Angiotensin II type 1 (AT₁) receptor - competitive antagonist. IC50 (for [125I]-AII binding to bovine adrenal cortical membranes) = 8.0 ± 0.8 nM. [2]
No significant binding to AT₂ receptor (IC50 > 100,000 nM). [2]
AT1 receptor (angiotensin II type 1 receptor): Olmesartan (active metabolite) IC50 = 8.0 ± 0.8 nmol/L (bovine adrenal cortex membranes, [125I]-AII binding) [1]; Olmesartan Medoxomil (prodrug) IC50 = 33 ± 8 nmol/L (same assay) [1]; AT2 receptor: Olmesartan IC50 > 100,000 nmol/L (bovine cerebellum) [1]; AT4 receptor: no inhibition observed [1].
[2]: AT1 receptors expressed on activated hepatic stellate cells (HSCs); antagonism by Olmesartan blocks Ang II-induced fibrogenic responses.

奥美沙坦酯可显著降低肝脏羟脯氨酸含量、胶原蛋白α1(I)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的mRNA表达水平以及血浆转化生长因子-β1(TGF-β1)水平。奥美沙坦酯是一种含有酯基的前药，口服后可迅速裂解释放活性形式奥美沙坦(RNH-6270)。奥美沙坦是一种高效、竞争性和选择性的AT1受体拮抗剂，对AT2和AT4受体几乎没有拮抗活性。激酶活性测定：奥美沙坦酯是一种强效且选择性的血管紧张素AT1受体抑制剂，IC50为66.2 μM。

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- 奥美沙坦酯（前药）可迅速代谢为活性形式奥美沙坦（RNH-6270），后者用于体外实验。[1]
- 在大鼠原代肝星状细胞（HSCs）中，血管紧张素II（Ang II，10 nM至10 μM）可诱导细胞增殖（通过[³H]胸苷掺入法测定）和胶原合成（通过[³H]脯氨酸掺入法测定）。活性代谢物RNH-6270（10 μM）可完全阻断Ang II诱导的细胞增殖（P < 0.01），并使Ang II诱导的胶原合成减少85%（P < 0.001）。 [1]
- 在大鼠原代造血干细胞 (HSC) 中，Ang II（1 nM 至 10 μM）呈剂量依赖性地增加培养上清液中 TGF-β1 的产生（浓度 >1 nM 时 P < 0.001）。PDGF-BB 也诱导 TGF-β1 的产生。Ang II 增强了 PDGF 诱导的 TGF-β1 产生。RNH-6270 (10 μM) 几乎完全阻断了 Ang II 诱导的 TGF-β1 产生 (P < 0.001)。[1]
- 在大鼠原代造血干细胞 (HSC) 中，Ang II (10 μM) 使 CTGF mRNA 表达增加 1.9 倍 (P < 0.001)，而 RNH-6270 (10 μM) 完全阻断了这种诱导作用 (P < 0.01)。 [1] 在离体豚鼠主动脉中，奥美沙坦（活性形式）显著降低了血管紧张素II（AII）诱导收缩的最大反应，且浓度-反应曲线右移幅度很小（pD₂值 = 9.91 ± 0.07）。其抑制AII诱导收缩的效力分别是氯沙坦、EXP3174、CV11974和沙拉辛的160倍、3.4倍、1.2倍和12倍。奥美沙坦对苯肾上腺素或氯化钾引起的收缩反应无影响。 [2]
- 在离体豚鼠气管中，ACE抑制剂依那普利拉（10⁻⁷ mol/L）显著增强了缓激肽诱导的收缩，而高浓度奥美沙坦（10⁻⁶至10⁻⁵ mol/L）则没有这种作用，表明奥美沙坦不具有ACE抑制剂样特性（增强缓激肽的作用）。[2]

