11β-hydroxylase; CYP450; Autophagy

在严重的内质网 (ER) 应激下，甲吡酮（100 μM；2 小时）会延迟 HepG2 细胞凋亡的启动并过度激活自噬 [5]。

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描述了美替拉酮(2-甲基-1,2-二-3-吡啶基-1-丙酮)与恶臭假单胞菌细胞色素P-450的结合情况。三价铁形式的美替拉酮-细胞色素P-450复合物的绝对吸收光谱在421和536 nm处有最大吸收峰。二价铁形式的该复合物则在442、539和566 nm处有最大吸收峰。氧化型细胞色素P-450与美替拉酮结合的平衡常数为2.3×108m−1，且该结合与底物樟脑存在竞争关系。美替拉酮可能通过与樟脑竞争氧化型细胞色素P-450上的樟脑结合位点，从而抑制偶联单加氧酶系统的氧摄取。研究结果表明，樟脑结合位点靠近细胞色素P-450上的氧活化位点。[4]

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美替拉酮是一种自噬激活剂，已证实其通过下调mTOR通路提高自噬过程效率。在添加TM前用美替拉酮预处理细胞，可使细胞凋亡的激活延迟超过1小时(图5(c)、5(f)和S8(C))。使用TG或DTT也观察到类似效果(数据未显示)。这些数据表明自噬在内质网应激下决定细胞凋亡激活阈值中起关键作用。激活自噬可将细胞凋亡的激活阈值推向更高应激水平，而抑制自噬则将其推向更低应激水平[5]。

Metyrapone（25 或 50 mg/kg；SC，单剂量）在低剂量时可增强开臂活动，在高剂量时会严重降低采集性能，并减少应激引起的血浆皮质酮水平的增加[1]。

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不同水平的循环皮质酮被认为会产生不同的情绪状态，并对学习和记忆产生影响。本研究旨在使用不同剂量的11-β-羟化酶抑制剂美替拉酮产生剂量依赖性抑制皮质酮合成，并考察其对多项认知和情绪参数的影响。系统性（皮下）注射美替拉酮（25或50 mg/kg）可剂量依赖性地抑制水迷宫空间训练诱导的血浆皮质酮浓度升高，但不影响非应激大鼠的皮质酮水平。高低剂量美替拉酮对情绪和记忆行为指标的影响也存在差异：50 mg/kg（而非25 mg/kg）会损害水迷宫空间任务的习得表现，但两种剂量均损害记忆保持。训练后立即系统性给予地塞米松（0.3 mg/kg）可缓解记忆保持损伤，而皮质酮（0.3 mg/kg）无此效果。在不可逃避足底电击条件应激源暴露期间，高剂量（非低剂量）美替拉酮能减轻恐惧诱导的僵直行为；相反，在条件应激源暴露后立即进行高架十字迷宫测试时，低剂量（非高剂量）可缓解新环境中的焦虑状态。这表明不同剂量美替拉酮通过干扰不同类型肾上腺类固醇受体并诱导多种皮质酮受体状态，从而差异化影响情绪、学习与记忆。[1]

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意向性分析显示，与安慰剂组相比（第21天：30例中13例；Fisher精确P=0.031；第35天：30例中10例；Fisher精确P=0.047），美替拉酮组在第21天（33例中23例）和第35天（33例中19例）表现出更高的治疗应答率。美替拉酮组临床进程显示起效更早（Kaplan-Meier分析；时序检验P<0.006），首周即见效。治疗期间促肾上腺皮质激素和脱氧皮质醇血浆浓度显著升高（多元协方差分析P<0.05），而皮质醇基本保持稳定。美替拉酮耐受性良好，无严重不良反应。
结论：美替拉酮是治疗重度抑郁症的有效辅助药物，可加速抗抑郁起效。相比标准治疗观察到更优的疗效结局和持续抗抑郁效应。[2]

