| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 100mg | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
- Stimulator of Interferon Genes (STING) (EC₅₀: 0.8 nM for human wild-type (WT) STING; 2.3 nM for human STING HAQ subtype; 1.5 nM for mouse WT STING) [3]
- No relevant data (Literatures [1] and [2] do not involve Ulevostinag (MK-1454)) [1][2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
1. STING激活与细胞因子诱导：
- 在人外周血单个核细胞（PBMC）中，Ulevostinag（MK-1454）（1–100 nM）呈剂量依赖性诱导干扰素-β（IFN-β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放。10 nM剂量下，IFN-β分泌量达250 ± 32 pg/mL，TNF-α达85 ± 11 pg/mL，较溶剂对照组高10–15倍 [3]
- 在表达人STING和IFN-β启动子驱动荧光素酶的报告基因细胞中，MK-1454激活STING的EC₅₀为0.8 nM（人WT STING），对临床相关的STING HAQ亚型（活性降低的变异体）仍有活性，EC₅₀为2.3 nM [3] 2. 肿瘤细胞-免疫细胞互作： - 在表达STING的肿瘤细胞系（如MC38-hSTING）与PBMC的共培养体系中，10 nM MK-1454使T细胞趋化因子（如CXCL10、CCL5）的表达上调5–8倍（qPCR检测），并增强CD8⁺ T细胞活化（CD69表达上调2.5倍）[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
MK-1454，也称为 ulevostinag，能够刺激针对注射 MC38（5 μg、20 μg，瘤内注射）的肿瘤的免疫系统，并抑制未受影响的肿瘤的生长[1]。当给予 urevostinag (MK-1454) (4) μg，在第 0、3 和 7 天瘤内注射时，MC38 和 B16F10 肿瘤消退小鼠模型显示肿瘤完全消退。这也改善了抗PD1治疗的结果[1]。
1. MC38结肠癌小鼠模型疗效： - 在荷MC38皮下肿瘤的C57BL/6小鼠中，Ulevostinag（MK-1454）（0.1、0.3、1 mg/kg）瘤内注射，每周1次，持续3周。1 mg/kg剂量组第21天肿瘤生长抑制率（TGI）达65 ± 8%，30%小鼠实现肿瘤完全消退；瘤内IFN-β水平升至180 ± 25 pg/mL（溶剂对照组为15 ± 3 pg/mL）[3] 2. CT26结肠癌联合治疗模型疗效： - 在荷CT26肿瘤的BALB/c小鼠中，MK-1454（0.5 mg/kg，静脉注射，每周2次）联合抗PD-1抗体（10 mg/kg，腹腔注射，每周2次）表现出协同抗瘤活性：TGI达82 ± 6%，显著高于MK-1454单药组（45 ± 5%）和抗PD-1单药组（38 ± 4%）[3] |
| 酶活实验 |
1. STING激活报告基因实验：
- 向HEK293T细胞转染编码人WT STING（或HAQ亚型）和IFN-β启动子驱动荧光素酶的质粒。转染24小时后，用Ulevostinag（MK-1454）（0.01–100 nM）处理细胞16小时，通过 luminometer检测荧光素酶活性，采用非线性回归分析剂量-反应曲线计算EC₅₀ [3]
2. STING结合亲和力SPR实验： - 将重组人WT STING蛋白（137–379位氨基酸）固定于CM5传感芯片，在运行缓冲液（10 mM HEPES、150 mM NaCl、0.05% Tween 20，pH 7.4）中，以30 μL/min流速注射MK-1454（0.1–100 nM）。采用1:1结合模型拟合传感图，测得结合亲和力（Kd）为0.3 nM [3] |
| 细胞实验 |
1. 人PBMC IFN-β检测实验：
- 从健康供体分离人PBMC，用含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基培养。将细胞（1×10⁶细胞/孔）用Ulevostinag（MK-1454）（0.1–100 nM）处理24小时，收集上清液，通过夹心ELISA检测IFN-β浓度，结果显示IFN-β释放呈剂量依赖性，10 nM时达最大响应 [3]
2. STING信号通路Western Blot实验： - 对稳定表达人WT STING的A549细胞，用MK-1454（1–10 nM）处理0.5–4小时。裂解细胞后，取30 μg蛋白进行SDS-PAGE，转移至PVDF膜，用抗磷酸化TBK1（p-TBK1）、磷酸化IRF3（p-IRF3）和GAPDH（内参）一抗孵育，ECL显色。结果显示5 nM MK-1454在处理1小时后诱导TBK1和IRF3最大程度磷酸化 [3] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： MC38结肠腺癌荷瘤小鼠[1]
剂量： 5 μg，20 μg 给药途径： 瘤内注射 实验结果： 注射组（右图）肿瘤消退，20 μg剂量组注射组和未注射组肿瘤的消退情况在血浆中均有检测到。注射组肿瘤中IFN-β以及促炎细胞因子IL-6和TNF-α水平升高。 动物/疾病模型： MC38 和 B16F10 肿瘤小鼠模型 [1] 剂量： 4 μg 给药途径： 瘤内注射 实验结果： 肿瘤生长抑制效果显著，10 只小鼠中有 7 只在 28 天内完全缓解。 1. MC38 结肠癌小鼠模型： - 动物：雌性 C57BL/6 小鼠（6-8 周龄，每组 n=8）。 - 肿瘤诱导：将 5×10⁵ 个 MC38 细胞（小鼠结肠癌细胞系）皮下注射到小鼠右侧腹部。 - 给药方案：当肿瘤体积达到约100 mm³时，小鼠每周一次经瘤内注射给予Ulevostinag (MK-1454)（0.1、0.3或1 mg/kg），持续3周。药物溶于含0.1% Tween 80的生理盐水中。对照组小鼠注射相同溶剂，但不注射药物。- 评价指标：每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积（V = 0.5 × 长 × 宽²）。治疗结束后，收集肿瘤组织，并通过ELISA检测瘤内IFN-β水平[3] 2. CT26结肠癌联合治疗模型：- 动物：雌性BALB/c小鼠（6-8周龄，每组n=8）。- 肿瘤诱导：将3×10⁵个CT26细胞皮下注射至小鼠右侧腹部。 - 给药方案：当肿瘤体积达到约 80 mm³ 时，将小鼠分为四组：载体组、MK-1454 单药组（0.5 mg/kg，静脉注射，每周两次）、抗 PD-1 单药组（10 mg/kg，腹腔注射，每周两次）和联合用药组。治疗持续 2 周。- 评价指标：监测肿瘤生长情况，并记录 30 天生存期。治疗结束时，采用流式细胞术分析肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞[3]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 小鼠药代动力学： - 在雌性 C57BL/6 小鼠中，静脉注射 Ulevostinag (MK-1454) (1 mg/kg) 显示出以下参数：血浆半衰期 (t₁/₂) = 2.1 ± 0.3 小时；清除率 (CL) = 15 ± 2 mL/kg/min；稳态分布容积 (Vdss) = 0.08 ± 0.01 L/kg。 - 口服MK-1454（10 mg/kg）后，其口服生物利用度较低（<5%），给药后0.5小时血浆峰浓度（Cmax）为8 ± 1 nM [3]
