Paliperidone Palmitate   中文名称: 棕榈酸帕利哌酮

5-HT_2A Receptor; D₂ Receptor

体外活性：帕潘立酮/Paliperidone以浓度依赖性方式显着增加 Rh123 和 DOX 的细胞内积累。 Paliperidone 在低浓度（10 和 50 μM）下对 Aβ(25-35) 和 MPP(+) 具有良好的作用，并且仅保护 SH-SY5Y 免受过氧化氢的影响。帕潘立酮 (100 μM) 可以完全减少不同应激源引起的细胞减少，无论其剂量如何。与其他 APD 相比，帕潘立酮在多个方面具有更高的氧化应激清除特性，例如生成的大量谷胱甘肽、低 HNE 和蛋白质羰基产量。帕潘立酮在最高剂量下可增强多巴胺毒性，并且与单独用多巴胺处理的细胞相比，帕潘立酮是唯一能显着提高细胞活力（8.1%）的 AP。

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利培酮（RSP）及其主要活性代谢产物9-羟基利培酮（帕利哌酮/Paliperidone，PALI）是药物转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）的底物。本研究的目的是研究RSP和PALI对P-糖蛋白介导的转运的体外影响。在LLC-PK1/MDR1细胞中检测罗丹明123（Rh123）和阿霉素（DOX）的细胞内积累，以评估RSP和PALI对P-gp的抑制作用。这两种化合物都以浓度依赖的方式显著增加了Rh123和DOX的细胞内积累。RSP抑制P-gp介导的Rh123和DOX转运的IC（50）值分别为63.26和15.78微M，而PALI的IC（50中）值>100微M，表明PALI是一种效力较弱的P-gp抑制剂。利用Caco-2和原代培养的大鼠脑微血管内皮细胞（RBMECs）研究RSP对作为P-gp底物的联合用药的肠道吸收和血脑屏障（BBB）转运的可能影响。RSP，1-50微M，通过抑制P-gp活性显著增强了Caco-2细胞中Rh123的细胞内积累，IC（50）值为5.87微M。暴露于10微M RSP后，Rh123在Caco-2和RBMECs单层上的表观渗透系数在顶端到基底外侧方向上分别增加到2.02和2.63倍，但在基底外侧到顶端方向上分别降低到0.37和0.21倍。这些数据表明，RSP和PALI在较小程度上有可能通过抑制P-gp介导的转运来影响药物动力学，从而影响联合用药的药效学。然而，目前还没有解决这个问题的人类数据。特别是，RSP可能通过抑制P-gp介导的PALI穿过BBB内皮细胞的流出来促进其脑浓度，从而与其自身的活性代谢产物PALI相互作用。[1]

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与其他APD相比，帕利哌酮/Paliperidone在24小时时的基线细胞毒性最低；此外，帕利哌酮组的生存率优于其他APD组（P<0.05）。在压力源挑战中，在固定浓度的压力源下，奥氮平在100μM时对aβ（25-35）和MPP（+）提供了最佳的神经保护作用（P<0.05）。相比之下，帕利哌酮在低浓度（10和50μM）下对Aβ（25-35）和MPP（+）有很好的作用，并且仅保护SH-SY5Y免受过氧化氢的侵害。在100μM时，帕利哌酮完全减少了不同压力源引起的细胞减少，无论其剂量如何。帕利哌酮在几个方面比其他APD具有更高的氧化应激清除性能，如产生大量谷胱甘肽、低HNE和蛋白质羰基产物。相反，奥氮平在24小时后也增强了HNE和蛋白质羰基的产生，这可能是其诱导细胞毒性的基础。 结论：不同的APD对不同的压力源表现出差异。帕利哌酮不仅可以缓解Aβ（25-35）和MPP（+）引起的氧化应激，还可以提供过氧化氢的神经保护。[2]

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抗精神病药物的神经毒性似乎与锥体外系症状（EPS）等神经系统副作用有关。另一方面，神经保护作用可以减轻或减缓大脑中渐进性退行性结构变化，从而改善精神分裂症的预后。第一代和第二代抗精神病药物的神经毒性和神经保护性可能不同。本研究旨在比较第一代抗精神病药物氟哌啶醇和第二代利培酮与相对较新的第二代抗精神疾病药物帕利哌酮/Paliperidone在SK-N-SH细胞中的神经毒性/神经保护活性。将氟哌啶醇、利培酮和帕利哌酮（10,50100μM）单独或与多巴胺（100μM）联合给药于人神经母细胞瘤SK-N-SH。我们研究了这些药物对细胞存活率（通过alamarBlue®测量）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性（通过荧光分析测量）和细胞死亡（通过测量磷脂酰丝氨酸的外化）的影响。氟哌啶醇显著降低了细胞活力，增加了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性和细胞死亡。利培酮和帕利哌酮不影响细胞存活率或细胞死亡。第二代AP均能降低caspase-3活性，尤其是帕利哌酮。在多巴胺与抗精神病药物联合治疗的细胞中，只有帕利哌酮（10μM）诱导细胞存活率略有改善。氟哌啶醇增强多巴胺诱导的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性的增加，而利培酮和帕利哌酮则降低了这种作用。结果表明，氟哌啶醇诱导细胞凋亡，而利培酮和帕利哌酮可能对其具有保护作用。在所测试的AP中，帕利哌啉始终显示出最强的神经保护作用。抗精神病药物对存活和细胞死亡的不同影响可能与它们诱导EPS的能力差异有关[3]。