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结果：164/195例患者接受美替拉酮单药治疗。平均年龄49.6±15.7岁；平均疗程8个月（中位3个月，范围3天至11.6年）。美替拉酮治疗期间各项指标显著改善：CDC（91例，722.9 nmol/L [26.2 μg/dL] vs 348.6 nmol/L [12.6 μg/dL]；P<0.0001）；晨9时皮质醇（123例，882.9 nmol/L [32.0 μg/dL] vs 491.1 nmol/L [17.8 μg/dL]；P<0.0001）；UFC（37例，1483 nmol/24h [537 μg/24h] vs 452.6 nmol/24h [164 μg/24h]；P=0.003）。末次随访时总体控制率：CDC、UFC、晨9时皮质醇<331 nmol/L（12.0 μg/dL）及<正常值上限/600 nmol/L（21.7 μg/dL）的患者分别占55%、43%、46%和76%。最终剂量中位数：库欣病1375 mg；异位ACTH综合征1500 mg；良性肾上腺疾病750 mg；肾上腺皮质癌1250 mg。25%患者出现不良反应（多为轻度胃肠不适和头晕），通常发生于用药2周内或增量时，均可逆。
结论：美替拉酮能有效短期或长期控制库欣综合征的高皮质醇血症[3]。

细胞培养与维护[5]
使用人肝癌（HepG2）和人胚胎肾（HEK293）细胞系作为模型系统。在添加了10%胎牛血清和1%抗生素/抗真菌剂的DMEM（Life Technologies，41965039）培养基中维持。培养皿和细胞处理板保存在37°C、95%空气和5%二氧化碳的加湿培养箱中。

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SDS-PAGE和蛋白质印迹分析[5]
收获细胞，用20 mM Tris，135 mM NaCl、10%甘油、1%NP40和pH 6.8。使用皮尔斯BCA蛋白测定法测量细胞裂解物的蛋白质含量。在每个程序中使用等量的蛋白质。使用Hoefer miniVE进行SDS-PAGE。将蛋白质转移到Millipore 0.45上 μM PVDF膜。使用含有5%脱脂奶粉的TBS吐温（0.1%）进行免疫印迹，用于封闭膜和抗体溶液。在每个实验中，通过开发GAPDH膜或用丽春红S染色来控制负载。应用了以下抗体：抗LC3B、抗天冬氨酸蛋白酶-3、抗PARP、抗p62、抗GAPDH和HRP偶联的二抗。

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细胞活力测定[5]
使用CellTiter Blue测定法检测细胞活力。细胞在96孔板上生长和处理，并与刃天青孵育2小时 h，37°C。在620处测量吸光度 nm，以任意单位表示，与细胞毒性成正比。对于这些实验中的每一个，至少进行了三次平行测量。

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膜联蛋白染色[5]
通过荧光显微镜和Annexin-V-FLUOS染色试剂盒检测凋亡和坏死细胞。细胞在96孔板上生长和处理，并根据制造商的说明用试剂盒处理。具有绿色荧光的细胞被认为是凋亡的，而具有红色或红色和绿色（橙色）荧光的细胞则被认为是坏死的。在每个实验中，至少计数1000个细胞。

动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠（n=179；270-300g）[1]
剂量：25或50mg/kg（注射体积为2.0mL/kg）
给药途径：皮下注射，单次给药
实验结果：剂量依赖性地降低了水迷宫实验中应激诱导的血浆皮质酮水平升高；高剂量显著损害了水迷宫实验中的习得能力，并减少了恐惧诱导的静止不动；较低剂量可增加开放臂活动。\n

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\n\n药物处理[1]
\n在动物暴露于测试环境前90分钟，分别皮下注射两种剂量的11β-羟化酶抑制剂美替拉酮[2-甲基-1,2-二-3-吡啶基-1-丙酮（Sigma）]，剂量分别为25或50 mg/kg（注射体积为2.0 ml/kg）。药物溶于聚乙二醇，并用0.9%生理盐水稀释至所需浓度。聚乙二醇的最终浓度为40%。溶剂对照组含有相同浓度的聚乙二醇。每只动物仅接受一次美替拉酮或溶剂对照溶液的注射。在完成五次水迷宫训练后（见下文），立即皮下注射皮质酮或合成糖皮质激素地塞米松，剂量为0.3 mg/kg（注射体积为2.0 ml/kg）。这些药物先溶于100%乙醇，然后用0.9%生理盐水稀释至所需浓度。最终乙醇浓度为2%。\n