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[1] 在离体豚鼠主动脉中，奥美沙坦能有效抑制血管紧张素II（AII）诱导的收缩，pD2值为9.91 ± 0.07。它的效力是氯沙坦的160倍，是EXP3174的3.4倍，是CV-11974的1.2倍，是沙拉辛的12倍。这种抑制作用是缓慢可逆的，洗脱后仍持续90分钟以上，而氯沙坦的抑制作用则很容易被逆转。奥美沙坦对苯肾上腺素或氯化钾诱导的收缩无影响。[1] 在离体豚鼠气管中，预先用奥美沙坦（10⁻⁶ 至 10⁻⁵ mol/L）处理并未增强缓激肽诱导的收缩，这与血管紧张素转换酶抑制剂依那普利拉不同。[2] 在大鼠原代肝星状细胞 (HSC) 中，血管紧张素 II (Ang II) 处理（10 nmol/L 至 10 μmol/L）可诱导细胞增殖（³H-胸苷掺入，10 μmol/L 时增加 2.5 倍）、胶原合成（³H-脯氨酸掺入，10 μmol/L 时增加 9.3 倍）、上调 TGF-β1 的产生（剂量依赖性，10 μmol/L 时最大约 2.5 倍）以及 CTGF mRNA 的表达。 （浓度为 10 μmol/L 时为 1.9 倍）。RNH-6270（活性代谢物，10 μmol/L）完全阻断了所有这些 Ang II 诱导的作用。
[2] Ang II 增强了 HSC 中 PDGF-BB 诱导的 TGF-β1 生成；这种增强作用也被 RNH-6270 阻断。

奥美沙坦可快速且持久地抑制清醒大鼠体内肾上腺素（ALL）诱导的升压反应。口服奥美沙坦酯也能抑制ALL升压反应，但起效较静脉给药较慢。奥美沙坦酯在多种大鼠和犬模型中均表现出剂量依赖性的降压作用，在血浆肾素水平高的模型中，其降压效果最为显著，优于肾素水平正常或低的模型。除降压作用外，奥美沙坦酯在多种肾病和心力衰竭动物模型中也显示出有益作用，并在高脂血症动物模型中表现出抗动脉粥样硬化作用。奥美沙坦酯可剂量依赖性地改善大鼠结肠的组织病理学和生化损伤，其效果与标准药物柳氮磺胺吡啶相当甚至更优。奥美沙坦酯不仅在超声心动图观察中显著降低了缺氧性肺心病的发生，而且在慢性缺氧大鼠中也显著降低了脑钠肽（BNP）的水平，分子研究还显示TGF-β和内皮素基因表达降低。