帕潘立酮/Paliperidone使大鼠前额皮质基底细胞外谷氨酸正常化。帕潘立酮还可以防止 MK-801 诱导的大鼠细胞外谷氨酸的急性增加。帕潘立酮与艾司西酞普兰共同给药可恢复对 NE 神经元放电率（n = 5 只大鼠）和表现出爆发放电的神经元百分比的抑制。有效剂量的帕潘立酮导致咬和攻击行为的剂量依赖性减少。帕潘立酮可最大程度地减少攻击行为。

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在这里，我们报告了产前免疫激活后NMDA谷氨酸受体功能减退的指标，以及在青春期前后使用非典型抗精神病药物利培酮和帕利哌酮/Paliperidone治疗的效果。怀孕的Sprague-Dawley大鼠在妊娠第14天注射聚肌苷酸：聚胞苷酸（poly I:C）或生理盐水。雄性后代在出生后第35至56天（青春期前）通过饮用水口服赋形剂利培酮（0.01mg/kg/天）或帕利哌酮（0.01mg/kg/d），并在PD 56时通过微透析测定前额叶皮层中的细胞外谷氨酸水平。与NMDA受体功能降低一致，MK-801诱导的细胞外谷氨酸浓度增加在产前免疫激活后明显减弱。进一步表明NMDA受体功能低下，多聚I:C处理母鼠的后代前额叶皮层基底细胞外谷氨酸显著升高（p<0.05）。低剂量帕利哌酮或利培酮（0.01mg/kg/天，出生后第35-56天）预处理使前额叶皮质基底细胞外谷氨酸正常化（与聚I:C载体治疗相比，p<0.05）。帕利哌酮和利培酮预处理也可预防MK-801诱导的细胞外谷氨酸的急性增加。这些观察结果表明，在产前免疫激活后的青春期前期，NMDA受体功能降低，细胞外谷氨酸升高，这是精神分裂症NMDA谷氨酸受体功能减退模型的两个关键特征。非典型抗精神病药物帕利哌酮和利培酮治疗使基础细胞外谷氨酸正常化。谷氨酸能异常与精神分裂症NMDA谷氨酸受体功能减退模型一致，是产前免疫作用的早期发育结果，这为确定针对谷氨酸能系统的新型早期干预措施提供了一个模型，谷氨酸能系统在精神分裂症的阳性和阴性症状中都起着重要作用。[4]

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如前所述，急性服用利培酮而非帕利哌酮/Paliperidone会抑制5-羟色胺神经元的放电。这种抑制作用被NE再摄取抑制剂地昔帕明和5-HT（1A）受体拮抗剂WAY 100635部分拮抗，当两种药物连续给药时完全逆转。利培酮在服用2天和14天后抑制了5-羟色胺神经元的放电，无论是否服用依他普仑。帕利哌酮本身不会改变NE神经元的放电频率，但它逆转了依他普仑对NE神经元的抑制，正如之前报道的利培酮一样。 结论：这些结果表明，尽管利培酮和帕利哌酮在体外具有定性相似的受体结合特征，但它们在体内不同程度地改变了5-HT和NE神经元的放电。帕利哌酮能够逆转选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）诱导的NE神经元放电抑制，而不干扰SSRI对5-HT神经元活动的影响，这表明帕利哌啉可能是SSRI抵抗性抑郁症的一种非常有效的辅助药物。[5]

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目的：研究帕利哌酮/Paliperidone给药是否会减少低剂量可卡因暴露在发育敏感的攻击性攻击模型中引起的高度攻击行为。 材料和方法：雄性叙利亚仓鼠（n=12/组）服用急性剂量的帕利哌酮（0.05、0.1、0.2和0.3mg/kg），然后使用常驻入侵者范式测试攻击行为。为了研究慢性帕利哌酮给药的影响，另一组动物（n=12/组）在不同发育期和不同时间长度（1-4周）内反复接受帕利哌啉给药（0.1 mg/kg（-1）天（-1））。 结果：实验1的结果显示，在0.1mg/kg的有效剂量下，叮咬和攻击行为呈剂量依赖性下降。在实验2中，在青春期第三周接受治疗的动物中，观察到慢性帕利哌酮/Paliperidone治疗后攻击行为的最大减少，这种减少没有伴随非攻击行为的改变。 结论：这些结果支持帕利哌酮的特异性攻击抑制特性，以及该化合物在临床环境中治疗适应不良攻击的潜在用途[6]。