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\n\n水迷宫任务[1]
\n水迷宫是一个直径1.83米、高0.58米的圆形镀锌钢水箱。水箱内注满20厘米深的水（27℃）。迷宫位于一个房间内，房间内设有多个迷宫外线索。水箱周围等距设置了四个起始位置。一个有机玻璃平台（20 x 25厘米）放置在距离水箱边缘25厘米处。平台浸没在水面以下2.5厘米处。在训练当天，每只大鼠在训练前90分钟接受皮下注射，注射物为赋形剂或美替拉酮（25或50毫克/千克）。在第一次训练试验前，将大鼠直接放置在浸没的平台上30秒。在五次试验（即游泳）中，每次试验都将大鼠随机放入水箱的四个指定起始点之一，使其面向池壁，并允许其游到浸没的平台上。平台在整个实验过程中位置固定。如果动物在放入水箱后60秒内没有游到平台上，则需人工引导其到达平台。记录每次试验中大鼠到达平台的潜伏期。到达平台后，允许动物在平台上停留20秒，随后将其放入暂养笼中30秒，直至下一次试验开始。完成这五次试验后，立即对大鼠进行皮下注射，注射物为载体或0.3 mg/kg皮质酮或地塞米松。训练48小时后进行记忆保持测试。进行三次记忆保持测试，平台位置与训练试验相同。记录每次测试中大鼠的逃避潜伏期。三次测试的平均潜伏期作为记忆保持指标。\n

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\n\n恐惧诱导的静止不动[1]
\n该实验的设计基于先前的研究（Roozendaal等人，1990），该研究表明，当大鼠在之前接受过足底电击的装置中进行测试时，会表现出静止不动。大鼠在隔音室内的穿行式抑制回避装置（McGaugh等人，1988）中进行训练。该装置由一个槽形通道（长91厘米，深15厘米，顶部宽20厘米，底部宽6.4厘米）组成，通道被一个可缩回底部的滑动门分隔成两个隔间。起始隔间（长31厘米）光线充足，电击隔间（长60厘米）则处于黑暗状态。在训练当天，将大鼠放入装置中打开门的起始隔间。当大鼠进入黑暗隔间时，滑动门关闭，一半的大鼠（应激组）立即受到无法逃避的足底电击（0.45毫安，持续3秒）。电击结束后30秒，将大鼠从黑暗通道中移出。其余大鼠（对照组）则未受到电击，而是留在黑暗隔间中30秒，然后被放回笼中。 48小时后，每只动物在测试前90分钟接受皮下注射，注射物为赋形剂或美替拉酮（25或50 mg/kg）。随后将动物直接放入黑暗隔间（滑动门关闭），不再给予足底电击。测量药物治疗对动物静止不动时间（即动物完全静止的时间）的影响，持续5分钟。\n

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\n\n药物[2]
\n符合纳入标准的63名受试者被随机分配到各治疗组。使用血清素能化合物的药理学依据是推测美替拉酮对海马5HT-1A受体的作用。使用这些化合物的临床依据是氟伏沙明的激活特性和奈法唑酮的镇静作用，从而可以纳入抑制型和躁动型患者。相应的抗抑郁药是根据临床症状选择的。\n
\n在基线评估后，受试者进入为期3周的双盲治疗期，在接受奈法唑酮或氟伏沙明标准抗抑郁治疗的同时，分别于上午8点、中午12点、下午6点和晚上10点口服美替拉酮（250毫克，每日4次）或安慰剂（每日4次）。氟伏沙明的剂量范围为150至200毫克/天，奈法唑酮的剂量范围为300至400毫克/天，治疗1周后开始给药。\n
\n研究第1天，患者同时开始服用美替拉酮或安慰剂以及每种血清素能抗抑郁药。第21天后，患者继续服用抗抑郁药，但停止服用美替拉酮或安慰剂。研究持续5周后结束。\n
\n两种血清素能抗抑郁药均以市售原研药的形式给药。美替拉酮被制成胶囊，并制备了相同的安慰剂胶囊。分配代码装在密封信封中，由汉堡大学医院药房提供给每位患者，该药房负责配药和盲法操作。随机分组由计算机使用 SAS/STAT 软件（SAS Institute Inc，Cary，NC）的 PLAN 程序生成的随机列表进行。在 35 天的治疗期内，允许同时使用劳拉西泮，最多使用 8 天（从第 0 天到第 7 天）。\n\n