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- 肝纤维化模型（胆管结扎大鼠）：口服奥美沙坦酯（1 mg/kg/天，每周6次，从第7天到第20天）可显著降低肝脏羟脯氨酸含量（每克肝脏：降低45%，P < 0.05；总含量：降低54%，P < 0.01）、血浆TGF-β1水平（降低79%，P < 0.05）以及胶原α1(I)（降低44%，P < 0.05）和α-SMA（降低52%，P < 0.05）的mRNA表达，与胆管结扎对照组大鼠相比。组织学分析显示胆管增生、胶原沉积和α-SMA阳性细胞均减少。 [1]
- 自发性高血压大鼠 (SHR) 的降压作用：口服奥美沙坦酯 (0.01 至 0.3 mg/kg) 可剂量依赖性地降低血压，且作用持续时间长（24 小时 AUC 分析显示其效力与坎地沙坦酯相当，效力是氯沙坦的 30 倍）。单次 0.1 mg/kg 的剂量即可产生降压作用，且起效速度快于坎地沙坦酯 (0.1 mg/kg) 和氯沙坦 (3 mg/kg)。[2]
- 肾性高血压大鼠 (2K1C)：口服奥美沙坦酯 (0.01 至 0.3 mg/kg) 可剂量依赖性地降低血压。0.3 mg/kg 剂量下的最大降压反应在给药后 3 小时观察到。 [2] - 肾性高血压犬：口服奥美沙坦酯（3 和 10 mg/kg，连续 14 天）可显著降低血压，且不影响心率。连续给药 7 天后，降压效果更佳。该药物可引起血浆肾素活性以及循环中血管紧张素转换酶抑制剂 (AI) 和血管紧张素II (AII) 浓度的可测量升高。[2] - 自发性高血压大鼠 (SHR) 的血流动力学效应：单次给予奥美沙坦（0.01 或 0.1 mg/kg）可剂量依赖性地降低血压，且不影响心率。较高剂量可增加心输出量并降低总外周阻力。肾脏血流量呈剂量依赖性显著增加。 [2]
- 动脉粥样硬化模型：在渡边遗传性高脂血症兔模型中，奥美沙坦酯（1 mg/kg）联合普伐他汀（50 mg/kg）治疗32周，与对照组相比，动脉粥样硬化病变面积和内膜厚度显著降低。在喂食高胆固醇饮食的猴子中，奥美沙坦酯（1和10 mg/kg）以剂量依赖的方式降低动脉粥样硬化程度（高剂量组降低65%）。[2]
[1] 在自发性高血压大鼠（SHR）中，口服奥美沙坦酯（0.1至3 mg/kg）以剂量依赖的方式降低平均血压，最大效应在3-6小时达到，持续时间超过24小时。 0.3 mg/kg 时，降血压效果与坎地沙坦酯相似，比氯沙坦强 30 倍。心率不变。
[1] 在双肾单夹肾高血压大鼠中，奥美沙坦酯 (0.01-0.3 mg/kg) 呈剂量依赖性地降低血压； 0.1 mg/kg 的剂量起效比坎地沙坦酯和氯沙坦更快，且 AUC 最大。[1] 在去氧皮质酮醋酸酯 (DOCA) 盐诱导的高血压大鼠中，奥美沙坦酯 (30 mg/kg) 引起的血压降低较弱（约 20%，效力比 SHR 低 100 倍）。[1] 在清醒的 Goldblatt 肾性高血压犬中，奥美沙坦酯 (1、3、10 mg/kg 口服胶囊，连续服用 14 天) 在 ≥3 mg/kg 剂量下显著降低血压，且 7 天后作用增强。它增加了血浆肾素活性、AI 和 AII，但未增加醛固酮水平；对交感神经系统或血清电解质无影响。[1] 在自发性高血压大鼠 (SHR) 中，奥美沙坦（0.01-0.1 mg/kg，静脉注射或口服）可增加心输出量，呈剂量依赖性地降低总外周阻力，并显著增加肾血流量。[1] 在老年自发性高血压大鼠 (32 周龄，治疗 6 周) 中，奥美沙坦酯（3、10 mg/kg，口服）可呈剂量依赖性地降低尿蛋白排泄和 NAG 活性，并有降低血肌酐和血尿素氮的趋势。[1] 在 DOCA 盐诱导的高血压大鼠中，奥美沙坦酯（3、10 mg/kg/天，口服，3 周）可呈剂量依赖性地降低 NAG 活性，并在高剂量下降低蛋白尿而不降低血压。[1] 在大鼠高输出量心力衰竭模型中（主动脉腔静脉分流术），奥美沙坦酯（3、10 mg/kg，口服，4 周）降低了左心室舒张末期压力。
[1] 在 Zucker 糖尿病脂肪 (ZDF) 大鼠中，饮食中添加奥美沙坦酯（0.01% 混入饲料中，持续 19 周）可减轻肾小球肥大、肾小球硬化、肾小管扩张和肾损伤。
[1] 在 Watanabe 遗传性高脂血症兔中，奥美沙坦酯（1 mg/kg，口服，持续 32 周）单独使用或与普伐他汀联合使用可减少动脉粥样硬化病变面积和内膜厚度。
[1] 在喂食高胆固醇饮食的猴子中，奥美沙坦酯（1 或 10 mg/kg，口服，持续 4 周）可减轻左心室舒张末期压力。 8 个月）使动脉粥样硬化病变面积减少了高达 65%。
[2] 在胆管结扎 (BDL) 大鼠中，奥美沙坦酯（1 mg/kg 口服，从第 7 天到第 20 天，每周 6 次）降低了肝脏羟脯氨酸含量（每克降低 45%，总降低 54%）、血浆 TGF-β1 水平（降低 79%）、胶原蛋白 α1(I) mRNA（降低 44%）、α-SMA mRNA（降低 52%），并减少了纤维化区域中 α-SMA 阳性细胞和 AT1 受体阳性细胞。