细胞内Rh123和DOX积累研究[1]
测量P-gp底物Rh123和DOX的细胞内积累，以评估LLC-PK1/MDR1和Caco-2细胞中的P-gp活性，而LLC-PK1被列为阴性对照（van der Sandt等人，2000）。达到融合后，细胞在37°C下预孵育30 用运输缓冲液（无血清DMEM，含25 mM N-2-羟基哌嗪-N′-2-乙磺酸，pH 7.4）。加入载体对照（0.5%二甲亚砜（DMSO））、特定浓度的RSP、帕利哌酮/Paliperidone/PALI或PSC833，然后加入5 μM的Rh123或10 添加μM的DOX，再添加60 最小孵化时间。孵育后，丢弃溶液，用冰冷的DPBS洗涤细胞三次，并用1%Triton X-100溶解。通过高效液相色谱法（HPLC）测定Rh123和DOX的荧光。通过构建Rh123和DOX标准曲线，根据荧光值确定浓度。每个样品中Rh123或DOX的量用Lowry测定法测定的蛋白质含量进行标准化。

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为了确定APD的保护作用，在奥氮平（10、50、100或200μM）存在或不存在的情况下启动细胞培养；<Paliperidone/帕利哌酮（10、50或100μM）；利培酮（10、50或100μM）；或氟哌啶醇（10、50或100μM）24小时。然后，为了测试不同应激因素的影响，用无血清DMEM/高糖培养基代替DMEM，该培养基含有不同浓度（0、0.01、0.1、1、10、20、40μM）的aβ25-35、MPP+（5、12.5、25、50或00μM）和过氧化氢（0、100、200或400μM），并将细胞再培养24小时。对照细胞在没有不同应激因素和APD的情况下培养48小时。不同的应激源在蒸馏水中制备，储备溶液（1 mM）储存在-80°C的冰箱中以供进一步使用。细胞存活率通过WST-1测定法测定。为了确定应激挑战后的基因表达，将SH-SY5Y细胞接种在10-mm2培养皿中，并在应激暴露前用不同浓度的非典型APD处理和/或不处理。48小时后收获培养物，并检测细胞存活率。

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细胞活力测定[2]
SH-SY5Y细胞与不同浓度（0-100μM）的APD（氟哌啶醇、利培酮、帕利哌酮/ Paliperidone和奥氮平）预孵育24小时，然后在APD存在的情况下暴露于不同浓度的Aβ25-35、超氧化物和MPP+24小时。所有APD分别溶解在20%乙酸中，并用9倍体积的DMEM稀释至5mM的浓度。使用前，立即用DMEM将溶液稀释成不同浓度。使用WST-1试剂进行细胞活力测定，以鉴定SH-SY5Y细胞中线粒体脱氢酶的激活。为了建立96-h存活曲线的实验，细胞以2.5的密度接种 × 104 细胞/孔在六个孔簇板中，在48、72和96小时的时间点收获，这些时间点已经用不同浓度（0、50和100 mM）的APD（氟哌啶醇、利培酮、帕利哌酮/Paliperidone和奥氮平）预孵育。对于挑战压力源的实验，细胞以2.5的密度接种 × 104 将细胞/孔放在六个孔簇板中，在0、8、12和24小时的时间点收获用于WST-1测定，向其中加入10μl/孔的WST-1细胞增殖试剂，并进一步孵育1-2小时。使用Infinite M200酶标仪在440 nm的波长和600 nm的参考波长下测量甲赞比色信号。此外，样本的OD值被对照组的OD值归一化，并以百分比表示。对照组被定义为未暴露于任何应激源并用APD预处理的细胞。

