Bcr-Abl (IC50 = 30 nM); AMPK

体外活性：尼罗替尼抑制增殖、迁移和肌动蛋白丝形成，以及激活的 HSC 中 α-SMA 和胶原蛋白的表达。 Nilotinib 诱导 HSC 凋亡，这与 bcl-2 表达减少、p53 表达增加、PARP 裂解以及 PPARγ 和 TRAIL-R 表达增加相关。 Nilotinib 还可诱导细胞周期停滞，并伴有 p27 表达增加和细胞周期蛋白 D1 下调。有趣的是，尼洛替尼不仅抑制PDGFR的激活，还通过Src抑制TGFRII的激活。 Nilotinib 显着抑制 PDGF 和 TGFβ 模拟的 ERK 和 Akt 磷酸化。此外，人 HSC 中 PDGF 和 TGFβ 激活的 Abl 磷酸化形式被尼罗替尼抑制。尼洛替尼可抑制大多数伊马替尼耐药的 Bcr-Abl 突变（T315I 除外）。 Nilotinib 抑制 PDGF-DD 介导的 ERK1/2 激活、基础和 PDGF-DD 介导的 PDGFRβ 和 Akt 激活以及神经鞘瘤增殖。尼罗替尼比伊马替尼更有效，在低于稳态谷血浆水平的浓度下发挥最大抑制作用。尼洛替尼还显着降低 TGF-β1 和血小板衍生生长因子 (PDGF) 基因的表达水平。尼洛替尼治疗还显着抑制 PDGF 诱导的肺成纤维细胞增殖。 Nilotinib 抑制表达 p210-和 p190-Bcr-Abl 的 Ba/F3 细胞或 K562 和 Ku-812F 细胞的增殖，IC50 值≤12 nM。激酶测定：新型选择性 Abl 抑制剂尼罗替尼 (AMN107) 旨在与 BCR-ABL 的 ATP 结合位点相互作用，其亲和力比伊马替尼更高。除了比伊马替尼 (IC50<30 nM) 更有效外，尼洛替尼还保持对大多数赋予伊马替尼耐药性的 BCR-ABL 点突变体的活性细胞测定：将人原代雪旺细胞和神经鞘瘤细胞接种在预涂的 96 孔细胞上盘子。在用 100 ng/mL PDGF-DD 刺激前 40 分钟添加尼罗替尼，并将细胞培养 72 小时（3 天）。由于尼洛替尼的半衰期为18小时，因此每天新鲜添加原添加浓度的一半。除了DAPI染色和细胞总数测定外，还采用更灵敏、更准确的BrdU掺入法来检测增殖细胞。使用倒置荧光显微镜和 200 倍放大倍数对细胞总数 (DAPI) 和分裂细胞数（BrdU 阳性）进行盲计数。对每孔中的所有细胞进行计数。不同细胞批次之间每孔的总细胞数有所不同，为 100-300 个细胞/孔。

Nilotinib 可减少 CCl4 和 BDL 诱导的纤维化中的胶原蛋白沉积和 α-SMA 表达。尼洛替尼可诱导 HSC 发生凋亡，这与 bcl-2 的下调相关。尼洛替尼减轻肺损伤和纤维化的程度。尼罗替尼治疗在第 14 天和第 21 天显着降低羟脯氨酸水平，同时伴随着转化生长因子 (TGF)-β1 和 PDGFRβ 表达水平降低。 AMN107 可以延长注射 Bcr-Abl 转化的造血细胞系或原代骨髓细胞的小鼠的存活时间，并延长伊马替尼耐药的 CML 小鼠模型的存活时间。

新型选择性 Abl 抑制剂尼罗替尼 (AMN107) 旨在与 BCR-ABL 的 ATP 结合位点相互作用，其亲和力比伊马替尼更高。除了比伊马替尼 (IC50<30 nM) 更有效外，尼洛替尼还保持针对大多数赋予伊马替尼耐药性的 BCR-ABL 点突变体的活性。

将人原代雪旺细胞和神经鞘瘤细胞接种在预涂的 96 孔板上。在用 100 ng/mL PDGF-DD 刺激前 40 分钟添加尼罗替尼，并将细胞培养 72 小时（3 天）。由于尼洛替尼的半衰期为18小时，因此每天新鲜添加原添加浓度的一半。除了DAPI染色和细胞总数测定外，还采用更灵敏、更准确的BrdU掺入法来检测增殖细胞。使用倒置荧光显微镜和 200 倍放大倍数对细胞总数 (DAPI) 和分裂细胞数（BrdU 阳性）进行盲计数。对每孔中的所有细胞进行计数。不同细胞批次之间每孔的总细胞数有所不同，为 100-300 个细胞/孔。

