Topoisomerase II; PKC (IC50 = 8.5 μM );

PKC 被米托蒽醌二乙酸酯抑制，与磷脂酰丝氨酸和 ATP 非竞争性抑制，但与组蛋白 H1 竞争性抑制（Ki 值：6.3 μM）[1]。 B-CLL 血细胞减少由米托蒽醌二乙酸酯（0.5 μg/mL，48 小时）诱导。 Mitoxantrone diacetate 会导致聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 发生蛋白水解裂解和 DNA 片段化，这可能是药物细胞毒性作用的原因 [2]。人乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 和 MCF-7 对米托蒽醌二乙酸酯表现出细胞毒性，IC50 值分别为 18 和 196 nM [3]。

在 L1210 白血病小鼠中，米托蒽醌二乙酸酯（IP，0-3.2 mg/kg/天）在 1.6 mg/kg 剂量下显示出统计学上显着的 60 天存活率 [4]。 3.2 mg/kg 的米托蒽醌二乙酸酯（IV，0-3.2 mg/kg/天）可在 SC 植入的 Lewis 肺癌中诱导 60% ILS（寿命延长），表现出强大的抗癌活性[4]。

米托蒽醌是一种新的蒽醌类化合物，对蛋白激酶C（PKC）活性有抑制作用。其IC50值为4.4微克/毫升（8.5微M），远低于众所周知的蒽环类药物柔红霉素和阿霉素，后者的IC50值超过100微克/毫升。动力学研究表明，米托蒽醌对组蛋白H1以竞争方式抑制PKC，其Ki值为6.3μM（柔红霉素和阿霉素的Ki值分别为0.89和0.15mM），对磷脂酰丝氨酸和ATP以非竞争方式抑制。用包括S6肽、髓鞘碱性蛋白及其衍生自氨基末端区域的肽底物在内的各种底物观察到米托蒽醌对磷酸化的抑制作用。它们的IC50值分别为0.49微克/毫升（0.95微米）、1.8微克/毫升和0.82微克/毫升。米托蒽醌在低于10微克/毫升的浓度下不显著抑制环AMP依赖性蛋白激酶、酪蛋白激酶I或酪蛋白激酶II的活性。另一方面，HL60细胞短暂暴露（5分钟）于米托蒽醌引起细胞生长的抑制，IC50值为52纳克/毫升（0.1微米）。在HL60细胞中，大部分PKC活性（约90%）在胞质部分检测到。当用荧光显微镜观察暴露于10微克/毫升米托蒽醌5分钟的HL60细胞时，在核外区域检测到米托蒽醌引发的荧光。这些结果表明米托蒽醌是PKC的有效抑制剂，这种抑制作用可能是米托蒽醌抗肿瘤活性的机制之一。

在标准 96 孔板中，接种人乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 和 MCF-7。接种后 7 天，将培养基更换为含有不同浓度米托蒽醌（10-5 至 5 μM）、含或不含 DHA（30 μM）的培养基。四唑盐测定用于确定细胞的整体活力。

1,4-二羟基-5,8-双(((2-[(2-羟乙基)氨基]乙基)氨基))-9,10-蒽醌二盐酸盐（米托蒽醌）在小鼠实验性肿瘤模型中进行了抗肿瘤活性测试，并将结果与七种抗肿瘤抗生素进行了比较：阿霉素 (ADM)、柔红霉素 (DM)、阿克拉霉素、丝裂霉素C (MNC)、博来霉素、新抑癌素和色霉素A3。药物通常在肿瘤接种后第1、5和9天通过腹腔注射或静脉注射给药。以最佳剂量（1.6 mg/kg/天；以游离碱形式）腹腔注射米托蒽醌可显著提高腹腔接种L1210白血病的小鼠的60天存活率（治愈效果）。其他抗生素均未观察到治愈效果。对于静脉注射L1210白血病的小鼠，静脉注射米托蒽醌或DM后，小鼠的生存期（ILS）延长超过100%。对于腹腔注射P388白血病的小鼠，腹腔注射米托蒽醌或丝裂霉素C（MMC）可达到治愈效果。对于腹腔注射B16黑色素瘤的小鼠，腹腔注射米托蒽醌或ADM可使死亡小鼠的生存期延长超过100%。对于皮下注射Lewis肺癌的小鼠，静脉注射米托蒽醌和ADM也显示出有效的抗肿瘤活性，分别使生存期延长60%和45%。总之，与其他药物相比，米托蒽醌和ADM对小鼠肿瘤具有更广泛的抗肿瘤活性，包括两种白血病和两种实体瘤。然而，米托蒽醌对小鼠白血病，尤其是L1210白血病，表现出比阿霉素更高的抗肿瘤活性。此外，米托蒽醌对腹腔注射的P388（最佳剂量/ILS40；大于128 vs 15.2）和L1210（最佳剂量/ILS25；72.7 vs 4.8）白血病的治疗指数均远高于阿霉素。另外，米托蒽醌对DM耐药的L1210白血病也显示出一定的活性。[4]