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谷胱甘肽、HNE和蛋白质羰基测定[2]
为了检测每个APD触发的氧化应激指标的基线水平，将SH-SY5Y细胞与100μM的APD（氟哌啶醇、利培酮、帕利哌酮/ Paliperidone和奥氮平）预孵育24小时，然后直接检测谷胱甘肽、HNE和蛋白羰基。为了阐明每种APD在不同应激源处理后调节氧化应激指标水平的能力，将细胞用APD预处理24小时，然后在APD存在的情况下暴露于不同浓度的Aβ25-35、超氧化物和MPP+下24小时。最后，收集细胞分别检测每种氧化应激指标的细胞水平。使用谷胱甘肽测定试剂进行总谷胱甘肽测定，该试剂使用动力学测定法测量还原型谷胱甘肽水平。为了检测样品中的谷胱甘肽含量，首先用5%的5-磺基水杨酸溶液对样品进行脱蛋白处理，然后进行动力学分析，其中催化量的谷胱甘肽导致5,5′-二硫代双-（2-硝基苯甲酸）酸连续还原为5-硫代-2-硝基苯甲酸（TNB）。形成的氧化型谷胱甘肽被谷胱甘肽还原酶和NADPH循环利用。产物TNB在412nm处进行比色分析。HNE测定使用Oxiselect HNE-His加合物ELISA试剂盒进行，这是一种酶免疫测定法，其中通过将蛋白质样品中HNE-His-加合物在450 nm处的吸光度与已知的HNE-牛血清白蛋白（BSA）标准曲线的吸光度进行比较来确定其量。蛋白质羰基测定是使用Oxiselect蛋白质羰基ELISA试剂盒进行的，其中蛋白质样品中蛋白质羰基的量是通过将其在450nm处的吸光度与已知的还原/氧化BSA标准曲线的吸光度进行比较来确定的。检测细胞内氧化应激相关分子的所有程序都符合制造商的协议。

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细胞活力的测量[3]
将SK-N-SH细胞以2×105个细胞/孔的密度接种在24孔板上，并用浓度为10、50和100μM的氟哌啶醇、利培酮和帕利哌酮/ Paliperidone单独或与多巴胺100μM联合处理。对照组用载体（0.4%DMSO，v/v）单独或与DA联合治疗。每种情况至少评估三次。细胞活力由alamarBlue®测定。Resazurin是一种非荧光指示染料，通过代谢活性细胞的还原反应转化为亮红色荧光resorufin。产生的荧光量与活细胞的数量成正比。孵育24小时后，向每个孔中加入50μl alamarBlue®并孵育2小时。使用酶标仪在540 nm的激发波长和610 nm的发射波长下测量荧光。每次测量至少进行两次。细胞存活率表示为对照（载体处理）或DA处理细胞的百分比。

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半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性作为凋亡标志物的测量[3]
细胞在24孔板上以1×105个细胞/孔的密度培养，直至70-80%融合。然后，用含有氟哌啶醇、利培酮和浓度为10、50和100μM的帕利哌酮/Paliperidone的培养基代替正常培养基，单独使用或与多巴胺100μM联合使用。对照组的培养基含有单独或与DA联合的载体（0.4%DMSO，v/v）。每种情况至少评估三次。12小时或24小时后，使用caspase-3荧光检测试剂盒通过切割乙酰基-Asp-Glu-Val-Asp（Ac-DEVD）肽偶联的7-氨基-4-甲基香豆素（AMC）来测量caspase-3活性。细胞在冰上用100μl冰冷的细胞裂解缓冲液孵育20分钟。裂解液在4°C下以10000×g离心5分钟。将20μl上清液转移到96孔板上，然后向每个孔中加入200μl含有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3底物的反应缓冲液（DEVD-AMC）。为了验证反应检测到的信号是由蛋白酶活性引起的，在加入底物之前，将诱导样品与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3抑制剂乙酰基天冬氨酸-谷氨酸-缬氨酸-天冬氨酸铝（Ac-DEVD-CHO）一起孵育。在37°C下孵育1小时后，使用微孔板读数器测量具有355 nm激发滤光片和460 nm发射滤光片的孔中AMC的荧光计数，至少两次。从每个值中减去空白的荧光。使用AMC的标准曲线将荧光值转换为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性。Caspase-3活性被标准化为细胞提取物的总蛋白含量，如DC蛋白测定试剂盒所测。结果以对照（载体处理）或DA处理细胞的百分比表示。

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使用膜联蛋白-V/PI流式细胞术测量细胞死亡[3]
我们使用膜联蛋白V-FITC（异硫氰酸荧光素）细胞膜标记法检测磷脂酰丝氨酸（PS）从细胞膜内表面向外表面的易位，作为细胞死亡的标志。碘化丙啶（PI）用于标记细胞膜受损的细胞中的DNA。使用Annexin-V-Fluos染色试剂盒进行测定。 细胞在6孔板上以4×105个细胞/孔的密度培养，直至70-80%融合。然后，用含有氟哌啶醇、利培酮或帕利哌酮/Paliperidone的培养基代替正常培养基，浓度为50μM，单独使用或与多巴胺联合使用100μM。对照组的培养基含有单独或与DA联合的载体（0.4%DMSO，v/v）。每种情况至少评估三次。通过胰蛋白酶消化收获SK-N-SH细胞，然后将任何漂浮的细胞加入胰蛋白酶消化的细胞中，通过300×g离心5分钟使其沉淀。将5×105个细胞重新悬浮在冷PBS中两次，并在300×g下旋转5分钟。将沉淀重新悬浮在100μl Annexin-V-Fluos标记溶液中，与1.2μl FITC偶联的Annexin-V和1.5μl PI在室温下在黑暗中孵育15分钟。将样品置于冰上，在配备五个激光器的BD LSRFortessa SORP流式细胞仪上进行分析。发射荧光用525/50滤光片测量FITC，用610/20滤光片测量红色PI。FITC和PI分别用488nm和561nm的两种不同激光激发，从而避免了信号补偿。使用BD FACSDIVA™软件采集和分析数据。每个样本至少收集了10000个事件。对于每种实验情况，根据各自的对照调整象限。