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\n\n这是一项多中心回顾性研究，研究对象来自英格兰和威尔士的 13 家大学附属医院，这些医院均为英国内分泌肿瘤协作组的成员。通过药房记录和电子数据库识别接受过美替拉酮治疗的患者。纳入标准为：1997 年至 2013 年间被诊断为库欣综合征 (CS) 并接受过美替拉酮治疗的患者。\n
\n所有中心均使用相同的表格记录匿名数据。数据来源于病例记录和电子病历系统。记录了基线数据、人口统计学数据和安全性数据、治疗适应症和美替拉酮治疗剂量、任何治疗干预措施以及任何记录在案的不良事件。监测项目包括清晨（上午 9 点）血清皮质醇、24 小时尿游离皮质醇 (UFC)、血清钾、血浆促肾上腺皮质激素 (ACTH) 以及血清皮质醇“日间曲线”(CDC)。在 CDC 中，全天采集多个血清皮质醇样本并计算平均值 (11)。大多数 (91%) CDC 由 4 或 5 个血清皮质醇样本组成（最少 3 个，最多 8 个，中位数 4 个）。收集并分析了监测期间进行的所有检测。所有中心均采用基于免疫测定的皮质醇检测方法。\n
\n患者接受两种治疗方案：剂量滴定方案，即根据反应逐步增加美替拉酮剂量，以达到皮质醇的生化目标值；或阻断替代方案，即快速增加美替拉酮剂量以阻断皮质醇合成，并补充糖皮质激素以维持生理背景水平。[3]

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吸收、分布和排泄
口服后吸收迅速且良好。通常在给药后1小时达到血浆峰浓度。
服用4.5克美替拉酮（每4小时750毫克）后，72小时内，平均有5.3%的剂量以美替拉酮（9.2%为游离态，90.8%为葡萄糖醛酸苷）的形式经尿液排出，38.5%以美替拉泊（8.1%为游离态，91.9%为葡萄糖醛酸苷）的形式排出。
美替拉酮的胃肠道吸收存在个体差异。每 4 小时口服 750 毫克美替拉酮至正常 PT 后，血浆峰值浓度约为 1.2 微克/升……在第三次给药后达到……0.4 微克/升……在第六次给药后立即出现。
……在大鼠中，当动物处于 12 小时光照-12 小时黑暗交替的条件下时，美替拉酮的血浆浓度显示出昼夜节律模式。半衰期……晚上 10:00 观察到的半衰期约为上午 10:00 观察到的半衰期的 2.5 倍……
……口服 750 毫克，每 4 小时一次，共 6 次，2 天内，约 0.5% 以原形经尿液排出，3% 以还原代谢物的形式排出，37% 以美替拉酮及其代谢物的葡萄糖醛酸苷结合物的形式排出。

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代谢/代谢物
肝脏代谢。主要生物转化是将酮还原为活性醇代谢物美替拉泊。美替拉酮和美替拉泊均与葡萄糖醛酸结合。
/美替拉酮由/一种存在于大鼠肝脏微粒体组分中的酶代谢，该酶依赖于NADPH，并在有氧条件下具有活性，可将化合物还原为2-甲基-1,2-双-(3-吡啶基)丙-1-醇……第二种酶尚未鉴定……

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生物半衰期
1.9±0.7小时。
美替拉酮的血浆半衰期约为20-26分钟。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
两名患者的证据表明，母乳中美替拉酮及其活性代谢物的含量极低，不太可能对母乳喂养的婴儿产生不良影响。每次服药后2至2.5小时内避免哺乳，可显著降低婴儿的药物暴露量。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一名产后妇女每天服用3次250毫克美替拉酮，以及每天两次10毫克比索洛尔和12.5毫克卡托普利。她以约50%母乳和50%配方奶喂养早产儿。产后5周，采集了婴儿的血液样本。 ACTH 为 160 ng/L，皮质醇为 98 nmol/L，11-脱氧皮质醇为 2 nmol/L，钠为 133 mmol/L，钾为 4.8 mmol/L。所有数值均在正常范围内，儿科团队认为其生长发育正常。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。长期服用美替拉酮治疗库欣综合征相关高皮质醇症的女性可能存在其他激素异常，这些异常可能会干扰泌乳。