吸收、分布和排泄
口服吸收不良
1000 L/m2
21.3 L/hr/m2 [老年乳腺癌患者接受静脉注射 15-90 mg/m2 剂量]
28.3 L/hr/m2 [非老年鼻咽癌患者接受静脉注射 15-90 mg/m2 剂量]
16.2 L/hr/m2 [非老年恶性淋巴瘤患者接受静脉注射 15-90 mg/m2 剂量]

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代谢/代谢物
肝脏
肝脏
半衰期：75 小时

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生物半衰期
75 小时

毒性概述
米托蒽醌是一种DNA反应剂，它通过氢键嵌入脱氧核糖核酸（DNA）中，导致DNA交联和链断裂。米托蒽醌还会干扰核糖核酸（RNA），并且是拓扑异构酶II的强效抑制剂，拓扑异构酶II是一种负责解旋和修复受损DNA的酶。它对增殖和非增殖的培养人细胞均具有细胞毒性作用，表明其缺乏细胞周期特异性。

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肝毒性
单独使用米托蒽醌化疗会导致高达40%的患者出现血清酶升高，但这些升高通常为轻度至中度，短暂且不伴有症状或黄疸。包含米托蒽醌的联合化疗方案中，肝酶升高的发生率更高。高剂量米托蒽醌与较高的黄疸发生率相关，但高胆红素血症程度较轻，呈短暂性，且不伴有显著的血清酶升高或肝炎证据。服用米托蒽醌的患者中曾有罕见的急性肝损伤病例报告，其中包括一例伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物疹（DRESS）。该病例的潜伏期为8周，血清酶升高模式最初为胆汁淤积型，后期为混合型。免疫过敏反应特征显著，且似乎对糖皮质激素治疗有效。该患者同时服用其他药物，因此无法确定其与米托蒽醌的关联（病例1）。因此，米托蒽醌可能引起特异性且临床表现明显的肝损伤，但这种情况非常罕见。
可能性评分：D（可能是临床表现明显的肝损伤的罕见原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
大多数资料认为，在母亲接受抗肿瘤药物治疗（例如米托蒽醌）期间，哺乳是禁忌的。间歇性治疗期间，如果哺乳期适当，或许可以安全地进行母乳喂养，但哺乳期的具体时长尚不明确。在一例患者中，服用每平方米6毫克剂量的米托蒽醌28天后，乳汁中仍可检测到米托蒽醌。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。妊娠期接受化疗的女性更容易出现哺乳困难。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位母亲接受了3次静脉注射米托蒽醌（6 mg/m²），同时接受了5次静脉注射依托泊苷（80 mg/m²）和阿糖胞苷（170 mg/m²）。她在第三次注射米托蒽醌3周后恢复了母乳喂养，此时乳汁中仍可检测到米托蒽醌。该婴儿在16个月大时未见明显异常。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合率
78%

[1]. Inhibitory effect of mitoxantrone on activity of protein kinase C and growth of HL60 cells. J Biochem. 1992 Dec;112(6):762-7.

[2]. Mitoxantrone, a topoisomerase II inhibitor, induces apoptosis of B-chronic lymphocytic leukaemia cells. Br J Haematol. 1998 Jan;100(1):142-6.

[3]. Differential subcellular distribution of mitoxantrone in relation to chemosensitization in two human breast cancer cell lines. Drug Metab Dispos. 2007 May;35(5):822-8.

[4]. Antitumor activity of mitoxantrone against murine experimental tumors: comparative analysis against various antitumor antibiotics. Cancer Chemother Pharmacol. 1982;8(2):157-62.

[5]. Inhibition of cowpox virus and monkeypox virus infection by mitoxantrone. Antiviral Res. 2012 Feb;93(2):305-308.