在出生后第1天（P1），每窝幼鼠数量减少至8只，于出生后第21天（PD21）断奶，并与同性兄弟姐妹一起饲养在温度和湿度可控的房间内，光照/黑暗周期为12小时（06:00开灯，18:00关灯），每笼2-3只，并可自由摄取食物和水。雄性幼鼠被随机分配到六个处理组（每组至少8只），处理变量包括预处理（聚肌胞苷酸与生理盐水）和药物[利培酮（0.01 mg/kg/天）、帕利哌酮（0.01 mg/kg/天）或赋形剂]。各处理组在不同繁殖世代之间保持平衡，每个实验组中每窝幼鼠不超过2只，以避免窝间效应的混淆。接受手术的动物术后单独饲养。微透析在出生后第55-58天（PD 55–58）进行。\n

\n药物及药物治疗：\n使用(+)-MK-801马来酸氢酯和聚肌苷酸：聚胞苷酸（PolyI:C）。药物溶解于0.15 M氯化钠溶液中。NMDA受体拮抗剂MK-801的剂量为0.3 mg/kg皮下注射。使用非典型抗精神病药物利培酮（口服溶液）和帕利哌酮（粉剂）。从出生后第34-35天（PD 34–35）至微透析当日（PD 55–58），大鼠通过饮用水分别接受利培酮（0.01 mg/kg/天）、帕利哌酮（0.01 mg/kg/天）或赋形剂治疗。利培酮和帕利哌酮的剂量选择与常用的人类口服剂量（0.5 mg/天，适用于体重50 kg的青少年）相似[4]。\n

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\n\n利培酮和帕利哌酮先溶于10%酒石酸溶液，再溶于蒸馏水（1:100）。地昔帕明和WAY 100635溶于蒸馏水。\n
\n治疗：通过渗透泵给予艾司西酞普兰，每日剂量为10 mg kg⁻¹ day⁻¹，持续2天和14天。对照组动物植入装有蒸馏水的渗透泵。利培酮和帕利哌酮的急性给药分别采用两次和五次累积静脉注射，每次剂量为0.2 mg/kg。采用皮下注射法，分别以 1 mg kg−1 day−1 的剂量重复给药利培酮和帕利哌酮，持续 2 天和 14 天，单独给药或与艾司西酞普兰联合给药。艾司西酞普兰和利培酮的剂量是根据之前的实验结果选择的 [5]。\n\n

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\n\n盐酸可卡因溶解于 0.9% (w/v) 生理盐水中。将帕利哌酮溶解于 500 μl 1 M 盐酸中，用 0.9% 生理盐水稀释，并用 1 N 氢氧化钠将 pH 值调至 7.2。\n

\n实验 1：帕利哌酮对青少年可卡因诱发攻击性行为的急性影响 [6]
\n如其他文献所述（Harrison 等，2000b；DeLeon 等，2002；Ricci 等，2005），在整个青少年发育期（P27-P56），每天腹腔注射低剂量（0.5 mg/kg）盐酸可卡因。在最后一次注射后第二天（P57），实验动物被随机分配到五个治疗组之一（每组 n = 12 只动物），并在腹腔注射生理盐水或四种不同剂量（0.05、0.1、0.2 和 0.3 mg/kg）的帕利哌酮后进行攻击性行为测试。所有注射均在清醒状态下进行，耗时不超过 10 秒。注射后，动物被放回各自的笼子。注射后 30 分钟，按照下述方法对动物进行攻击性行为测试。作为行为对照（非攻击性基线），另一组仓鼠（n = 12）在整个青春期接受生理盐水治疗，并与接受帕利哌酮治疗的受试者平行进行攻击性测试。\n

