Nelivaptan   中文名称: 托夫潘

Vasopressin V1b Receptor (Ki = 1~3 nM)

SSR149415对动物和人类V1b受体显示出竞争性的纳摩尔亲和力，对大鼠和人类V1a、V2和催产素受体的亲和力要低得多。此外，该化合物不与大量其他受体、酶或离子通道相互作用。在体外，SSR149415表现为完全拮抗剂，能有效抑制精氨酸加压素（AVP）诱导的表达大鼠或人V1b受体的中国仓鼠卵巢细胞中Ca2+的增加。[1]

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SSR149415是迄今为止描述的第一种选择性口服活性加压素V（1b）受体拮抗剂。它是一种竞争性拮抗剂，对动物和人类V（1b）受体具有纳摩尔亲和力，对大量受体或酶表现出高度选择性。在体外，SSR149415能有效拮抗与AVP激活V（1b）受体相关的功能性细胞事件，如各种细胞系统中的细胞内Ca（2+）增加或增殖[2]。

SSR149415的体内活性已在几种清醒大鼠促肾上腺皮质激素分泌升高的模型中进行了研究。SSR149415抑制了外源性AVP诱导的血浆促肾上腺皮质激素的增加，从腹腔注射3mg/kg和口服10mg/kg开始。同样，该化合物拮抗了由3mg/kg口服外源性皮质素引发的AVP增强的促肾上腺皮质激素释放。在10mg/kg口服时，这种作用持续了4个多小时，显示出持久的口服作用。SSR149415（10mg/kg p.o.）也阻断了体内失水后内源性AVP增加诱导的促肾上腺皮质激素分泌。此外，10mg/kg腹腔注射SSR149415可将大鼠束缚应激后血浆促肾上腺皮质激素升高抑制50%。在四板试验中，焦虑小鼠模型SSR149415（口服3 mg/kg以上）在急性和7天重复给药后显示出抗焦虑样活动。因此，SSR149415是一种强效、选择性和口服活性的V1b受体拮抗剂。它代表了一种探索V1b受体功能作用的独特工具，值得在压力和焦虑领域进行临床研究。[1]

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通过测量各种刺激物（如激素（AVP或AVP+CRF）或身体压力（束缚或强迫游泳压力和脱水）在清醒的大鼠或小鼠中诱导的ACTH分泌进行的药理学研究证实了SSR149415的拮抗剂特性及其在体内使ACTH分泌正常化的功效。SSR149415通过口服途径具有活性，在3 mg/kg的剂量下，它增强CRF效应，并在不同模型中显示出持久的口服效果。口服10mg/kg时，其作用持续时间超过4小时。这种分子还可以减轻焦虑，并在几种预测性动物模型中发挥明显的抗抑郁样活性。SSR149415的抗焦虑作用已在各种广泛性焦虑症（GAD）模型中得到证实（四板、惩罚饮酒、高架+迷宫、明暗、小鼠防御测试电池、恐惧强化惊吓和社交互动测试）。在急性应激暴露试验中，它与苯二氮卓类地西泮一样有效。SSR149415在啮齿动物的急性（强迫游泳）和慢性（慢性轻度压力和从属压力）情况下与参考抗抑郁药物氟西汀具有相似的疗效。SSR149415还减少了小鼠和仓鼠常驻入侵者模型中的攻击性攻击。根据模型的不同，最小有效剂量在1-10mg/kg i.p.或3-10mg/kg p.o.的范围内。SSR149415对运动活动、镇静、记忆或认知功能没有不良影响，重复给药时不会产生过敏反应。它在动物和人类中具有良好的耐受性，并表现出足够的ADME特征。因此，SSR149415是一种新型的双重抗焦虑/抗抑郁化合物，似乎没有经典抗焦虑/抑郁药物的已知副作用。临床试验正在进行中，有望证明其治疗压力相关疾病的治疗潜力[2]。

