| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CDK2 (Ki = 0.1 nM); CDK6 (Ki = 0.1 nM); CDK4 (Ki = 1.2 nM)
CDK2 (Ki = 0.13 nM), CDK4 (Ki = 1.25 nM), CDK6 (Ki = 0.11 nM). CDK1 (Ki = 4.5 nM, resulting in ~35-fold selectivity vs. CDK2). CDK9 (Ki = 19.6 nM, resulting in high selectivity). Also shows activity against CDK2/cyclinE1, CDK4/cyclinD1, and CDK6/cyclinD1 complexes. [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
PF-06873600 (PF06873600) 是一种新型、有效、选择性和口服生物可利用的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。它抑制 CDK2、CDK4 和 CDK6，Ki 值分别为 0.09 nM、0.13 nM 和 0.16 nM。 PF-06873600 通过选择性结合并抑制 CDK 的活性而表现出抗肿瘤活性。抑制这些激酶会导致细胞周期停滞、诱导细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖。 CDK 是 ATP 依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞周期进程和细胞增殖的重要调节因子，在肿瘤细胞中经常过度表达。 PF-06873600（实施例8）是一种口服生物可利用的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性[1]。 PF-06873600 选择性地靶向、结合并抑制 CDK 的活性。抑制这些激酶会导致细胞周期停滞、诱导细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖。 CDK（ATP 依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶）是细胞周期进程和细胞增殖的重要调节因子，在肿瘤细胞中经常过度表达[2]。
PF-06873600 在 OVCAR3 卵巢癌细胞中抑制 RB1（Ser807/811位点）磷酸化，EC50 为 19 nM。 抑制 OVCAR3 细胞增殖的 EC50 为 45 nM。 在三阴性乳腺癌 HCC1806 细胞的细胞靶点占据实验中，PF-06873600 置换共价探针 (XO44) 与 CDK2 结合的 OC50 为 9 nM，与 CDK1 结合的 OC50 为 597 nM，表明在细胞水平对 CDK2 的选择性约为 CDK1 的 60 倍。 在浓度高达约 100 nM 时，诱导 OVCAR3 细胞 G1 期周期阻滞；在更高浓度下引起 G1 和 G2 期混合阻滞。 值得注意的是，CDK4/6抑制剂如palbociclib在这些CDK2驱动的细胞系中无活性。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在携带 OVCAR3 肿瘤的小鼠中，口服给予 PF-06873600 抑制肿瘤细胞中 RB1 磷酸化，EC50 为 40 nM。
在 OVCAR3 模型肿瘤生长抑制研究中，以 50 mg/kg 每日两次口服给药作为单药，显示 90% 的肿瘤生长抑制。 在 FBXW7 突变的非小细胞肺癌患者来源异种移植模型中，PF-06873600（30 mg/kg，每日两次口服）在 CTG-0464 模型中显示 93% 的生长抑制，在 CTG-0192 模型中显示 103% 的生长抑制。[1] |
| 酶活实验 |
CDK/cyclin 激酶复合物的生化效力 (Ki) 通过移动位移测定法进行。该检测通过毛细管电泳在微流体环境中监测荧光标记肽底物被激酶磷酸化的过程。对于 CDK6/cyclinD1，反应体系包含 3 μM 荧光标记的肽底物，并在预孵育后加入 2 mM ATP 启动反应。通过将数据拟合至 Morrison 方程计算抑制常数。对于 CDK1、CDK2、CDK4 和 CDK9 复合物使用了类似的 MSA 形式。对于 GSK3β，反应监测另一个荧光标记肽的磷酸化，并用 40 μM ATP 启动反应。[1]
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| 细胞实验 |
磷酸化RB1 ELISA实验： 将OVCAR3细胞接种并用羟基脲处理过夜使其同步于G1/S期。然后用测试化合物处理细胞1小时。裂解细胞，将裂解液转移至预先包被了抗磷酸化Ser807/811 RB1抗体的ELISA板中孵育过夜。洗涤后，使用相应的抗体检测总RB1，接着使用HRP标记的二抗和化学发光底物。测量化学发光信号，计算 IC50/EC50 值。[1]
抗增殖实验 (CyQUANT)： 将OVCAR3细胞接种于96孔板，用测试化合物处理6天。使用荧光核酸染料测定相对活细胞数。测量荧光值，并使用非线性回归曲线拟合计算IC50值。[1] 细胞靶点占据实验： 将Kuramochi或HCC1806细胞与化合物预孵育，然后用广谱共价激酶探针XO44处理。裂解细胞，与生物素标记的叠氮化物进行铜催化的叠氮-炔环加成反应。用链霉亲和素珠富集、洗脱并进行SDS-PAGE后，通过Western blot定量化合物在不同CDK亚型上的占据率，从而计算OC50值。[1] |
| 动物实验 |
荷瘤小鼠
50 mg/kg 口服 小鼠单剂量药代动力学：PF-06873600配制于10% N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)/40% 聚乙二醇300 (PEG 300)/50% 10 mM 柠檬酸盐缓冲液中。小鼠 (n=3) 分别经尾静脉单次静脉注射（3 mg/kg）或灌胃单次口服（10 mg/kg）。在指定时间点采集血样。采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定血浆药物浓度。 [1] 犬单剂量药代动力学研究：PF-06873600配制成静脉注射剂型（10% NMP/40% PEG 300/50% 10 mM 柠檬酸盐缓冲液，0.5 mg/mL）和口服剂型（0.5% 甲基纤维素和 0.1% 表面活性剂，0.5 mg/mL）。两只犬分别经头静脉单次静脉注射（0.25 mg/kg）或灌胃单次口服（0.5 mg/kg）。连续采集血样，并采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆药物浓度。[1] 肿瘤生长抑制研究：将来自 Champions TumorGraft PDX 模型（CTG-0192、CTG-0464）的肿瘤组织块植入免疫缺陷雌性小鼠体内。当平均肿瘤体积达到 150-300 mm³ 时，将小鼠随机分为载体对照组和 PF-06873600 组（30 mg/kg）（n=5），并每日两次（BID）口服给药。定期测量肿瘤体积和体重。研究持续进行，直至对照组的平均肿瘤体积达到 1500 mm³ 或第 60 天。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