\n实验 2：慢性帕利哌酮对青少年可卡因诱发的攻击性行为的影响[6]
\n在第二个实验中，根据发育期间帕利哌酮暴露的时间（即 1、2、3 或 4 周），将接受低剂量可卡因治疗的青少年动物（N = 132）分配到四个主要组之一。在每个组内，动物被进一步细分，以改变药物治疗的起始时间，如图 1 所示。例如，接受帕利哌酮治疗 1 周的动物，其治疗开始时间可以是可卡因治疗开始时，也可以是可卡因治疗开始后 1 至 3 周[即 1 周 (G1–G5)、2 周 (G6–G8)、3 周 (G9–G10) 和 4 周 (G11)；图 1]。每个亚组包含相同数量的动物 (n = 12)，共形成 11 个治疗组 (G1–G11；图 1)。所有组均接受每日两次腹腔注射：(1) 在整个青春期 (P27–P56) 注射低剂量可卡因 (0.5 mg/kg)；(2) 在未注射帕利哌酮的日子注射 0.1 mg/kg 帕利哌酮或生理盐水。根据实验 1 中帕利哌酮的抗攻击作用，选择 0.1 mg/kg 作为剂量。在最后一次注射后第二天（P57），使用居民-入侵者范式测试实验动物的攻击性。作为攻击性对照，另一组动物（n = 12）在整个青春期仅接受可卡因治疗，并与上述动物同时进行攻击性测试。同样，作为非攻击性基线行为对照，最后一组仓鼠在整个青春期仅接受生理盐水治疗，并进行攻击性测试。

吸收、分布和排泄
帕利哌酮口服给药后的绝对生物利用度为28%。
5名健康志愿者单次口服1 mg速释¹⁴C-帕利哌酮一周后，59%（范围51% – 67%）的剂量以原形经尿液排出，32%（26% – 41%）的剂量以代谢物形式回收，6% – 12%的剂量未被回收。
487 L
帕利哌酮口服给药后的绝对生物利用度为28%。对健康可活动受试者服用12毫克帕利哌酮缓释片，并同时进食标准高脂/高热量餐后，帕利哌酮的平均Cmax和AUC值分别较空腹服用时升高60%和54%。Invega的安全性和有效性临床试验是在未考虑进餐时间的情况下进行的。虽然Invega可以空腹服用，但进食可能会增加帕利哌酮的暴露量。基于人群分析，帕利哌酮的表观分布容积为487升。消旋帕利哌酮的血浆蛋白结合率为74%。单次给药后，帕利哌酮的血浆浓度逐渐升高，并在给药后约24小时达到峰值浓度（Cmax）。在可用剂量范围内，Invega给药后帕利哌酮的药代动力学呈剂量比例关系。帕利哌酮的末端消除半衰期约为23小时。大多数受试者服用Invega后4-5天内即可达到帕利哌酮的稳态浓度。9 mg Invega剂量下的平均稳态峰谷比为1.7，范围为1.2-3.1。
5名健康志愿者单次口服1 mg速释(14)C-帕利哌酮一周后，59%（范围51%-67%）的剂量以原形经尿液排出，32%（26%-41%）的剂量以代谢物形式回收，6%-12%的剂量未被回收。大约 80% 的给药放射性物质从尿液中回收，11% 从粪便中回收。
帕利哌酮会分泌到人乳中。
有关帕利哌酮（共 7 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
尽管体外研究表明 CYP2D6 和 CYP3A4 在帕利哌酮的代谢中发挥作用，但体内结果表明这些同工酶在帕利哌酮的总体清除中作用有限。体内已鉴定出四条主要代谢途径，但没有一条途径的代谢量超过剂量的 10%：脱烷基化、羟基化、脱氢化和苯并异恶唑裂解。帕利哌酮代谢不广泛，其大部分代谢发生在肾脏。
体内已鉴定出四条主要代谢途径，但没有一条途径的代谢量能超过剂量的10%：脱烷基化、羟基化、脱氢和苯并异恶唑裂解。
尽管体外研究表明CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代谢中发挥作用，但体内结果表明这些同工酶在帕利哌酮的总体清除中作用有限。
帕利哌酮是利培酮的已知人体代谢产物。

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生物半衰期
帕利哌酮的末端消除半衰期约为23小时。
单次服用Invega Sustenna（剂量范围为39 mg至234 mg）后，帕利哌酮的表观半衰期中位数为25小时。天 - 49 天。/棕榈酸帕利哌酮/
帕利哌酮的末端消除半衰期约为 23 小时。