BALB/cSLc-nu/nu mice with GIST xenograft (GK1X, GK2X and GK3X)[2]
40 mg/kg
Oral gavage; daily; 4 weeks

Effects During Pregnancy and Lactation
◉ Summary of Use during Lactation
Although the amount of nilotinib in milk appears to be small and one breastfed infant apparently experienced no adverse effects during maternal use of nilotinib, no long-term data are available. Because nilotinib is 98% bound to plasma proteins, the amounts in milk are likely to be low. However, there is little published experience with nilotinib during breastfeeding, and an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. National Comprehensive Cancer Network guidelines recommend avoiding breastfeeding during nilotinib therapy and the manufacturer recommends withholding breastfeeding until 2 weeks following the last dose.
◉ Effects in Breastfed Infants
A woman with chronic myeloid leukemia received nilotinib (dosage not stated) for 20 months before pregnancy, throughout pregnancy and continuing during 9 months of breastfeeding (extent not stated). No adverse reactions were reported in her breastfed infant.
◉ Effects on Lactation and Breastmilk
Relevant published information was not found as of the revision date.

[1]. Beneficial effects of combining nilotinib and imatinib in preclinical models of BCR-ABL+ leukemias. Blood. 2007 Mar 1;109(5):2112-20.

[2]. Antitumor effect of the tyrosine kinase inhibitor Nilotinib on gastrointestinal stromal tumor (GIST) and Imatinib-resistant GIST cells. PLoS One. 2014 Sep 15;9(9):e107613.

[3]. Mucosal healing effect of nilotinib in indomethacin-induced enterocolitis: A rat model. World J Gastroenterol. 2015 Nov 28;21(44):12576-85.

Nilotinib Hydrochloride Monohydrate is the monohydrate monohydrochloride form of nilotinib, an orally bioavailable aminopyrimidine-derivative Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitor with antineoplastic activity. Designed to overcome imatinib resistance resulting from Bcr-Abl kinase mutations, upon administration, nilotinib binds to and stabilizes the inactive conformation of the kinase domain of the Abl portion of the Bcr-Abl fusion protein, resulting in the inhibition of the constitutive kinase activity of Bcr-Abl protein. This inhibits the Bcr-Abl-mediated proliferation of Philadelphia chromosome-positive (Ph+) chronic myeloid leukemia (CML) cells. Nilotinib also inhibits the receptor tyrosine kinases platelet-derived growth factor receptor (PDGF-R; PDGFR), mast/stem cell growth factor receptor Kit (c-Kit), and, to a lesser extent, colony-stimulating factor 1 receptor (CSF-1R; CSF1R), and discoidin domain-containing receptor 1 (DDR1).

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Drug Indication
Tasigna is indicated for the treatment of: adult and paediatric patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukaemia (CML) in the chronic phase,paediatric patients with Philadelphia chromosome positive CML in chronic phase with resistance or intolerance to prior therapy including imatinib. Tasigna is indicated for the treatment of: adult and paediatric patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukaemia (CML) in the chronic phase,adult patients with chronic phase and accelerated phase Philadelphia chromosome positive CML with resistance or intolerance to prior therapy including imatinib. Efficacy data in patients with CML in blast crisis are not available,paediatric patients with chronic phase Philadelphia chromosome positive CML with resistance or intolerance to prior therapy including imatinib.

C28H25CLF3N7O2

584.0

583.171

C, 57.59; H, 4.32; Cl, 6.07; F, 9.76; N, 16.79; O, 5.48

923288-90-8

Nilotinib;641571-10-0;Nilotinib hydrochloride;923288-95-3; Nilotinib monohydrochloride monohydrate;923288-90-8;Nilotinib-d6;1268356-17-7;Nilotinib-d3;1215678-43-5;Nilotinib hydrochloride;923288-95-3; 641571-10-0; 923289-71-8 (hydrochloride dihydrate); 1277165-20-4 (dihydrochloride dihydrate)

16757572

White to off-white solid powder

6.812

101.11

4

10

6

41

817

0

Cl.O=C(C1C=C(NC2N=C(C3C=CC=NC=3)C=CN=2)C(C)=CC=1)NC1C=C(C(F)(F)F)C=C(N2C=C(C)N=C2)C=1.O

YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C28H22F3N7O.ClH.H2O/c1-17-5-6-19(10-25(17)37-27-33-9-7-24(36-27)20-4-3-8-32-14-20)26(39)35-22-11-21(28(29,30)31)12-23(13-22)38-15-18(2)34-16-38;;/h3-16H,1-2H3,(H,35,39)(H,33,36,37);1H;1H2

4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrate;hydrochloride

Nilotinib; AMN 107; AMN107; AMN-107; US brand name: Tasigna. Nilotinib HCl hydrate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 33 mg/mL (~56.51 mM)
H2O : < 0.1 mg/mL

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。