AT₁受体结合试验：将牛肾上腺皮质膜（20 μg蛋白/孔）与0.1-0.15 nM [¹²⁵I]-血管紧张素II和不同浓度的奥美沙坦或其他拮抗剂在室温下孵育2小时。特异性结合通过比较在有无200 μmol/L未标记血管紧张素II存在下的结合量差异来确定。计算IC₅₀值。[2]
- AT₄受体结合试验：将牛肾上腺皮质膜与0.1-0.15 nM [¹²⁵I]-血管紧张素IV在室温下孵育2小时。特异性结合通过比较在无200 μmol/L未标记血管紧张素IV存在下的结合量差异来确定。 [2]
- 离体豚鼠主动脉收缩试验：处死雄性哈特利豚鼠，取出胸主动脉并将其切成 3 mm 的环状组织。将环状组织置于盛有 Krebs-Henseleit 溶液的器官浴槽中，温度保持在 37°C，并通入 95% O₂/5% CO₂ 混合气体，静息张力为 1 g。平衡 60 分钟后，测定血管紧张素 II（0.3 nM 至 3 μM）的累积浓度-反应曲线。在重新测定浓度-反应曲线前 20 分钟加入拮抗剂。计算 pA₂ 和 pD₂ 值。[2]
- 离体豚鼠气管收缩试验：将豚鼠气管条置于器官浴槽中。在依那普利拉 (10⁻⁷ M) 或奥美沙坦 (10⁻⁶ 至 10⁻⁵ M) 存在下，缓激肽 (3 μM) 可诱导收缩。[2]

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[1] 牛肾上腺皮质膜（AT1 受体）结合试验：将膜（20 μg 蛋白/孔）与 0.1-0.15 nmol/L [125I]-AII 和不同浓度的奥美沙坦或其他拮抗剂在室温下孵育 2 小时。特异性结合通过总结合量与在 200 μmol/L 未标记 AII 存在下的非特异性结合量之差来确定。IC50 值计算为抑制 50% 特异性结合的浓度。奥美沙坦表现出竞争性拮抗作用（Scatchard、Hill、Lineweaver-Burk 图）。
[1] 牛小脑膜（AT2 受体）结合试验：采用类似的方法，使用 [125I]-AII，奥美沙坦的测试浓度最高达 100,000 nmol/L；未观察到显著的置换作用。
[1] AT4 受体结合试验：将牛肾上腺皮质膜与 [125I]-AIV（0.1-0.15 nmol/L）在室温下孵育 2 小时，加入或不加入 200 μmol/L 未标记的 AIV 以确定特异性结合。 奥美沙坦（浓度高达 10 μmol/L）不抑制 [125I]-AIV 的结合。
[2] TaqMan PCR 分析用于 mRNA 定量：从肝匀浆或 HSC 中提取总 RNA，使用随机六聚体引物将其反转录为 cDNA。使用针对胶原蛋白 α1(I)、α-SMA、CTGF 和 GAPDH（作为内参）的特异性引物和 FAM/TAMRA 标记探针进行实时 PCR。热循环条件：50°C 2 分钟，95°C 10 分钟，然后进行 40 个循环，每个循环包括 95°C 15 秒和 60°C 1 分钟。使用标准曲线进行相对定量。
[2] TGF-β1 ELISA：将培养上清液或血浆样品酸化（1 mol/L HCl 或 2.5 mol/L 乙酸，10 分钟）以激活潜伏的 TGF-β1，然后中和。使用 Biotrak ELISA 系统测定总 TGF-β1。

HSC增殖实验（³H-胸苷掺入法）：将大鼠原代HSC在含Ang II（0.1 nM至10 μM）±RNH-6270（10 μM）的无血清DMEM培养基中培养48小时，最后48小时加入0.5 μCi/mL [甲基-³H]胸苷。收集细胞，用液体闪烁计数器测定掺入的放射性。 [1]
- 胶原合成测定（³H-脯氨酸掺入）：将大鼠原代HSCs在含Ang II（0.1 nM至10 μM）±RNH-6270（10 μM）的无血清DMEM培养基中培养48小时，培养基中含有0.5 mM 3-氨基丙腈和0.1 mM L-抗坏血酸，之后加入0.5 μCi/mL L-[2,3,4,5-³H]脯氨酸进行脉冲标记。用TCA沉淀细胞，洗涤后用胶原酶消化。测定胶原酶消化上清液中的放射性。 [1]
- TGF-β1 生成测定：将 HSC 与 Ang II（0.1 nM 至 10 μM）± RNH-6270（10 μM）或 PDGF-BB（0.1 至 100 ng/mL）孵育 48 小时。收集培养上清液，酸活化以将潜伏型 TGF-β1 转化为活性形式，并通过 ELISA 法测定总 TGF-β1 含量。[1]
- CTGF mRNA 表达（TaqMan PCR）：将 HSC 与 Ang II（10 μM）± RNH-6270（10 μM）孵育 24 小时。提取总 RNA，反转录为 cDNA，并使用 CTGF 和 GAPDH（内参）的特异性引物和探针进行 TaqMan PCR 分析。 [1]
- 体内样本的RNA提取和TaqMan PCR：使用TRIZOL试剂从全肝匀浆中分离总RNA。使用TaqMan逆转录试剂合成cDNA。使用ABI PRISM 7700序列检测系统，以针对胶原α1(I)、α-SMA和GAPDH的特异性引物和探针进行TaqMan PCR。[1]