米托蒽醌是一种蒽醌类抗肿瘤药物。
米托蒽醌是一种二羟基蒽醌，其化学名为1,4-二羟基-9,10-蒽醌，在5位和8位被6-羟基-1,4-二氮杂己基取代。它具有抗肿瘤和镇痛作用。
米托蒽醌是一种拓扑异构酶抑制剂。其作用机制是作为拓扑异构酶抑制剂。
米托蒽醌是一种抗肿瘤抗生素，用于治疗急性白血病、淋巴瘤、前列腺癌和乳腺癌，也可用于治疗晚期重症多发性硬化症。米托蒽醌治疗通常伴有轻度至中度的血清转氨酶水平升高，但在典型剂量下很少引起临床上明显的急性肝损伤。
米托蒽醌是一种蒽醌类抗生素，具有抗肿瘤活性。米托蒽醌可嵌入DNA并使其交联，从而破坏DNA和RNA的复制。该药物还能与拓扑异构酶II结合，导致DNA链断裂并抑制DNA修复。与阿霉素相比，米托蒽醌的心脏毒性较低。
米托蒽醌仅存在于使用或服用过该药物的个体中。它是一种蒽醌类抗肿瘤药物。米托蒽醌是一种DNA反应性药物，它通过氢键嵌入脱氧核糖核酸（DNA）中，导致DNA交联和链断裂。米托蒽醌还能干扰核糖核酸 (RNA)，并且是拓扑异构酶 II 的强效抑制剂，拓扑异构酶 II 是一种负责解旋和修复受损 DNA 的酶。它对增殖和非增殖的培养人细胞均具有细胞毒性作用，表明其作用缺乏细胞周期特异性。
一种蒽醌类抗肿瘤药物。
另见：盐酸米托蒽醌（有盐形式）。

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药物适应症
用于治疗继发性（慢性）进展型、进展复发型或病情恶化的复发缓解型多发性硬化症。
FDA 标签

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作用机制
米托蒽醌是一种 DNA 反应性药物，它通过氢键嵌入脱氧核糖核酸 (DNA) 中，导致 DNA 交联和链断裂。米托蒽醌还能干扰核糖核酸（RNA），并且是拓扑异构酶II的强效抑制剂，拓扑异构酶II是一种负责解旋和修复受损DNA的酶。它对增殖和非增殖的培养人细胞均具有细胞毒性作用，表明其作用缺乏细胞周期特异性。

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米托蒽醌是一种新型蒽醌类化合物，对蛋白激酶C（PKC）活性具有抑制作用。其IC50值为4.4微克/毫升（8.5微摩尔），远低于已知的蒽环类抗生素柔红霉素和阿霉素，后两者的IC50值均超过100微克/毫升（>170微摩尔）。动力学研究表明，米托蒽醌以竞争性方式抑制组蛋白H1上的蛋白激酶C (PKC)，其Ki值为6.3 μM（柔红霉素和阿霉素的Ki值分别为0.89 mM和0.15 mM），而以非竞争性方式抑制磷脂酰丝氨酸和ATP。米托蒽醌对多种底物的磷酸化作用均有抑制作用，包括S6肽、髓鞘碱性蛋白及其氨基末端衍生的肽底物。它们的IC50值分别为0.49 μg/ml (0.95 μM)、1.8 μg/ml (3.5 μM)和0.82 μg/ml (1.6 μM)。在浓度低于 10 μg/ml 时，米托蒽醌对环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶、酪蛋白激酶 I 或酪蛋白激酶 II 的活性没有显著抑制作用。另一方面，HL60 细胞短暂暴露于米托蒽醌（5 分钟）后，细胞生长受到抑制，IC50 值为 52 ng/ml (0.1 μM)。在 HL60 细胞中，大部分 PKC 活性（约 90%）存在于胞质组分中。用荧光显微镜观察暴露于 10 μg/ml 米托蒽醌 5 分钟的 HL60 细胞，发现米托蒽醌产生的荧光位于细胞核外区域。这些结果表明，米托蒽醌是蛋白激酶C (PKC) 的强效抑制剂，这种抑制作用可能是米托蒽醌抗肿瘤活性的机制之一。[1]