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V1b拮抗剂预处理可恢复AMI大鼠的血流动力学功能[3]
与AMI组相比，Nelivaptan（SSR-149415）预处理AMI组的HR显著降低，MAP显著升高。Nelivaptan预处理改善了AMI引起的功能失调的LVEF（图7A，n=3，P<0.05）。与奈利伐坦治疗组相比，AMI组的LVEDP（图7B，n=3，P<0.05）增加，而+dp/dtmax/-dp/dtmax（图7C，n=3（P<0.01）降低。Nelivaptan (SSR-149415) /奈利伐坦治疗组大鼠血清中NE浓度低于AMI组（图7D，n=3，P<0.01）。将VP受体抑制剂-V1b拮抗剂奈利伐坦微量注射到PVN中，恢复了AMI大鼠的血流动力学功能和NE水平。

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图2A显示了单侧微量注射100ng VP或在意识大鼠的PVN中注射V1b拮抗剂Nelivaptan (SSR-149415) 后的典型反应。生理盐水或V1b拮抗后基线和VP注射后10分钟的原始神经记录（持续10秒）如图2B所示。还包括用曲美他芬卡美酯阻断神经节后残余神经活动的记录（图2Be）。在PVN中微量注射V1b受体拮抗剂Nelivaptan (SSR-149415) 不会改变基线MAP或心率，因此这些值与注射生理盐水载体后的值相似（表1）。[4]
所有动物的平均血流动力学和RSNA数据如图3所示。VP给药后，观察到MAP、心率和RSNA升高，10分钟时达到峰值反应。与基线相比，所有参数均达到显著性，MAP从第三分钟开始达到显著性水平，心率从第二分钟开始达到显着性水平，RSNA从第五分钟到实验结束。奈利伐坦预处理抑制了单独使用VP观察到的升压、心动过速和RSNA反应，因此任何参数与基线相比都没有显著变化。与单独对VP的反应相比，在相同的动物中，在奈利伐坦后给予VP时，MAP、心率和RSNA显著降低。图4显示了单独用VP治疗的大鼠和用V1b拮抗剂后VP治疗的相同大鼠在5分钟和10分钟时MAP、心率和RSNA的总体变化。在两种情况下，显微注射发生在PVN外侧（一种在背侧，一种在外侧）。在这两种情况下，心率（6.2次/分-1）、MAP（1.2 mmHg）和RSNA（-1.1%基线）的平均变化可以忽略不计，并且不随V1b拮抗剂而变化[4]。

48只在急性心肌梗死（AMI）手术后存活的大鼠被随机分为假手术组（Sham）、AMI组、AMI+DPI（二苯碘鎓，一种NOX抑制剂）组和AMI+奈利伐坦（SSR-149415）组。在AMI手术前4小时，各组大鼠分别接受DPI（100 μmol/0.1 μL）或奈利伐坦（SSR-149415）（40 ng/0.1 μL）的室旁核（PVN）微量注射。奈利伐坦的剂量选择参考了既往报道。使用相同体积的相应溶剂作为载体对照。[3]

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VP 的剂量是根据先前报道的脑室内注射 VP（iCV；Berecek 等，1984a；Unger 等，1986；Janiak 等，1989）或其他中枢部位注射 VP（Matsuguchi 等，1982；Berecek 等，1984b）的研究结果选择的。在进行任何实验方案之前，我们试图确定 V1b 拮抗剂 Nelivaptan (SSR-149415) 的剂量，该剂量能够完全阻断由最大刺激剂量的 VP (100 ng) 引起的 MAP 升高，该剂量是向仅植入血管导管和 PVN 插管的大鼠的 PVN 中注射的。在单独注射生理盐水或分别注射 0.1、0.5、10 或 100 ng 奈利伐坦 (SSR-149415) 10 分钟后，微量注射 VP 引起的平均动脉压 (MAP) 升高如下：分别为 17.4 ± 3.8、10.8 ± 1.9、7.45 ± 1.9、4.2 ± 0.7 和 1.3 ± 2.8 mmHg（每剂量组 n = 4）。在未进行任何预先注射的情况下，微量注射 100 ng VP 导致 MAP 升高 17.8 ± 3.8 mmHg。因此，我们在后续所有实验方案中选择了 100 ng 奈利伐坦。 [3]
方案1[3]
神经电极植入后一天，将大鼠置于实验箱中，连接导管和电极以测量平均动脉压（MAP）、心率和肾交感神经活动（RSNA）。将闭塞器替换为33号输液套管，该套管超出引导套管尖端1 mm，并连接至PE20导管，再连接至汉密尔顿注射器，用于向室旁核（PVN）进行微量注射。稳定30-60分钟后，将100 ng VP溶于250 nl等渗盐水或仅含生理盐水的溶剂单侧微量注射至PVN。在所有参数恢复至基线水平（约 90 分钟）后，注射 100 ng V1b 受体拮抗剂（奈利伐坦 (SSR-149415)），10 分钟后注射 100 ng VP。记录平均动脉压 (MAP)、心率和肾交感神经活动 (RSNA) 10 分钟。本实验使用一组大鼠。[4]

