| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MYC
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| 体外研究 (In Vitro) |
MYCi975 定位于 MYC protei 的同一区域。将 MYCi975 应用到细胞中会增加 T58 磷酸化和 MYC 降解。在体外激酶测试中,MYCi975还直接上调GSK3b介导的MYC pT58。 [1]
破坏MYC/MAX相互作用并促进MYC降解:MYCi975可定位于MYC蛋白的相同区域,破坏MYC/MAX二聚化,降低MYC蛋白稳定性。它促进MYC第58位苏氨酸(T58)磷酸化,在体外激酶实验中,能直接增加糖原合成酶激酶3β(GSK3β)介导的MYC pT58。用MYCi975处理细胞可增强MYC降解,从而在体外显著抑制MYC依赖性癌细胞的增殖,并抑制MYC靶基因的整体表达。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
MYCi975上调肿瘤上的PD-L1,增强肿瘤免疫细胞浸润,抑制小鼠体内肿瘤生长,有效提高肿瘤对抗PD1免疫治疗的敏感性[1]。
最初的先导物,MYC抑制剂361(MYCi361),抑制小鼠体内肿瘤生长,增加肿瘤免疫细胞浸润,上调肿瘤上的PD-L1,并使肿瘤对抗PD-1免疫疗法敏感。然而,361显示出狭窄的治疗指数。一种改进的类似物,MYCi975显示出更好的耐受性。这些发现表明了小分子MYC抑制剂作为化学探针和可能的抗癌治疗剂的潜力[1]。 抑制肿瘤生长:MYCi975可在体内抑制肿瘤生长。它具有优异的药代动力学特征,末端半衰期长,血浆峰值浓度高,且具有良好的肿瘤穿透能力,这可通过MYC T58磷酸化等药效学标志物体现。此外,MYCi975可增强免疫治疗效果,增加肿瘤免疫浸润。 |
| 酶活实验 |
EMSA测定[1]
公司合成了含有双链DNA寡核苷酸的E-盒,其中一条链用六氯荧光素标记用于荧光可视化。寡核苷酸的序列为5-CACCCGGTCACGTGGCCTACAC-3,如先前报道的(Wang等人,2007)。结合反应缓冲液由0.005%IGEPAL CA-630、5%甘油和1xPBS中的1mM EDTA组成。MYC(残基353–439)的浓度,在EMSA测定中称为MYC,MAX(S)和MAX(L)(作为阴性对照)为60nM,在测定中Oligo为20nM。将所有化合物溶解在20或40 mM的DMSO中,并储存在−20℃。为了制备反应混合物,将化合物进一步稀释到反应缓冲液/DMSO6:4中,使其达到最终浓度的10倍;将2μl制备的化合物加入到18μl含有MYC或MAX的反应缓冲液中,并在室温下孵育1小时。在与化合物孵育之前将寡聚物添加到MAX(S)反应混合物中,因为MAX(S)本身不与寡聚物结合。最后将MYC/化合物溶液与MAX(S)/低聚/化合物溶液混合,并使结合反应进行15分钟,然后将20ul样品加载到用8%丙烯酰胺/双丙烯酰胺(80:1)、10%甘油在0.5xTris-borate EDTA(TBE)缓冲液中制备的天然凝胶中。凝胶在恒定电压(80V)下运行45分钟,并用Alexa Fluor 546在Bio-Rad FX分子成像仪(Bio-Rad)上扫描。使用Image J软件对数据进行分析。 |
| 细胞实验 |
PC3 细胞用 6 μM 361 或 8 μM 975 处理 24 小时,一式三份,而 P493-6 细胞用 0.1 mg/ml 四环素或 6 μM 975 处理 24 小时。之后,用 PBS 清洗细胞, RNAeasy Plus 迷你试剂盒用于提取 RNA。
增殖测定和NCI 60筛选[1] 使用MTS试剂盒CellTiter 96 AQueous One Solution或通过计数活细胞来估计细胞活力。根据细胞类型和实验设置,将1000至5000个细胞/孔接种在96孔板中。对于大鼠成纤维细胞,将HO15.19(1000/孔)和TGR.1(3000/孔)接种在48孔板中。处理后2至7天后,计数活细胞或加入MTS试剂,并使用平板读数器测量490的吸收。NCI-60人肿瘤细胞系的化合物筛选由国家癌症研究所的发展治疗计划进行。使用基因转录水平Z评分分析工具分析NCI-60细胞系的MYC表达水平(https://discover.nci.nih.gov/cellminer/). |
| 动物实验 |
6-8 weeks old FVB mice, prostate PDX model (TM00298), NSG mice, C57BL/6, CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl mice, CD-1
50 mg/kg, 100 mg/kg IP |
| 药代性质 (ADME/PK) |
该药物具有较长的终末半衰期,可达到较高的血浆峰浓度,且具有良好的肿瘤穿透能力,这可通过MYC T58磷酸化水平的变化(作为药效学标志物)来反映[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MYC是肿瘤发生的关键因素,但一直被认为难以靶向治疗。MYCi975是一种MYC小分子抑制剂,其作用机制为破坏MYC/MAX相互作用和促进MYC降解。这为治疗MYC依赖性肿瘤提供了一种新思路[1]。