PF-06873600是一种中性分子，具有以下理化性质：分子量 = 471.5，pH 7.4 时的 SFlogD = 1.9，总极性表面积 = 126，氢键供体 = 2，氢键受体 = 5，pH 7.4 时的溶解度 = 265 μM。
在采用低外排细胞系进行的体外试验中，该化合物表现出较高的被动渗透性（AB ~14 × 10⁻⁶ cm/s）。 在小鼠中：血浆清除率 (CLp) = 63 mL/min/kg，分布容积 (Vss) = 0.9 L/kg，口服生物利用度 (F) = 13%。 在犬中：CLp = 8.4 mL/min/kg，Vss = 1.1 L/kg，F = 59%。 达到最大血浆浓度所需时间小鼠体内药物浓度峰值（Tmax）为 0.25 小时，犬体内为 1 小时。吸收率高（小鼠 fFa 约为 1.0，犬为 0.8）。 PF-06873600 的人肝微粒体（HLM）清除率（Clint，app）< 10.8 μL/min/mg。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
依伐西利是一种口服生物利用度高的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，依伐西利选择性地靶向、结合并抑制 CDK 的活性。抑制这些激酶可导致细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡并抑制肿瘤细胞增殖。CDK 是 ATP 依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞周期进程和增殖的重要调控因子，在肿瘤细胞中经常过表达。
PF-06873600 是一种强效且选择性的 CDK2、CDK4 和 CDK6 抑制剂，通过基于结构的药物设计和 Free-Wilson 分析发现。其设计目的是通过同时靶向 CDK2 来克服对选择性 CDK4/6 抑制剂的潜在耐药性，CDK2 可作为一种补偿机制发挥作用。该化合物含有一个(1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基基团，分子动力学模拟表明，该基团赋予其高亲脂性和对CDK9的选择性。PF-06873600于2018年进入I期临床试验，用于治疗癌症。[1] |
| 分子式 |
C20H27F2N5O4S
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|---|---|
| 分子量 |
471.521290063858
|
| 精确质量 |
471.18
|
| 元素分析 |
C, 53.99; H, 7.29; N, 13.69; O, 12.51; S, 12.53
|
| CAS号 |
2185857-97-8
|
| 相关CAS号 |
PF-06873600 HCl;2185857-97-8;2185859-59-8 (SS-isomer);
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| PubChem CID |
134247638
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| LogP |
1.4
|
| tPSA |
124
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
859
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
C[C@]1(CCC[C@H]1N2C3=NC(=NC=C3C=C(C2=O)C(F)F)NC4CCN(CC4)S(=O)(=O)C)O
|
| InChi Key |
QIEKHLDZKRQLLN-FOIQADDNSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H27F2N5O4S/c1-20(29)7-3-4-15(20)27-17-12(10-14(16(21)22)18(27)28)11-23-19(25-17)24-13-5-8-26(9-6-13)32(2,30)31/h10-11,13,15-16,29H,3-9H2,1-2H3,(H,23,24,25)/t15-,20-/m1/s1
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| 化学名 |
6-(difluoromethyl)-8-[(1R,2R)-2-hydroxy-2-methylcyclopentyl]-2-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
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| 别名 |
PF06873600; Ebvaciclib; PF 06873600; PF-06873600
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1208 mL | 10.6040 mL | 21.2080 mL | |
| 5 mM | 0.4242 mL | 2.1208 mL | 4.2416 mL | |
| 10 mM | 0.2121 mL | 1.0604 mL | 2.1208 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
M1-20
CDK12-Cyclin K Ligand-Linker Conjugates 1
CGP-74514 dihydrochloride
(S)-CDK2 degrader 6
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COA
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