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B细胞慢性淋巴细胞白血病 (B-CLL) 的特征是长寿命CD5+ B淋巴细胞的积累。本研究探讨了拓扑异构酶II抑制剂米托蒽醌对B-CLL细胞的影响。用米托蒽醌 (0.5 μg/ml) 处理B-CLL细胞48小时后，MTT法检测显示细胞活力下降。对三名患者的细胞计算出的IC50值分别为：两名患者为0.7 μg/ml，另一名患者为1.4 μg/ml。在所有三名患者中，2 μg/ml的浓度均观察到最大疗效。当米托蒽醌（0.5 μg/ml）与氟达拉滨（5 μg/ml）联合使用时，观察到细胞毒性作用的叠加效应。在所有研究的患者中，米托蒽醌均诱导了DNA片段化和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的蛋白水解切割，PARP是caspase激活的标志物，这表明米托蒽醌的细胞毒性作用是由于诱导细胞凋亡所致。这些结果提示，米托蒽醌以及其他拓扑异构酶II抑制剂可能用于B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）的化疗，并且米托蒽醌与氟达拉滨或其他药物联合使用可能提高治疗效果。[2]

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本研究旨在探讨癌细胞化疗敏感性与抗癌药物的亚细胞分布、分子相互作用和代谢之间的关系。为了深入了解这种关系，我们利用了两种乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MCF-7对蒽环类药物的敏感性差异，以及二十二碳六烯酸（DHA，22:6n-3）能够差异性地增强其细胞毒活性的特性。我们使用荧光药物米托蒽醌（MTX），因为可以通过共聚焦光谱成像（CSI）研究其亚细胞积累情况。CSI使我们能够获得四种细胞内MTX物种的半定量图谱：与DNA结合的核内MTX、内质网中的MTX氧化代谢物、胞质MTX以及膜特有的低极性环境中的MTX。结果发现，MDA-MB-231细胞对MTX的敏感性（IC50 = 18 nM）高于MCF-7细胞（IC50 = 196 nM）。根据荧光强度，MCF-7细胞的核内和胞质内MTX含量均高于MDA-MB-231细胞，表明除核内MTX积累外，还有其他机制导致了化疗敏感性。在胞质中，MDA-MB-231细胞中氧化型MTX的相对比例（60%）高于MCF-7细胞（7%）。DHA可使MDA-MB-231细胞对MTX的敏感性提高约4倍，但对MCF-7细胞无此作用，且仅在MDA-MB-231细胞中使MTX积累增加1.5倍。DHA刺激的MTX积累主要归因于其氧化代谢产物。抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸抑制了DHA对代谢产物积累和细胞对MTX敏感性的影响。我们得出结论，药物代谢和区室化与细胞化学敏感性有关，相关的细胞毒性机制可能涉及氧化应激。[3]

C22H30N4O6+2.2[C2H3O2-]

564.58484

504.222

C, 55.31; H, 6.43; N, 9.92; O, 28.34

70711-41-0

Mitoxantrone;65271-80-9;Mitoxantrone dihydrochloride;70476-82-3

51151

Typically exists as solid at room temperature

1.45g/cm3

805.7ºC at 760 mmHg

203-5ºC

441.1ºC

0.879

200.48

8

12

12

40

597

0

C1=CC(=C2C(=C1NCCNCCO)C(=O)C3=C(C=CC(=C3C2=O)O)O)NCCNCCO.CC(=O)O.CC(=O)O

ZWCKUVMZBKQQRG-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H28N4O6.2C2H4O2/c27-11-9-23-5-7-25-13-1-2-14(26-8-6-24-10-12-28)18-17(13)21(31)19-15(29)3-4-16(30)20(19)22(18)32;2*1-2(3)4/h1-4,23-30H,5-12H2;2*1H3,(H,3,4)

2,2'-((5,8-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-1,4-diyl)bis(azanediyl))bis(N-(2-hydroxyethyl)ethan-1-aminium) acetate

Dhaq diacetate; 70711-41-0; 1,4-Dihydroxy-5,8-bis(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethylamino)-9,10-anthracenedione diacetate; Mitoxantrone diacetate; 2-[[5,8-dihydroxy-4-[2-(2-hydroxyethylazaniumyl)ethylamino]-9,10-dioxoanthracen-1-yl]amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)azanium;diacetate; NSC 299195; 5,8-Bis((2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)amino)-1,4-dihydroxy-9,10-anthracenedione diacetate; 5,8-Bis((2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)amino)-1,4-dihydroxyanthraquinone 1,4-diaceate;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。