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[2] 大鼠原代肝星状细胞(HSCs)的分离：用含0.06% EGTA的无Ca2+/Mg2+ HBSS灌注肝脏，然后用0.1%蛋白酶E灌注，最后用0.02%蛋白酶E + 0.125%胶原酶灌注。将消化后的肝脏组织切碎，并与 0.05% 蛋白酶 E、0.05% 胶原酶和 20 μg/mL DNase I 一起孵育。将细胞在含 8.2% Nycomedz 的 GBSS 缓冲液中离心。将上层白色细胞中的 HSC 培养于含 10% FBS 的 DMEM 培养基中。
[2] 细胞增殖实验：将 HSC 培养于无血清 DMEM 培养基中，并用 Ang II（1 nmol/L 至 10 μmol/L）± RNH-6270（10 μmol/L）处理 48 小时，然后用 0.5 μCi/mL [3H]-胸苷进行脉冲标记。收集细胞，将DNA固定在滤膜上，计数放射性。
[2] 胶原合成测定：将HSC按上述方法处理，但加入0.5 μCi/mL [3H]-脯氨酸、0.5 mmol/L β-氨基丙腈和0.1 mmol/L L-抗坏血酸，孵育48小时。用10% TCA沉淀细胞，用胶原酶（5 mg/mL）消化沉淀物，然后进行TCA/鞣酸沉淀，计数上清液。
[2] 体外TGF-β1生成：将HSC与Ang II（1 nmol/L至10 μmol/L）孵育48小时，分别加入或不加入PDGF-BB（25 ng/mL）和RNH-6270（10 μmol/L）。收集上清液，酸活化，并通过 ELISA 测定总 TGF-β1。
[2] CTGF mRNA 表达：用 Ang II (10 μmol/L) ± RNH-6270 (10 μmol/L) 处理 HSC 24 小时，提取总 RNA，按所述进行 TaqMan PCR。

本研究使用10至12周龄的雄性db/db糖尿病小鼠（背景品系为C57BL/KsJ）及其同龄的非糖尿病瘦型对照小鼠（C57BL）。10只非糖尿病对照小鼠和10只糖尿病小鼠饲喂安慰剂（0.5%羧甲基纤维素钠/生理盐水），另10只糖尿病小鼠每日灌胃给予20 mg/kg奥美沙坦（MB5704），持续12周。每两周监测小鼠的血糖、体重和尿量。治疗结束后，处死小鼠，采集躯干血，离心分离血浆，分装后置于-80℃保存。取出小鼠肾脏组织。将肾脏组织切片置于液氮中冷冻，用于蛋白质提取，并置于-80℃保存。另取部分肾脏组织用4%多聚甲醛固定，石蜡包埋，用于免疫染色。