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相互作用
接受雌激素、孕激素、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、氯氮卓、氯丙嗪、阿米替林、苯巴比妥或美西麦角治疗的患者可能出现对美替拉酮的低反应。据报道，雌激素-孕激素口服避孕药既能降低也能增强对美替拉酮的反应。
预先服用美替拉酮可诱发单次注射促黄体生成素释放激素 (LRH) 后促卵泡激素 (FSH) 分泌过多。
美替拉酮通过 3-羟基化和 N-1-去甲基化作用减少代谢物的生成，但对地西泮的 C-4'-羟基化作用无影响。
左旋多巴可增强肢端肥大症患者对美替拉酮的下丘脑-垂体-肾上腺轴反应。

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安全性和耐受性[2]
美替拉酮治疗耐受性良好，未发生严重不良反应。轻微不良反应发生率较低（表5），且主要由女性报告（报告的不良事件平均值±标准误：女性，3.32±0.47；男性，2.55±0.40）。与安慰剂组相比，美替拉酮治疗期间仅恶心和头痛的报告频率显著更高（Fisher精确检验P值分别为0.037和0.048）。不良反应主要由血清素能抗抑郁药治疗引起，尤其是在治疗的前两周。服用氟伏沙明的患者报告的恶心和躁动更多，而服用奈法唑酮的患者则更常抱怨口干。我们未观察到一般临床化学参数的任何改变。

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安全性考虑因素[3]
195例患者中有48例（25%）出现副作用：88%的患者在门诊接受治疗，而12%（57例不良事件中的7例）需要入院评估或延长住院时间。接受治疗超过6个月的患者不良事件发生率为11%（38例患者中的4例）。没有孕妇，也没有因不良事件导致的死亡病例。发生不良事件时，美替拉酮的平均剂量为1600 mg。胃肠道不适（23%）和肾上腺功能减退（7%，症状包括头晕、低血压，并经生化检查证实）是最常见的副作用。大多数不良事件（56例中的39例）发生在开始服用美替拉酮后15天内或剂量增加后。胃肠道不适和头晕是导致停药的主要原因。确诊为肾上腺功能减退的患者，其治疗方法包括加用糖皮质激素（改为阻断替代疗法）或暂时使用糖皮质激素并同时减少美替拉酮剂量。15%的病例减少了美替拉酮剂量。12例（23%）患者暂时或永久停用美替拉酮，其中11例症状完全缓解，1例症状持续但有所减轻，患者就诊时出现的肌肉疼痛在美替拉酮治疗期间加重，但在停药后恢复至治疗前水平。高雄激素血症的症状并不常见；未报告多毛症，仅有1例患者在治疗期间痤疮加重。同样，仅有1例报告水肿，但致病药物被认为是钙通道阻滞剂。 3例服用糖尿病药物的患者报告出现低血糖，且与高皮质醇血症的改善相关。在就诊时和治疗期间，均对患者的血钾水平进行监测并积极治疗。在138例接受美替拉酮单药治疗且未接受其他库欣综合征治疗的患者中，治疗期间平均血钾水平从3.68 nmol/L升高至3.90 nmol/L（P = .003）（图3）。

[1]. Dose-dependent suppression of adrenocortical activity with metyrapone: effects on emotion and memory. Psychoneuroendocrinology. 1996 Nov;21(8):681-93.

[2]. Metyrapone as additive treatment in major depression: a double-blind and placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 2004 Dec;61(12):1235-44.

[3]. Effectiveness of Metyrapone in Treating Cushing's Syndrome: A Retrospective Multicenter Study in 195 Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Nov;100(11):4146-54.

[4]. Peterson JA, Ullrich V, Hildebrandt AG. Methyrapone interaction with Pseudomonas putida cytochrome P-405. Arch Biochem Biophys. 1971 Aug;145(2):531-42.

[5]. A Comprehensive Systems Biological Study of Autophagy-Apoptosis Crosstalk during Endoplasmic Reticulum Stress. Biomed Res Int. 2015;2015:319589.

