB07344水平（每106个细胞1.77±0.05 nmol；tmax=1小时）（图2A），表明MB07344与其他带负电荷的膦酸盐一样，可能通过有机阴离子转运蛋白进入肝细胞[2]。
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| 动物实验 |
MB07344 单药治疗及与阿托伐他汀联合治疗在正常兔中的活性[1]
\n本实验旨在确定肠外给药活性 TR 激动剂 MB07344 是否能增强阿托伐他汀在正常兔模型中的辅助治疗效果。本研究中，32 只兔子（2.6–3.7 kg）在进入实验方案前适应环境 29 天。监测每日食物摄入量，并于第 -7 天和第 0 天分别通过耳浅静脉采集血样至含 EDTA 钾的采血管中，以获得两个用于测量基线 TPC 的血样点。兔子被随机分为四个治疗组（每组 n = 8），以确保各组的平均 TPC 值相近。实验分为四组：非药物对照组、阿托伐他汀单药组、阿托伐他汀+MB07344组和MB07344单药组。实验持续5周，每周采集每只动物的血样。对照组动物在整个5周内饲喂普通饲料，并在最后3周按照与MB07344处理组相同的方案给予赋形剂（生理盐水）。阿托伐他汀单药组动物于第0天开始饲喂含阿托伐他汀的饲料，并在整个5周内保持该饲料。这些动物在最后3周给予赋形剂。阿托伐他汀+MB07344组的动物从第0天开始饲喂阿托伐他汀饲料，持续5周，但在最后3周每周3次经耳静脉注射MB07344（0.05 mg·kg⁻¹）。MB07344单药组的动物在整个5周期间饲喂普通饲料，但在最后3周每周3次注射MB07344（0.05 mg·kg⁻¹）。每日监测所有动物的体重和食物摄入量。各实验组的体重或食物摄入量（每日测量）均未出现显著变化。\n \n\nMB07811与阿托伐他汀联合用药在正常胆固醇血症兔中的辅助活性[1] \n为了评估MB07811作为阿托伐他汀辅助治疗药物的口服活性，我们采用了与上述MB07344±阿托伐他汀研究类似的实验设计。实验组（每组n=6）包括：非药物对照组、单独使用阿托伐他汀组（3 mg·kg−1·day−1）、单独使用MB07811组（10 mg·kg−1·day−1）以及阿托伐他汀组（3 mg·kg−1·day−1）+ MB07811组（10 mg·kg−1·day−1）。在开始 MB07811 治疗前，阿托伐他汀的暴露时间延长至 3 周，以确保在给予 MB07811 前 TPC 水平稳定。方案的其他所有方面均与 MB07344 ± 阿托伐他汀研究相同。与第一个联合用药研究一样，各实验组的体重或食物摄入量均未受到显著影响。 \n\n大鼠药代动力学。[2] \n采用 SI 附录中描述的方法，根据 MB07811 和 MB07344 在血浆中的时间曲线，确定雄性 SD 大鼠静脉注射 MB07344 和口服 MB07811 的药代动力学参数。通过测量经导管插入的雄性SD大鼠（每组n=4-5）口服MB07811（3 mg/kg）后的MB07811水平，并使用公式EH = (AUCpv − AUCsys)/AUCpv计算首过肝脏提取率（EH），其中AUCpv和AUCsys分别代表门静脉（pv）和颈动脉（sys）血浆浓度-时间曲线的AUC值。通过测量经静脉注射MB07344（10 mg/kg）的未处理和胆管插管的SD大鼠（每组n=3）的血浆和胆汁中的MB07344水平，评估胆汁排泄和肠肝循环。本研究评估了[14C]-MB07811（5 mg/kg，口服）在雄性SD大鼠（每组n = 4）体内的组织分布。分别于给药后3小时和24小时处死动物，采集组织样本，并直接进行液体闪烁计数分析。此外，还通过向雄性SD大鼠（n = 6）分别灌胃给予[3H]-MB07344 [2 mg/kg，45.5 mCi (1 Ci = 37 GBq)/mmol]或[14C]-MB07811 (5 mg/kg，20.6 mCi/mmol)，并监测0、12、24、48、72和96小时尿液、洗液和粪便中的平均累积放射性，进行质量平衡研究。上述研究的详细步骤和更多结果见补充信息附录。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