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- 胆管结扎 (BDL) 肝纤维化模型：雄性 SD 大鼠（200-250 g）接受胆总管结扎术。术后第 7 天，存活的大鼠随机分为两组。奥美沙坦酯悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素溶液中，从术后第 7 天至第 20 天，每周 6 次，以 1 mg/kg 的剂量口服给药。对照组 BDL 大鼠给予溶剂。假手术组大鼠作为正常对照组。术后第 21 天，处死动物，并采集肝脏、脾脏和血液。[1]
- 自发性高血压大鼠 (SHR)：使用雄性 SHR（12-16 周龄）。奥美沙坦酯（0.01、0.03、0.1、0.3 mg/kg）、坎地沙坦酯（0.1 mg/kg）、氯沙坦（3 mg/kg）或赋形剂均采用灌胃法口服给药。给药后，使用遥测系统连续监测血压和心率24小时。对于呋塞米预处理组，SHR大鼠在研究开始前7天，每天皮下注射一次呋塞米（20 mg/kg）。[2] - 肾性高血压大鼠（2K1C）：制备双肾单侧肾动脉夹闭的高血压大鼠。分别灌胃给予奥美沙坦酯（0.01、0.03、0.1、0.3 mg/kg）、坎地沙坦酯（0.1 mg/kg）、氯沙坦（3 mg/kg）或赋形剂。给药后24小时内测量血压和心率。[2] - 肾性高血压犬：使用清醒的雄性Goldblatt肾性高血压犬。每日一次口服奥美沙坦酯胶囊（1、3、10 mg/kg），连续14天，之后进行7天的洗脱期。测量血压、心率、血浆肾素活性、血管紧张素转换酶抑制剂（AI）、血管紧张素II（AII）、醛固酮、肾上腺素、去甲肾上腺素和血清电解质。 [2]
- SHR血流动力学研究：雄性SHR（23-27周龄）麻醉后，静脉注射单剂量奥美沙坦（0.01或0.1 mg/kg）或溶剂对照。使用[¹⁴¹Ce]和[⁵¹Cr]标记的微球测量心输出量和局部血流量。[2]
- 兔动脉粥样硬化模型：采用雄性渡边遗传性高脂血症兔（10-12月龄）。每日一次口服奥美沙坦酯（1 mg/kg）和普伐他汀（50 mg/kg），单独或联合用药，持续32周。切取主动脉测量动脉粥样硬化病变面积和内膜厚度。 [2]
- 猴动脉粥样硬化模型：采用喂食高胆固醇饮食的食蟹猴。每日口服一次奥美沙坦酯（1 或 10 mg/kg），持续 13 周。切取主动脉测量动脉粥样硬化病变面积。[2]

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[1] 14-20 周龄的雄性自发性高血压大鼠（SHR）灌胃给予奥美沙坦酯（0.1、0.3、1、3 mg/kg）或赋形剂（0.5% 羧甲基纤维素溶液）。通过遥测技术连续监测血压和心率 24 小时。部分大鼠接受呋塞米预处理以激活肾素。
[1] 肾性高血压大鼠（双肾一夹）灌胃给予奥美沙坦酯（0.01、0.03、0.1、0.3 mg/kg）、坎地沙坦酯（0.1 mg/kg）或氯沙坦（3 mg/kg）；监测血压和心率24小时。
[1] DOCA盐诱导的高血压大鼠灌胃给予单剂量奥美沙坦酯（30 mg/kg）或赋形剂。
[1] 清醒的雄性Goldblatt肾性高血压犬每日一次口服奥美沙坦酯胶囊（1、3、10 mg/kg），连续14天，随后进行7天的洗脱期。测量血压、心率、血浆肾素活性、血管紧张素转换酶抑制剂（AI）、血管紧张素II（AII）、醛固酮、儿茶酚胺、电解质和尿液参数。
[1] SHR血流动力学研究：麻醉后的SHR接受单剂量奥美沙坦（0.01或0.1 mg/kg）或赋形剂静脉注射（或口服？）。使用[14Ce]和[51Cr]标记的微球测量区域血流量。
[1] 老年SHR（32周龄）高血压肾病：灌胃给予奥美沙坦酯（3和10 mg/kg）或赋形剂，持续6周。测定尿蛋白、NAG、血肌酐和BUN。
[1] DOCA盐诱导的高血压大鼠（WKY品系）灌胃给予奥美沙坦酯（3和10 mg/kg/天，口服）或赋形剂，持续3周。
[1] 高输出量心力衰竭模型：大鼠主动脉腔静脉分流术。术后2周开始，给予奥美沙坦酯（3或10 mg/kg，口服）或赋形剂，持续4周。测定左心室舒张末期压力。
[1] ZDF大鼠：将奥美沙坦酯混入饲料（0.01%）中，持续19周（12至31周龄）。肾脏组织学检查。
[1] Watanabe 遗传性高脂血症兔：口服奥美沙坦酯（1 mg/kg），单独或与普伐他汀（50 mg/kg）联用，持续 32 周；测量主动脉病变面积和内膜厚度。
[1] 高胆固醇饮食喂养的猴子：口服奥美沙坦酯（1 或 10 mg/kg），持续 8 个月；量化动脉粥样硬化病变面积。
[2] 胆总管结扎切断大鼠模型：双结扎并切断胆总管。术后第 7 天至第 20 天，每周 6 次口服奥美沙坦酯（1 mg/kg），该药物悬浮于含 0.5% 羧甲基纤维素的蒸馏水中。假手术组大鼠给予赋形剂。第 21 天宰杀动物；收集肝脏和血液。