[1]. Characterization of (2S,4R)-1-[5-Chloro-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidine carboxamide (SSR149415), a Selective and Orally Active Vasopressin V1b Receptor Antagonist. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics March 2002, 300 (3) 1122-1130.

[2]. An overview of SSR149415, a selective nonpeptide vasopressin V(1b) receptor antagonist for the treatment of stress-related disorders. CNS Drug Rev. 2005 Spring;11(1):53-68.

[3]. Paraventricular Nucleus P2X7 Receptors Aggravate Acute Myocardial Infarction Injury via ROS-Induced Vasopressin-V1b Activation in Rats. Neurosci Bull. 2021 May;37(5):641-656.

[4]. Haemodynamic and renal sympathetic responses to V1b vasopressin receptor activation within the paraventricular nucleus. Exp Physiol . 2015 Apr 20;100(5):553-65.

奈利伐坦已用于焦虑症、抑郁症和重度抑郁症的治疗试验中。首个选择性口服活性V1b受体拮抗剂SSR149415的发现，为在各种体外和体内模型中广泛表征AVP^vV1b受体系统提供了契机。结果表明，AVP通过激活V1b受体来控制情绪过程或应激相关疾病，提示V1b受体阻断可能代表某些类型焦虑症和抑郁症的一种创新疗法。临床抑郁症和焦虑症中常见下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）过度活跃，研究表明抗抑郁药物可使抑郁症患者的HPA轴活性和皮质醇水平恢复正常。AVP^vV1b受体系统似乎通过垂体V1b受体发挥外周和中枢双重作用来控制应激反应。由下丘脑神经元产生的精氨酸加压素（AVP）可激活促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，进而促进皮质醇的分泌。此外，在多个中枢神经系统区域释放的AVP可与边缘系统结构（如侧隔、海马或杏仁核）中的中枢V1b受体结合，从而产生应激适应性反应。我们在多种动物模型中使用SSR149415的研究结果支持这一双重假设。首先，SSR149415可降低由多种刺激物（如激素，如AVP、AVP+CRF）和物理应激（如束缚或强迫游泳试验以及脱水）诱导的ACTH和皮质醇分泌升高，且不影响大鼠CRF刺激试验中观察到的正常下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴对应激刺激的反应。其次，在强迫游泳试验中，正常大鼠和垂体切除大鼠均观察到抗抑郁样作用（尽管强度较低），这表明该化合物的作用机制不仅涉及垂体-肾上腺轴阻滞。此外，SSR149415通过脑室内注射（icv）至大鼠侧隔或杏仁核，可诱导显著的剂量依赖性抗抑郁样作用，表明中枢V1b受体参与了这些作用。SSR149415治疗还与特定脑区的神经化学改变相关，例如在应激条件下控制前额叶皮层去甲肾上腺素的释放，或恢复慢性应激损伤的海马神经发生。最近，一项结合微透析和行为学研究的神经化学研究为SSR149415的中枢作用机制提供了新的见解，支持该分子具有抗焦虑和抗抑郁样特性。外周注射SSR149415（3至30 μg/kg，腹腔注射）可显著且特异性地提高大鼠前额皮质细胞外去甲肾上腺素和γ-丁酸（GABA）的浓度，而不影响其他神经递质（如5-羟色胺、多巴胺和谷氨酸）的水平。作者报告称，细胞外去甲肾上腺素的升高幅度与参考抗抑郁药物（如文拉法辛或地昔帕明）所观察到的升高幅度相似。此外，SS149415的抗焦虑样活性可能由前额叶GABA水平的升高介导。因此，SSR149415对V1b受体的选择性抑制与中枢神经化学改变相关，这可以解释该分子的双重抗焦虑/抗抑郁特性。皮质类固醇受体表达的调控也可能是SSR149415作用机制中的一个重要靶点。