| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Furin
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
合成了在P3位具有非天然氨基酸残基的新型拟肽弗林蛋白酶抑制剂。最有效的化合物4-胍基甲基-苯甲酰基-Arg-Tel-Arg-4-脒基苄酰胺（MI-1148）抑制弗林蛋白酶，Ki值为5.5 pM。这些衍生物也强烈抑制PC1/3，而PC2受影响较小。在细胞培养中测试了选定的抑制剂对已知依赖弗林蛋白酶活性的传染源的抗菌和抗病毒活性。在弗林蛋白酶抑制剂存在的情况下，观察到对炭疽和白喉毒素的显著保护作用。此外，高致病性H5N1和H7N1禽流感病毒的传播和犬瘟热病毒的传播受到了强烈抑制。抑制剂MI-1148与人弗林蛋白酶形成复合物结晶。其位于P5苯环对位的N-末端胍基甲基与之前发现的在间位含有这种取代的结构相关抑制剂的位置相同，从而保持了所有重要的P5相互作用。我们的研究结果证实，抑制弗林蛋白酶是短期治疗急性传染病的一种有前景的策略[1]。
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| 酶活实验 |
前蛋白转化酶（PC）参与各种疾病的发病机制，使其成为有前景的药物靶点。大多数PC检测都是用很少的标准底物进行的，无论切割效率如何。基于对底物类似物抑制剂的研究，合成了11种新型底物，并用5种PC进行了表征。基于其kcat/KM值，H-Arg-Arg-Tele-Lys-Arg-AMC是切割弗林蛋白酶最有效的底物。由于其较高的kcat值，选择乙酰基Arg-Arg-Tle-Arg-Arg-AMC进行进一步测量，以证明这种改进的底物的益处。与我们的标准条件相比，它的使用使弗林蛋白酶浓度降低了10倍，这使得在经典条件下能够测定之前描述的紧密结合抑制剂的Ki值。在这种情况下，首次观察到抑制剂MI-1148的结合行为缓慢。除了弗林蛋白酶，还使用了另外四种PC来表征这些底物。切割PC1/3最有效的底物是乙酰基Arg-Arg-Arg-Tle-Lys-Arg-AMC。PC2和PC7的最高kcat/KM值是该底物的N端未受保护的类似物，尽管其他底物具有更高的kcat值。对于底物乙酰基Arg-Arg-Tle-Lys-Arg-AMC，观察到PC5/6A的最高效率。总之，我们已经确定了适合改进酶动力学测量的弗林蛋白酶、PC1/3、PC2和PC7的新底物[3]。
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| 参考文献 |
[1]. Novel Furin Inhibitors with Potent Anti-infectious Activity. ChemMedChem . 2015 Jul;10(7):1218-31.
[2]. Optimization of Substrate-Analogue Furin Inhibitors.. ChemMedChem. 2017 Dec 7;12(23):1953-1968. [3]. Design, synthesis, and characterization of novel fluorogenic substrates of the proprotein convertases furin, PC1/3, PC2, PC5/6, and PC7. Anal Biochem. 2022 Oct 15;655:114836. |
| 其他信息 |
前蛋白转化酶弗林蛋白酶是药物设计的潜在靶点，尤其适用于抑制弗林蛋白酶依赖性病毒复制。迄今为止，所有已鉴定的有效合成弗林蛋白酶抑制剂均为多碱性化合物；我们之前开发的抑制剂4-(胍基甲基)苯乙酰基-精氨酸-特异亮氨酸-精氨酸-4-脒基苄酰胺（MI-1148）的效力最高。一项初步的小鼠研究表明，这种四碱性化合物的治疗范围较窄，而一些三碱性类似物的毒性则显著降低。这表明，毒性至少在一定程度上取决于该抑制剂的整体多碱性特征。因此，我们首先尝试将MI-1148的C端苯甲脒残基替换为碱性较弱的P1残基。尽管效力有所降低，但仍有一些化合物能在低纳摩尔浓度范围内抑制弗林蛋白酶，但在细胞中几乎没有疗效。其次，我们尝试将P2位的精氨酸替换为赖氨酸；与 MI-1148 相比，这种弗林蛋白酶抑制剂的效力略有降低，但在细胞培养中对西尼罗河病毒和登革热病毒表现出相似的抗病毒活性，并且在小鼠体内毒性降低。这些结果为开发高效且耐受性良好的弗林蛋白酶抑制剂提供了一个有希望的起点。[2]
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| 分子式 |
C36H57N15O4
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|---|---|
| 分子量 |
763.95
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| 精确质量 |
763.4718
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| 元素分析 |
C, 56.60; H, 7.52; N, 27.50; O, 8.38
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| 序列 |
4-guanidinomethyl-phenylacteyl-Arg-Tle-Arg-4-amidinobenzylamide
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| SMILES |
CC(C)(C)[C@H](NC([C@@H](NC(CC1=CC=C(C/N=C(N)\N)C=C1)=O)CCC/N=C(N)/N)=O)C(N[C@@H](CCC/N=C(N)\N)C(N(C2=CC=C(C(N)=N)C=C2)C)=O)=O
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| InChi Key |
YRJQPWBZZKBQEY-UNCTUWKVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C36H57N15O4/c1-36(2,3)28(31(54)49-26(8-6-18-46-34(41)42)32(55)51(4)24-15-13-23(14-16-24)29(37)38)50-30(53)25(7-5-17-45-33(39)40)48-27(52)19-21-9-11-22(12-10-21)20-47-35(43)44/h9-16,25-26,28H,5-8,17-20H2,1-4H3,(H3,37,38)(H,48,52)(H,49,54)(H,50,53)(H4,39,40,45)(H4,41,42,46)(H4,43,44,47)/t25-,26-,28+/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-N-[(2S)-1-[(4-carbamimidoylphenyl)methylamino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-2-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[2-[4-[(diaminomethylideneamino)methyl]phenyl]acetyl]amino]pentanoyl]amino]-3,3-dimethylbutanamide
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| 别名 |
MI1148; MI 1148; MI-1148
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3090 mL | 6.5449 mL | 13.0899 mL | |
| 5 mM | 0.2618 mL | 1.3090 mL | 2.6180 mL | |
| 10 mM | 0.1309 mL | 0.6545 mL | 1.3090 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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