奥美沙坦酯是一种前药，口服后可迅速从胃肠道吸收，并在吸收过程中经酯酶完全水解为具有药理活性的代谢物奥美沙坦。母体药物奥美沙坦酯在血浆或排泄物中无法检测到。奥美沙坦的血浆峰浓度在给药后1-3小时出现，消除半衰期为10-15小时。奥美沙坦酯片剂的绝对生物利用度约为26%-28.6%，食物不影响其吸收。该药的药代动力学呈线性，在治疗剂量范围内（每日最高40-80 mg），峰浓度和曲线下面积与剂量呈近似正比关系。奥美沙坦的分布容积较小，与其血管外组织分布有限相符。系统吸收的奥美沙坦约40%经肾脏排泄，其余部分经胆汁分泌后随粪便排出。肾清除率（0.5-0.7 L/h）与剂量无关。奥美沙坦与血细胞的结合极少或无结合。健康中国受试者每日一次服用20 mg，连续7天后未观察到药物蓄积。当奥美沙坦酯与地高辛、华法林或抗酸剂合用时，未观察到具有临床意义的稳态药代动力学相互作用。[1] 奥美沙坦酯是一种前药，口服后可迅速代谢为活性形式奥美沙坦（RNH-6270），这可由受体结合试验中前药的效力（IC50 33 nmol/L）远低于活性代谢物（IC50 8.0 nmol/L）来证实。[1] 细胞色素P-450抑制剂不影响奥美沙坦酯对血管紧张素II升压反应的抑制作用，提示其药物相互作用的可能性较低，且与氯沙坦相比，其降压疗效的患者间差异较小。

奥美沙坦酯的毒理学特征已在临床前和临床研究中得到充分阐明。在涉及超过3825名患者的临床试验中，奥美沙坦酯总体耐受性良好，因不良事件导致的退出率为2.4%，与安慰剂组（2.7%）相似。最常见的不良反应是头晕，发生率约为3%（安慰剂组为1%）。其他报告的不良事件包括乏力、血管性水肿、过敏反应、呕吐、瘙痒、荨麻疹、脱发和血肌酐水平升高。
严重不良反应和警告：
胎儿毒性：奥美沙坦酯可对胎儿造成损害。在妊娠中晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。一旦确诊怀孕，应尽快停用奥美沙坦酯。
乳糜泻样肠病：据报道，服用奥美沙坦数月至数年后，部分患者出现严重的慢性腹泻，并伴有显著的体重下降。肠道活检常显示绒毛萎缩。如果未发现其他病因，应考虑其他降压治疗方案。该机制被认为与药物水解过程中负责麦醇溶蛋白消化的酶（PON1 和羧亚甲基丁烯内酯酶）过度消耗有关。
肾功能受损：对于肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性的患者（例如，严重充血性心力衰竭、双侧或单侧肾动脉狭窄），奥美沙坦治疗可能与少尿、进行性氮质血症和急性肾功能衰竭相关。
高钾血症：对于肾功能不全、糖尿病患者或同时使用保钾利尿剂或钾补充剂的患者，应监测血清钾水平。
糖尿病患者服用高剂量奥美沙坦的心血管风险：ROADMAP 试验和一项流行病学研究表明，糖尿病患者服用高剂量奥美沙坦（40 mg/天）可能与心血管死亡风险增加相关（HR 2.0-4.9），但这些数据仍不确定。
剂量调整对于肾功能或肝功能受损的患者，需要注意：严重肾功能不全（CrCl <20 mL/min）或中度肝功能不全（Child-Pugh 评分 7-9）的患者每日剂量不应超过 20 mg。不建议用于1岁以下儿童。

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[1] 奥美沙坦不会增强缓激肽诱导的豚鼠气管收缩，表明其不具有ACE抑制剂特有的干咳副作用。
[1] 在自发性高血压大鼠 (SHR) 和肾性高血压犬中，奥美沙坦酯治疗对心率基本无影响。
[1] 在肾性高血压犬中，与对照组相比，血浆肾上腺素、去甲肾上腺素、钠和钾的浓度没有变化，表明其对交感神经系统或血清电解质无影响。
[2] 在胆管结扎 (BDL) 大鼠中，尽管奥美沙坦酯改善了纤维化，但并未降低血浆AST或ALT水平（肝细胞损伤标志物），提示其具有直接的抗纤维化作用，而非肝脏保护作用。治疗组和未治疗组的BDL生存率无统计学差异。
这些参考文献中未报告具体的毒性终点（例如，LD50、除已描述以外的组织病理学）。

[1]. Br J Pharmacol.2003 Jul;139(6):1085-94;
[2]. J Hypertens Suppl.2001 Jun;19(1):S3-14.