酒石酸美替拉酮是美替拉酮的酒石酸盐形式，美替拉酮是一种吡啶衍生物，也是类固醇11β-羟化酶抑制剂，具有抗肾上腺活性。美替拉酮抑制类固醇11β-羟化酶，从而抑制肾上腺中11-脱氧皮质醇合成皮质醇，以及脱氧皮质酮合成醛固酮前体皮质酮。皮质醇负反馈机制的解除导致垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增加。反过来，ACTH对肾上腺的持续刺激导致皮质类固醇前体11-脱氧皮质醇和脱氧皮质酮的积累。这些皮质类固醇前体经尿液排出，可作为下丘脑-垂体ACTH功能的指标。

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美替拉酮是一种芳香酮，是3,3-二甲基丁-2-酮，其中1位和4位的甲基被吡啶-3-基取代。它是一种类固醇11β-单加氧酶（EC 1.14.15.4）抑制剂，用于诊断肾上腺皮质功能不全。它可用作诊断剂、抗代谢剂和EC 1.14.15.4（类固醇11β-单加氧酶）抑制剂。
它是一种类固醇11β-单加氧酶抑制剂。它用于检测下丘脑-垂体反馈机制，以诊断库欣综合征。
美替拉酮是一种肾上腺类固醇合成抑制剂。美替拉酮的作用机制是作为肾上腺类固醇合成抑制剂。
美替拉酮是一种吡啶衍生物，也是一种糖皮质激素合成抑制剂。美替拉酮抑制11β-羟化酶，从而抑制肾上腺中11-脱氧皮质醇合成皮质醇以及脱氧皮质酮合成皮质酮。皮质醇负反馈机制的解除导致垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）增加。反过来，ACTH对肾上腺的持续刺激导致皮质类固醇前体11-脱氧皮质醇和脱氧皮质酮的积累。这些代谢物经尿液排出，可作为垂体反应性的指标。
它也是类固醇11β-单加氧酶的抑制剂。它用于检测下丘脑-垂体反馈机制，以诊断库欣综合征。
另见：酒石酸美替拉酮（有盐形式）。

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药物适应症
用作检测下丘脑-垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）功能的诊断药物。偶尔用于库欣综合征的诊断。

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作用机制
美替拉酮的药理作用是通过抑制肾上腺皮质中的11-羟化反应来减少皮质醇和皮质酮的生成。消除皮质醇的强抑制性反馈机制会导致垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）生成增加。由于持续阻断皮质醇和皮质酮生成的酶促步骤，肾上腺皮质分泌其直接前体11-脱氧皮质醇和脱氧皮质酮（它们是ACTH释放的弱抑制剂）显著增加，导致血浆中这些类固醇及其代谢物在尿液中的水平相应升高。这些代谢物可通过检测尿液中的17-羟皮质类固醇（17-OHCS）或17-酮类固醇（17-KGS）来轻松测定。基于这些作用，美托吡酮被用作诊断试验，尿液中17-OHCS的测定可作为垂体ACTH反应性的指标。美托吡酮也可能抑制醛固酮的生物合成，从而导致轻度利钠。
美托吡酮通过抑制11β-羟化反应来减少皮质醇的生成。生物合成过程在 11-脱氧皮质醇处终止……在正常人中……随后促肾上腺皮质激素 (ACTH) 释放增加，11-脱氧皮质醇的分泌……加速。
口服 250 毫克/平方米体表面积可增加儿童血浆葡萄糖和生长激素浓度。
低剂量可刺激前列腺素 E2 (PGE2) 和前列腺素 F2α (PGF2α) 的释放。高剂量可抑制 PGF2α 的释放。

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治疗用途
美替拉酮用于测试垂体对血浆皮质醇浓度降低的反应能力。对患有下丘脑-垂体复合体疾病的患者使用……不会增加肾脏对“17-羟皮质类固醇”的排泄。
……甲吡酮曾与螺内酯和泼尼松联合使用以缓解严重水肿，但……已被更强效的利尿剂所取代。 ...也曾被用于研究降低II型家族性高胆固醇血症患者的血浆胆固醇水平，但尚未有控制良好的临床研究结果。
美替拉酮可用于鉴别诊断肾上腺增生和肾上腺腺瘤时，以确认地塞米松抑制试验的结果……但必须谨慎解读该试验结果。
美替拉酮已用于治疗由自主性肾上腺肿瘤和肿瘤异位分泌ACTH引起的皮质醇增多症。本品不适用于纠正由垂体ACTH分泌过多引起的库欣综合征皮质醇分泌过多。
……仅当肾上腺能够对ACTH产生反应时，甲吡酮给药才能作为下丘脑-垂体功能正常的测试……