表1和表2列出了根据各分析物（MB07811、MB07344、阿托伐他汀和羟基阿托伐他汀）个体浓度-时间曲线计算得到的平均药代动力学参数。与单药治疗相比，联合用药时MB07811或阿托伐他汀及其各自代谢物的药代动力学均无显著差异。此外，单药治疗后观察到的MB07344/MB07811和羟基阿托伐他汀/阿托伐他汀的AUClast比值（分别为29和1.7）在雄性或雌性动物中，联合治疗后也基本保持不变（分别为28和1.3）。这些数据表明，MB07811 和阿托伐他汀的主要吸收、代谢和消除途径基本不受二者联合用药的影响。[1]药代动力学研究。[2]静脉注射后，MB07344 在雄性 SD 大鼠体内表现出中等清除率（0.28 ± 0.00 L·kg⁻¹·h⁻¹，分布容积为 0.39 ± 0.05 L/kg，血浆半衰期为 1.27 ± 0.26 h（表 1））。相比之下，MB07811（SD 大鼠，静脉注射）清除迅速（11.6 ± 1.9 L·kg⁻¹·h⁻¹），分布容积为 14.8 ± 4.0 L/kg，半衰期为 1.23 ± 0.15 h。相对较高的口服清除率与MB07344（<1%，数据未显示）相比，MB07811的生物利用度显著提高（39%）。口服MB07811后，肝脏首过提取率显著升高（≈55%；图2B和补充信息（SI）附录图6）。[2]
SD大鼠口服5 mg/kg [14C]-MB07811后，分别在3小时和24小时后排出28%和93%的放射性。质量平衡研究表明，MB07344（2 mg/kg，静脉推注）主要通过胆道系统排泄，96小时后尿液中仅回收2%的总放射性，而粪便中回收98%。从胆管插管大鼠静脉注射MB07344后采集的胆汁样本显示： MB07344 经胆汁排泄，50% 的剂量在 1 小时内排出（图 2C）。此外，胆汁分流大鼠的血浆 MB07344 水平（曲线下面积 (AUC0–24 h) = 48.1 ± 13.7 mg·h/L）与正常大鼠（AUC0–24 h = 35.1 ± 8.5 mg·h/L）相似，表明 MB07344 不受肠肝循环的影响（SI 附录，图 7）。[2] 高效液相色谱 (HPLC) 分离可提取的放射性代谢物表明，口服 [14C]-MB07811 3 小时后，血浆和肝脏中分别有 63 ± 7% 和 54 ± 5% 的放射性物质共洗脱。使用MB07344。两种组织中MB07811的含量均低于定量限。放射性浓度最高的组织是胃、小肠、大肠、肠系膜淋巴结和肝脏，脾脏、肾上腺、肾脏和心脏组织中的浓度较低（图2D），而骨骼†和其他16种检测组织中的浓度极低（<肝脏浓度的5%）（SI附录，表3）。24小时后，肝脏的放射性浓度最高，其次是脂肪、胰腺、皮肤和肾脏，所有其他非胃肠道组织的放射性浓度均<肝脏浓度的3%。 |
| 参考文献 |
[1]. Thyroid hormone beta receptor activation has additive cholesterol lowering activity in combination with atorvastatin in rabbits, dogs and monkeys. Br J Pharmacol. 2009 Feb;156(3):454-65.