皮质类固醇反馈紊乱与应激和抑郁症的病理机制相关，这解释了促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF) 和精氨酸加压素 (AVP) 水平升高以及下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴活性增强。研究表明，AVP 和 CRF 调节海马和垂体前叶中的皮质类固醇受体水平。在间歇性束缚应激期间，非选择性 V1b 受体拮抗剂在这两个组织中的表达均增加。V1b 受体阻断剂能否为抑郁症和焦虑症的现有药物治疗提供一种有效的替代方案，仍然是一个关键问题。临床试验将是评估 SSR149415 的下一步。正如本章所述，SSR149415 可降低啮齿动物的焦虑水平，并且在急性或创伤性应激暴露中与地西泮一样有效。在所有测试的急性和慢性抑郁症模型中，其作用机制与氟西汀相似。事实上，抑郁症和焦虑症是具有多种病因的异质性疾病，而这种异质性解释了用特异性药物治疗这些疾病的困难。这也解释了为何存在大量难治性患者。SSR149415 提供了一种通过全新作用机制治疗焦虑和/或抑郁症的新方法。目前，尚无法推测该分子在单独或联合标准治疗治疗焦虑和抑郁症患者中的活性谱和疗效。人们期望未来的抗抑郁药能够更快起效，但使用 SSR149415 在适当模型（例如 CMS）中进行的动物研究并不支持这一预期。由于该分子具有高度选择性，仅靶向 V1b 受体，因此与目前使用的抗焦虑/抗抑郁药物相比，SSR149415 的副作用可能更少。通过急性给药、重复给药以及高剂量给药进行的体内药理学研究证实，SSR149415 具有良好的耐受性，不会产生快速耐受性，也不会产生与情绪无关的中枢神经系统副作用。该药物对运动活动或睡眠模式也无影响。尽管SSR149415在小鼠或大鼠的莫里斯水迷宫测试中均未对空间记忆产生影响，但就此断定该药物对学习和记忆没有影响还为时尚早。需要在其他记忆模型中进行更多研究，以更清晰地了解SSR149415对认知功能的潜在作用或无作用。此外，SSR149415的长期治疗是否会影响记忆过程仍有待确定。总之，SSR149415是首个被报道的选择性V1b受体拮抗剂。它为进一步探索垂体和垂体外V1b受体的未知作用提供了一种独特的工具。借助该分子，AVP1V1b受体系统在控制情感障碍中的重要作用已被揭示。人们热切期待SSR149415的临床评估，以证实V1b受体阻断在治疗应激相关疾病方面的治疗潜力。此外，还应使用选择性V1b配体进一步探索AVP V1b-R的其他功能以及拮抗剂的其他治疗适应症。最近在V1b-R基因敲除小鼠中的数据表明，V1b-R在精神分裂症中发挥作用。[2]

C30H32CLN3O8S

630.1

629.16

C, 57.19; H, 5.12; Cl, 5.63; N, 6.67; O, 20.31; S, 5.09

439687-69-1

9895468

White to off-white solid powder

3.952

134.3

1

9

8

43

1140

3

CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@H](CN1[C@]2(C3=C(C=CC(=C3)Cl)N(C2=O)S(=O)(=O)C4=C(C=C(C=C4)OC)OC)C5=CC=CC=C5OC)O

NJXZWIIMWNEOGJ-WEWKHQNJSA-N

InChI=1S/C30H32ClN3O8S/c1-32(2)28(36)24-15-19(35)17-33(24)30(21-8-6-7-9-25(21)41-4)22-14-18(31)10-12-23(22)34(29(30)37)43(38,39)27-13-11-20(40-3)16-26(27)42-5/h6-14,16,19,24,35H,15,17H2,1-5H3/t19-,24+,30+/m1/s1

(2S,4R)-1-[(3R)-5-Chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide

Nelivaptan; SR-149415; Nelivaptan; 439687-69-1; SSR 149,415; SSR149,415; Nelivaptan [INN]; SR-149,415; SSR-149,415; (2S,4R)-1-[(3R)-5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide; SR 149415; SSR149415

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。