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药物警告
高剂量甲吡酮可能抑制18-和19-羟化酶，从而抑制其他类固醇（包括雌激素）的合成。该药物可能还会降低血浆皮质醇半衰期，增加生长激素释放，并诱发高血糖。
该药物可能在肾上腺分泌功能降低的患者中诱发急性肾上腺功能不全。美替拉酮还会抑制醛固酮的合成……然而……它通常不会导致盐皮质激素缺乏，从而导致钠流失和钾潴留……
偶尔，动脉血压可能会下降，并可能出现中度脉搏加快。 ……不应在肾上腺皮质功能不全患者中使用……尚未确定该药在妊娠期使用的安全性。
使用美托吡酮前，应证实肾上腺对促肾上腺皮质激素（ACTH）的反应能力……
有关美托吡酮（共8条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
美托吡酮是内源性肾上腺皮质激素合成的抑制剂。

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总之，本研究结果清楚地表明，较低剂量和较高剂量的美托吡酮对学习、记忆和情绪表达的影响不同。这些发现与美托吡酮对692 B. Roozendaal等人的剂量依赖性效应的假设一致。 MR 和 GR 介导的过程。皮质酮和地塞米松在训练后注射对水迷宫任务记忆保持的影响也支持这一观点。MR 和 GR 参与焦虑和恐惧驱动行为的不同方面。MR 参与动物在僵直行为等情况下表达恐惧。GR 似乎更多地参与焦虑泛化的机制。在水迷宫实验中，MR 已被证明参与制定寻找平台的行为策略，而 GR 则参与记忆巩固的调节。[1]

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这项研究存在回顾性设计带来的局限性。此外，目前尚无针对接受美替拉酮治疗患者的标准化监测和给药方案。监测接受药物治疗的库欣综合征患者的高皮质醇血症至关重要，以确保患者接受正确的剂量治疗，并尽早识别可能存在的肾上腺功能减退；血清皮质醇的测定可以实现这一点。尽管这项研究是在拥有丰富库欣综合征（CS）管理经验的大学中心进行的，但生化监测检测方法和监测频率各不相同，这影响了所呈现数据的统一性。在研究期间，常见的临床实践是将上午9点的皮质醇水平控制在所用检测方法的正常值上限（ULN）以下，或低于600 nmol/L。任何高于这些水平的结果都会促使增加剂量或加用第二种药物。因此，我们将这些临界值作为高皮质醇血症正常化的标准。最近有研究提出了更为严格的上午9点血清皮质醇水平控制标准，建议值低于331 nmol/L（12 µg/dL）。我们无法得知如果采用该标准，临床医生是否会增加美替拉酮的剂量，因此，我们只能推测，如果在实践中应用该标准，总体控制效果可能会更好。总之，我们的数据表明，美替拉酮治疗库欣综合征患者的高皮质醇血症是有效且安全的。[3]

C22H26N2O13

526.451

376.127

C, 50.19; H, 4.98; N, 5.32; O, 39.51

908-35-0

Metyrapone;54-36-4; 22752-91-6 (HCl)

23724959

Typically exists as solid at room temperature

273

8

15

9

37

409

4

CC(C)(C1=CN=CC=C1)C(=O)C2=CN=CC=C2.[C@@H]([C@H](C(=O)O)O)(C(=O)O)O.[C@@H]([C@H](C(=O)O)O)(C(=O)O)O

FBSAWAHQGRDEJD-WBPXWQEISA-N

InChI=1S/C14H14N2O.2C4H6O6/c1-14(2,12-6-4-8-16-10-12)13(17)11-5-3-7-15-9-11;2*5-1(3(7)8)2(6)4(9)10/h3-10H,1-2H3;2*1-2,5-6H,(H,7,8)(H,9,10)/t;2*1-,2-/m.11/s1

(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-methyl-1,2-dipyridin-3-ylpropan-1-one

SU 4885; Metyrapone tartrate; 908-35-0; Metopirone ditartrate; B6DRB5ZI7P; Metopirone tartrate; Metyrapone tartrate [USAN]; Metyrapone ditartrate; Metyprapone bitartrate; SU4885; SU-4885

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。