[2]. Targeting thyroid hormone receptor-beta agonists to the liver reduces cholesterol and triglycerides and improves the therapeutic index. Proc Natl Acad Sci U S A . 2007 Sep 25;104(39):15490-5. |
| 其他信息 |
背景与目的：甲状腺激素受体（TR）激动剂正处于治疗高胆固醇血症的临床试验阶段。由于他汀类药物是临床标准治疗方案，任何新的疗法在与他汀类药物联合使用时都必须具有辅助疗效。正如他汀类药物已知的作用机制，TR激活的降胆固醇作用涉及低密度脂蛋白受体表达的增加。我们利用动物模型，测试了在有效剂量他汀类药物存在的情况下，TR激活是否具有叠加的降胆固醇活性。实验方法：我们评估了一种新型甲状腺激素受体β激动剂MB07344的肝脏靶向前药MB07811在兔、犬和猴中的单药治疗以及与阿托伐他汀联合治疗的活性。主要结果：在兔中，静脉注射MB07344可降低总血浆胆固醇（TPC），其效果与口服最大有效剂量阿托伐他汀相当。在阿托伐他汀治疗中加入MB07344可进一步降低总胆固醇水平（TPC）。同样，在阿托伐他汀治疗中加入口服MB07811可使TPC降低至低于单药治疗或单药治疗的水平。在犬和猴中，阿托伐他汀和MB07811分别以单药或联合治疗的方式给药。与兔的研究结果一致，联合治疗比单药治疗（MB07811或阿托伐他汀）更能降低TPC。结论和意义：我们得出结论，MB07811和阿托伐他汀在降低动物胆固醇方面具有叠加效应。这些结果将鼓励并支持在临床上证明此类药物联合治疗相比单药治疗具有类似的疗效提升。[1]
尽管过去四十年来人们一直在努力，但由于剂量限制性心脏效应以及对甲状腺激素轴（THA）、肌肉代谢和骨转换的影响，甲状腺激素受体（TR）激动剂作为降脂和抗肥胖药物的治疗潜力在人体中仍未得到充分探索。选择性作用于TRβ亚型的TR激动剂在啮齿动物和灵长类动物中表现出一定的心脏保护作用，但若不诱导TRβ介导的THA抑制，则无法降低血脂。本文中，我们描述了一种细胞色素P450激活的含膦酸酯TR激动剂前药，该前药在肝脏中相对于肝外组织表现出更高的TR激活作用，并具有更高的治疗指数。大鼠药代动力学研究表明，前药 (2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-[(3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-2-氧化-[1,3,2]-二氧杂膦烷 (MB07811) 经历首过肝脏提取，并且前药裂解生成带负电荷的 TR 激动剂 (3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)苯氧基)甲基膦酸 (MB07344)，该激动剂在大多数组织中的分布较差，并迅速从胆汁中消除。通过比较 MB07811 与 3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸 (T3) 和非肝脏靶向的甲状腺激素受体 (TR) 激动剂 3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸 (KB-141) 对肝脏和六种肝外组织中 TR 激动剂反应基因表达的影响，进一步证实了其增强的肝脏靶向性。在正常大鼠中，MB07811 表现出增强的心脏保护作用，这体现了肝脏靶向的药理学效应；在饮食诱导的肥胖小鼠中，与 KB-141 不同，MB07811 在不影响体重、血糖和总肝动脉 (THA) 的剂量下，降低了胆固醇以及血清和肝脏甘油三酯水平。这些结果表明，将 TR 激动剂靶向肝脏具有降低胆固醇和甘油三酯水平的潜力，且安全性良好。[2] |
| 分子式 |
C₁₉H₂₅O₅P
|
|---|---|
| 分子量 |
364.37
|
| 精确质量 |
364.144
|
| 元素分析 |
C, 62.63; H, 6.92; O, 21.95; P, 8.50
|
| CAS号 |
852947-39-8
|
| PubChem CID |
15941848
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| LogP |
4.237
|
| tPSA |
96.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
25
|
| 分子复杂度/Complexity |
451
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
P(COC1C=C(C)C(=C(C)C=1)CC1=CC=C(C(=C1)C(C)C)O)(=O)(O)O
|
| InChi Key |
SVXLLCKJKRYATC-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C19H25O5P/c1-12(2)17-9-15(5-6-19(17)20)10-18-13(3)7-16(8-14(18)4)24-11-25(21,22)23/h5-9,12,20H,10-11H2,1-4H3,(H2,21,22,23)
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| 化学名 |
[4-[(4-hydroxy-3-propan-2-ylphenyl)methyl]-3,5-dimethylphenoxy]methylphosphonic acid
|
| 别名 |
852947-39-8; MB-07344; Phosphonic acid, p-((4-((4-hydroxy-3-(1-methylethyl)phenyl)methyl)-3,5-dimethylphenoxy)methyl)-; ((4-(4-Hydroxy-3-isopropylbenzyl)-3,5-dimethylphenoxy)methyl)phosphonic acid; UNII-R1ZW9H43ZJ; R1ZW9H43ZJ; MB07344; [4-[(4-hydroxy-3-propan-2-ylphenyl)methyl]-3,5-dimethylphenoxy]methylphosphonic acid;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7445 mL | 13.7223 mL | 27.4446 mL | |
| 5 mM | 0.5489 mL | 2.7445 mL | 5.4889 mL | |
| 10 mM | 0.2744 mL | 1.3722 mL | 2.7445 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
奈莫雷生盐酸盐
E55888 HCL
FITC-Dextran (MW 110000)
FITC-Dextran (MW 2000000)
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COA
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463611831