肝毒性
接受帕利哌酮治疗的患者中，高达 1% 会出现肝功能异常，但安慰剂治疗和对照药物的发生率与之相似。ALT 升高通常较轻、短暂，即使不调整剂量或停药，也常常会自行消退。目前尚无已发表的关于帕利哌酮治疗（即使是长效注射剂）导致临床上明显的肝损伤（伴有症状或黄疸）的报道。
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
虽然目前尚无帕利哌酮在哺乳期使用的相关数据，但它是利培酮的活性代谢物。利培酮数据显示，母乳中帕利哌酮（9-羟基利培酮）的浓度较低，婴儿摄入的量也很少。一项安全评分系统认为，哺乳期谨慎使用帕利哌酮是可行的，但其他评分系统并不推荐。由于目前尚无关于哺乳期使用帕利哌酮的已发表经验，且缺乏长期随访数据，因此，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于选择其他药物。由于帕利哌酮仅有长效制剂，因此根据给药时间安排哺乳并不可取。长效注射剂可能在数月内持续向母乳中释放少量药物。应监测母乳喂养的婴儿是否出现嗜睡、生长发育是否正常、体重是否增加、是否烦躁不安、震颤以及异常动作。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到关于帕利哌酮的已发表信息。然而，关于哺乳期使用其母体药物利培酮的有限数据表明，对婴儿没有短期或长期不良反应。
国家非典型抗精神病药物妊娠登记处登记的哺乳期服用第二代抗精神病药物的患者（n = 576）与未服用第二代抗精神病药物的哺乳期对照组患者（n = 818）进行了比较。在服用第二代抗精神病药物的患者中，60.4% 服用了一种以上的精神药物。对儿科病历的回顾显示，无论婴儿是否接触过第二代抗精神病药物单药治疗或联合治疗，均未发现不良反应。服用帕利哌酮的女性人数未见报道。
◉ 对泌乳和母乳的影响
帕利哌酮会导致服用该药的患者出现血清催乳素水平升高、男性乳房发育和溢乳。对于已建立泌乳的母亲而言，催乳素水平可能不会影响其母乳喂养能力。
本研究将国家非典型抗精神病药物妊娠登记处登记的哺乳期服用第二代抗精神病药物的患者（n = 576）与主要诊断为重度抑郁症和焦虑症的对照组哺乳期患者（n = 818）进行比较。对照组哺乳期患者通常接受选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类抗抑郁药治疗，但未使用第二代抗精神病药物。在服用第二代抗精神病药物的女性中，60.4%同时服用多种精神药物，而对照组女性的这一比例为24.4%。在服用第二代抗精神病药物的女性中，59.3%报告“曾进行过母乳喂养”，而对照组女性的这一比例为88.2%。产后3个月时，服用第二代抗精神病药物的女性中，23%为纯母乳喂养，而对照组女性的这一比例为47%。未报告服用帕利哌酮的女性人数。

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蛋白结合
消旋帕利哌酮的血浆蛋白结合率为74%。

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相互作用
卡马西平与帕利哌酮合用可使帕利哌酮的平均稳态血浆峰浓度和浓度-时间曲线下面积（AUC）降低约37%。生产商建议在开始服用卡马西平时重新评估帕利哌酮的剂量，并根据临床评估，必要时增加剂量。停用卡马西平后，也应重新评估帕利哌酮的剂量，必要时减少剂量。
潜在的药理相互作用（可能干扰体温调节）；服用帕利哌酮时，若同时服用具有抗胆碱能活性的药物，应谨慎使用。
与其他中枢神经系统药物合用时，可能发生潜在的药物相互作用（中枢神经系统作用叠加）。谨慎使用。
可能发生潜在的药物相互作用（中枢神经系统作用叠加）。帕利哌酮治疗期间应避免饮酒。
有关帕利哌酮的更多药物相互作用（共10项）完整数据，请访问HSDB记录页面。

[1]. Neuropsychopharmacology. 2007 Apr;32(4):757-64.

[2]. Psychopharmacology (Berl). 2011 Oct;217(3):397-410.

[3]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012 Jan 10;36(1):71-7.

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[6]. Psychopharmacology (Berl). 2009 May;203(4):653-63.

[7]. Int Clin Psychopharmacol. 2015;30(6):320-328.

3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并恶唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基十六烷酸酯是一种脂肪酸酯，由十六烷酸的羧基与3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并恶唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的羟基缩合而成。它属于1,2-苯并恶唑类、杂芳基哌啶类、有机氟化合物类、吡啶并嘧啶类和脂肪酸酯类。
它是利培酮的苯并异恶唑衍生物和活性代谢物，可作为多巴胺D2受体拮抗剂和5-羟色胺5-HT2受体拮抗剂发挥作用。它是一种抗精神病药物，用于治疗精神分裂症。
另见：帕利哌酮（含有活性部分）。

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药物适应症
Xeplion适用于使用帕利哌酮或利培酮治疗后病情稳定的成年精神分裂症患者的维持治疗。对于部分既往对口服帕利哌酮或利培酮有反应的成年精神分裂症患者，如果精神病症状为轻度至中度，且需要长效注射治疗，则无需事先进行口服治疗即可使用Xeplion。

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治疗用途
抗精神病药物
Invega（帕利哌酮）缓释片适用于治疗精神分裂症。Invega治疗精神分裂症的疗效已在三项为期6周的成人试验、一项为期6周的青少年试验以及一项成人维持治疗试验中得到证实。/美国产品标签/
Invega（帕利哌酮）缓释片适用于治疗分裂情感性障碍，可作为单药治疗，也可作为情绪稳定剂和/或抗抑郁药的辅助治疗。 Invega 治疗分裂情感性障碍的疗效已在两项为期 6 周的成人试验中得到证实。/美国产品标签包含/
Invega Sustenna（棕榈酸帕利哌酮）适用于治疗精神分裂症。其疗效已在四项短期研究和一项长期成人研究中得到证实。/棕榈酸帕利哌酮；美国产品标签包含/