奥美沙坦酯是一种前药，口服后可迅速水解为活性形式奥美沙坦（RNH-6270）。[1] 与氯沙坦相比，奥美沙坦在AT₁受体位点的起效和失效均较慢。反复洗涤去除药物后，奥美沙坦的抑制作用仍持续90分钟以上，而氯沙坦的抑制作用则很容易被洗涤逆转。[2] 与ACE抑制剂不同，奥美沙坦不会增强缓激肽诱导的收缩，这表明它在临床上应该不会引起ACE抑制剂特有的干咳综合征。[2] 奥美沙坦酯的降压疗效在高血浆肾素模型中最为显著（肾性高血压大鼠 > SHR > 正常血压大鼠 > DOCA盐大鼠）。 [2]
- 细胞色素P-450抑制剂不影响奥美沙坦酯对血管紧张素II升压反应的抑制作用，提示其降压疗效的患者间差异可能小于氯沙坦。[2]

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奥美沙坦酯属于联苯类化合物。奥美沙坦酯是一种合成的咪唑衍生物前药，具有降压作用。水解后，奥美沙坦酯转化为奥美沙坦。奥美沙坦选择性地与血管平滑肌和肾上腺中的血管紧张素II 1型（AT1）受体结合，从而竞争性抑制血管紧张素II与其受体的结合。这可以阻止血管紧张素II诱导的血管收缩，并减少醛固酮的生成，从而阻止醛固酮刺激的钠潴留和钾排泄。奥美沙坦酯是一种血管紧张素II 1型受体阻滞剂，用于治疗高血压。另见：奥美沙坦（含有活性成分）；氢氯噻嗪；奥美沙坦酯（成分之一）；苯磺酸氨氯地平；奥美沙坦酯（成分之一）……查看更多……

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[1] 奥美沙坦酯是一种口服有效的强效选择性血管紧张素II AT1受体拮抗剂前药，具有长效降压作用。它对肾脏、心脏和血管具有器官保护作用，可能对伴有心血管并发症或动脉粥样硬化的高血压患者有益，并能预防或延缓心脏肥大。[2] 血管紧张素II通过AT1受体发挥作用，促进肝星状细胞增殖、胶原合成和促纤维化细胞因子（TGF-β1、CTGF）的表达，在肝纤维化的发病机制中起着重要作用。奥美沙坦酯可抑制这些反应并改善实验性肝纤维化，提示其具有作为慢性肝炎或肝硬化抗纤维化药物的潜力。[1] 该药已在美国和欧洲市场上市，用于治疗高血压。[1] 在DOCA盐诱导的高血压大鼠（低肾素模型）中，奥美沙坦酯的降压作用非常弱（比在自发性高血压大鼠中弱100倍），这与肾素依赖性机制相符。

C29H30N6O6

558.59

558.222

C, 62.36; H, 5.41; N, 15.05; O, 17.18

144689-63-4

Olmesartan medoxomil;144689-63-4; 144689-24-7; 1347262-29-6 (methyl ester )

130881

White to yellow solid powder

1.4±0.1 g/cm3

804.2±75.0 °C at 760 mmHg

180°C

440.2±37.1 °C

0.0±3.0 mmHg at 25°C

1.661

5.23

162.16

2

10

11

41

969

0

CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NNN=N4)C(=O)OCC5=C(OC(=O)O5)C)C(C)(C)O

UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C29H30N6O6/c1-5-8-23-30-25(29(3,4)38)24(27(36)39-16-22-17(2)40-28(37)41-22)35(23)15-18-11-13-19(14-12-18)20-9-6-7-10-21(20)26-31-33-34-32-26/h6-7,9-14,38H,5,8,15-16H2,1-4H3,(H,31,32,33,34)

1H-Imidazole-5-carboxylic acid, 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-((2-(1H-tetrazol-5-yl)(1,1-biphenyl)-4-yl)methyl)-, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl ester

144689-63-4; Olsertain; CS866; Olmesartan medoxomil; CS 866; CS-866; Olmetec; Azor; Benicar;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。