能够直接靶向MYC且体内耐受性良好的小分子将提供宝贵的化学探针和潜在的抗癌治疗药物。我们开发了一系列MYC小分子抑制剂,这些抑制剂能够与细胞内的MYC结合,破坏MYC/MAX二聚体,并抑制MYC驱动的基因表达。这些化合物增强了MYC在苏氨酸58位的磷酸化,从而增加了蛋白酶体介导的MYC降解。[1] MYC在肿瘤发生中发挥着关键作用,被认为是一个极具吸引力的癌症治疗靶点。直接靶向MYC且体内耐受性良好的小分子药物是极具价值的抗癌治疗药物。本研究旨在探讨MYC抑制剂在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的治疗效果。结果表明,MYC的药理学和基因抑制均可抑制HNSCC的增殖和迁移。MYC抑制剂975(MYCi975)在细胞系来源的异种移植瘤模型和同源小鼠模型中均能抑制HNSCC的生长。MYC抑制还能诱导肿瘤细胞固有的免疫反应,并促进CD8+ T细胞的浸润。机制上,MYC抑制通过激活DNA损伤相关的cGAS-STING通路,增加CD8+ T细胞募集的趋化因子。HNSCC中MYC的高表达与CD8+ T细胞浸润水平低相关,预后不良。这些结果表明,小分子 MYC 抑制剂具有作为 HNSCC 抗癌治疗药物的潜力。[3] |
| 分子式 |
C25H16CL2F6N2O2
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|---|---|
| 分子量 |
561.3032
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| 精确质量 |
560.05
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| 元素分析 |
C, 53.50; H, 2.87; Cl, 12.63; F, 20.31; N, 4.99; O, 5.70
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| CAS号 |
2289691-01-4
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| 相关CAS号 |
2289691-01-4;
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| PubChem CID |
139600320
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| LogP |
7.7
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| tPSA |
47.3Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
752
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C=CC(=CC=1C(F)(F)F)C1=C(C=CC(=C1O)C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C)OCC1C=CC(=CC=1)Cl
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| InChi Key |
VSDFDVBYONIJLD-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H16Cl2F6N2O2/c1-35-19(11-21(34-35)25(31,32)33)16-7-9-20(37-12-13-2-5-15(26)6-3-13)22(23(16)36)14-4-8-18(27)17(10-14)24(28,29)30/h2-11,36H,12H2,1H3
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| 化学名 |
3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]phenol
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| 别名 |
MYCi975; MYCi975; MYCi975; NUCC-0200975; NUCC 0200975; MYCi975; 2289691-01-4; 4'-chloro-6-((4-chlorobenzyl)oxy)-3-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)-3'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-ol; NUCC-0200975; 3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]phenol; SCHEMBL21786611; VSDFDVBYONIJLD-UHFFFAOYSA-N; NUCC0200975
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~178.2 mM)
Ethanol: ~60 mg/mL (~106.9 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7816 mL | 8.9079 mL | 17.8158 mL | |
| 5 mM | 0.3563 mL | 1.7816 mL | 3.5632 mL | |
| 10 mM | 0.1782 mL | 0.8908 mL | 1.7816 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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