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药物警告
/黑框警告/ 警告：老年痴呆相关精神病患者死亡率增加。接受抗精神病药物治疗的老年痴呆相关精神病患者的死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验（平均持续时间为10周）的分析显示，药物治疗组患者的死亡风险是安慰剂组患者的1.6至1.7倍，这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的10周对照试验中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。尽管死因各异，但大多数死亡似乎与心血管疾病（例如心力衰竭、猝死）或感染性疾病（例如肺炎）有关。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用传统抗精神病药物治疗也可能增加死亡率。然而，观察性研究中发现的死亡率增加在多大程度上归因于抗精神病药物本身，而非患者的某些特征，目前尚不清楚。 Invega（帕利哌酮）缓释片未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。
/黑框警告/ 警告：老年痴呆相关精神病患者死亡率增加：接受抗精神病药物治疗的老年痴呆相关精神病患者的死亡风险增加。Invega Sustenna 未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。/棕榈酸帕利哌酮/
服用利培酮或帕利哌酮的患者曾观察到超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。因此，已知对帕利哌酮、利培酮或帕利哌酮制剂中任何成分过敏的患者禁用帕利哌酮。
在安慰剂对照研究中，接受某些非典型抗精神病药物（阿立哌唑、奥氮平、利培酮）治疗的痴呆相关精神病老年患者中，观察到不良脑血管事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）的发生率增加，包括死亡。生产商声明，帕利哌酮未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。
有关帕利哌酮的更多药物警告（完整）数据（共32条），请访问HSDB记录页面。

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药效学
帕利哌酮是由杨森制药公司开发的一种非典型抗精神病药物。从化学角度来看，帕利哌酮是老一代抗精神病药物利培酮的主要活性代谢产物（帕利哌酮是9-羟基利培酮）。其作用机制尚不明确，但可能与利培酮的作用途径相似。由于帕利哌酮是利培酮的主要代谢产物（Ereshefsky和Lacombe，1993；Riedel等人，2005），因此接受利培酮治疗的动物也会接触到帕利哌酮。然而，大部分利培酮会代谢为帕利哌酮。尽管如此，低浓度的利培酮血浆浓度就足以减弱5-HT神经元的放电活动。总之，帕利哌酮和利培酮对体内5-HT和NE神经元的放电活动具有不同的影响。帕利哌酮能够逆转 SSRI 诱导的去甲肾上腺素能神经元放电率抑制，且不会像利培酮那样降低 5-羟色胺能神经元活性，这表明帕利哌酮可能是一种非常有效的 SSRI 耐药性抑郁症辅助治疗药物。[5] 总之，本报告中的研究探讨了在发育不成熟的攻击性增强动物模型中，急性及慢性帕利哌酮给药的效果。我们的结果表明，在特定发育阶段短期和长期暴露于帕利哌酮可显著降低攻击性增强的程度。此外，攻击性行为的减少并未伴随非攻击性行为的改变，这支持了帕利哌酮的靶向抗攻击作用。我们的行为学研究结果具有新颖性和重要性，因为它揭示了帕利哌酮在临床和急诊环境中治疗情绪障碍青少年特定亚型适应不良性攻击行为的潜在用途。[6]

C39H57FN4O4

664.89268

664.436

C, 70.45; H, 8.64; F, 2.86; N, 8.43; O, 9.62

199739-10-1

9852746

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

736.3±70.0 °C at 760 mmHg

399.1±35.7 °C

0.0±2.4 mmHg at 25°C

1.590

9.85

90.46

0

8

20

48

1090

0

CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CCCN2C1=NC(=C(CCN3CCC(CC3)C4=NOC5=C4C=CC(=C5)F)C2=O)C

VOMKSBFLAZZBOW-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C39H57FN4O4/c1-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-18-36(45)47-34-17-16-24-44-38(34)41-29(2)32(39(44)46)23-27-43-25-21-30(22-26-43)37-33-20-19-31(40)28-35(33)48-42-37/h19-20,28,30,34H,3-18,21-27H2,1-2H3

[3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl] hexadecanoate

RO 92670; RO92670; Paliperidone Palmitate; 199739-10-1; xeplion; Invega Trinza; Trinza; 9-Hydroxyrisperidone Palmitate; RO92,670; Ro 92,670; RO-92670; Paliperidone Palmitate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~1 mg/mL (~1.5 mM)
Ethanol: ~2 mg/mL (~3.0 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。