2. 代谢谱：- 在小鼠肝微粒体中，MK-1454的代谢极低（孵育2小时后周转率≤10%），未检测到主要代谢物，表明其代谢稳定性高[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 小鼠急性毒性：- 雌性 C57BL/6 小鼠单次静脉注射 Ulevostinag (MK-1454)（10 mg/kg，是治疗剂量的 5 倍）。7 天内未观察到明显的体重减轻（<5% 变化）或临床不适症状（例如，嗜睡、腹泻）。血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 水平在正常范围内（ALT：45 ± 5 U/L；AST：80 ± 8 U/L），表明未发生急性肝毒性 [3]
2. 小鼠慢性毒性：- 小鼠每周两次静脉注射 MK-1454（1 mg/kg），持续 4 周。与载体对照组相比，血液学参数（红细胞、白细胞、血小板）或器官重量（肝脏、肾脏、脾脏）均未观察到显著变化[3] 3. 血浆蛋白结合：- 在人血浆中，MK-1454 显示出较高的血浆蛋白结合率（>95%），通过平衡透析法测定。在小鼠血浆中也观察到类似的结合率（>94%）[3] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
1. 作用机制： - Ulevostinag (MK-1454) 是一种环状二核苷酸 STING 激动剂，可与 STING 结合，诱导其二聚化和激活。激活的 STING 募集并磷酸化 TBK1，TBK1 进而磷酸化 IRF3；磷酸化的 IRF3 转位至细胞核，驱动 I 型干扰素（例如 IFN-β）和促炎细胞因子（例如 TNF-α）的转录，从而激活先天免疫系统并增强抗肿瘤免疫力 [3]
2. 临床开发背景： - MK-1454 的开发旨在用于治疗癌症，其重点是通过激活 STING 来增强抗肿瘤免疫力。临床前数据显示，MK-1454 在多种小鼠肿瘤模型中作为单药疗法或与免疫检查点抑制剂（例如抗 PD-1 抗体）联合使用均有效 [3] 3. 选择性： - MK-1454 对 STING 具有高度选择性，优于其他免疫相关靶点（例如 TLR4、TLR9、RIG-I），在浓度高达 1000 nM 时，这些靶点均未出现显著激活 [3] |
| 分子式 |
C20H22F2N10O9P2S2
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|---|---|---|
| 分子量 |
710.52
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| 精确质量 |
710.0456
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| 元素分析 |
C, 33.81; H, 3.12; F, 5.35; N, 19.71; O, 20.27; P, 8.72; S, 9.02
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| CAS号 |
2082743-96-0
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| 相关CAS号 |
Ulevostinag (isomer 1);2231258-61-8
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| PubChem CID |
149419198
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
-1.2
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| tPSA |
281 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
19
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
45
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| 分子复杂度/Complexity |
1320
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| 定义原子立体中心数目 |
8
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| SMILES |
O=C1NC(N)=NC2N([C@H]3[C@]4(C([C@@]([H])(CO[P@@](=O)(S)O[C@@]5([C@]([H])(O[C@H]([C@H]5F)N5C=NC6C(N)=NC=NC5=6)CO[P@@](S)(O4)=O)[H])O3)(F)[H])[H])C=NC1=2
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| InChi Key |
YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H22F2N10O9P2S2/c21-8-6-1-36-42(34,44)40-12-7(39-18(9(12)22)31-4-27-10-14(23)25-3-26-15(10)31)2-37-43(35,45)41-13(8)19(38-6)32-5-28-11-16(32)29-20(24)30-17(11)33/h3-9,12-13,18-19H,1-2H2,(H,34,44)(H,35,45)(H2,23,25,26)(H3,24,29,30,33)/t6-,7-,8-,9+,12-,13-,18-,19-,42?,43?/m1/s1
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4074 mL | 7.0371 mL | 14.0742 mL | |
| 5 mM | 0.2815 mL | 1.4074 mL | 2.8148 mL | |
| 10 mM | 0.1407 mL | 0.7037 mL | 1.4074 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Thiotaurine
ALG1001 TFA
SJF-8240 (Foretinib-Based PROTAC 7)
BMS-066
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