guanylate cyclase-C ( EC50 = 190 nM )
Plecanatide (1 nM-10 μM) stimulates the synthesis of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) in a dose-dependent manner with an EC50 of 190 nM by activating the GC-C receptor[1].

Plecanatide (1 nM-10 μM) 激活 GC-C 受体，以剂量依赖性方式刺激环磷酸鸟苷 (cGMP) 合成，在 T84 细胞中 EC50 为 190 nM[1]。

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Plecanatide 在人结肠癌T84细胞中以剂量依赖方式刺激环磷酸鸟苷 (cGMP) 合成，EC₅₀ 值为 1.9 × 10⁻⁷ mol/L。[1]

Plecanatide（0.5 和 2.5 mg/kg，口服）在 BALB/c 小鼠中治疗 7 天、在 TCRα-/- 小鼠中治疗 14 天后可改善自发性和化学诱导的结肠炎[1]。 Plecanatide（0.005-5 mg/kg，每天一次，持续 7 天）在 BDF-1 小鼠中对葡聚糖硫酸钠 (DSS) 和三硝基苯磺酸 (TNBS) 诱导的结肠炎也显示出抗炎活性[1]。动物模型：雌性 BALB/c 小鼠（2-4 月龄）通过 TNBS[1] 诱导结肠炎 剂量：0、0.5 和 2.5 mg/kg 给药方式：口服 7 天 结果：与媒介物相比，有效降低结肠炎严重程度评分治疗。

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口服给予 plecanatide（0.05–0.5 mg/kg/天）可改善葡聚糖硫酸钠 (DSS) 或三硝基苯磺酸 (TNBS) 诱导的小鼠急性结肠炎，表现为结肠炎严重程度评分和疾病活动指数 (DAI) 降低。[1]
Plecanatide（0.5 和 2.5 mg/kg/天）也能改善TCRα⁻/⁻小鼠（自发性慢性结肠炎模型）的结肠炎严重程度。[1]
在DSS诱导的结肠炎中，plecanatide 的抗炎效果与柳氮磺胺吡啶 (80 mg/kg) 和5-氨基水杨酸 (100 mg/kg) 相当。[1]

T84细胞先与磷酸二酯酶抑制剂预孵育，再与 plecanatide 孵育。反应终止并中和后，使用ELISA试剂盒测定细胞内cGMP水平。[1]

Female BALB/c mice (2-4 month old) are induced colitis by TNBS
0, 0.5 and 2.5 mg/kg
P.o. for 7 days

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In DSS-induced colitis in BDF1 mice, plecanatide (0.005–5 mg/kg) was administered daily by oral gavage in phosphate-buffered saline, starting one day before DSS administration and continuing for 7 days.[1]
In TNBS-induced colitis in BALB/c mice, plecanatide (0.5 and 2.5 mg/kg) was administered orally for 7 days starting on the day of TNBS challenge.[1]
In TCRα⁻/⁻ mice, plecanatide (0.5 and 2.5 mg/kg) was administered orally for 14 days.[1]
Colitis severity was assessed by histopathological scoring of H&E-stained colon sections and by calculating a disease activity index based on body weight, stool consistency, and fecal blood.[1]

吸收、分布和排泄
口服后，普卡那肽的吸收极少，全身生物利用度可忽略不计。口服3 mg后，血浆中普卡那肽及其活性代谢物的浓度低于定量限。因此，无法计算标准药代动力学参数，例如AUC、最大浓度(Cmax)和半衰期(t½)。
尚未进行人体排泄研究。服用推荐临床剂量后，血浆中无法检测到普卡那肽及其活性代谢物。
口服3 mg后，血浆中普卡那肽及其活性代谢物的浓度低于定量限。因此，无法计算分布容积。
尚未进行人体排泄研究。
鉴于临床相关口服剂量后普卡那肽的浓度无法测量，预计普卡那肽在组织中的分布极少。口服普卡那肽主要分布于胃肠道，并在那里作为鸟苷酸环化酶C (GC-C) 激动剂发挥作用，全身暴露量可忽略不计。普卡那肽与人血清白蛋白或人α-1酸性糖蛋白的结合率极低或几乎没有。
在一项交叉研究中，24名健康受试者在三种不同状态下单次服用9 mg Trulance（推荐剂量的3倍）：空腹；低脂低热量餐后（LF-LC；约350卡路里：17%来自脂肪，66%来自碳水化合物，17%来自蛋白质）；在摄入高脂肪、高热量餐（HF-HC；约1000卡路里：60%来自脂肪，25%来自碳水化合物，15%来自蛋白质）后，1名受试者（空腹状态）在给药后0.5小时和1小时检测到普卡那肽。在所有其他时间点和所有其他受试者中，普卡那肽浓度均低于定量限。未在任何受试者中检测到活性代谢物。口服普卡那肽后，其吸收极少，全身生物利用度可忽略不计。口服3毫克Trulance后，大多数分析的血浆样本中，普卡那肽及其活性代谢物的血浆浓度均低于定量限。因此，无法计算标准药代动力学参数，例如 AUC、最大浓度 (Cmax) 和半衰期。

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代谢/代谢物
普卡那肽在胃肠道中代谢为活性代谢物，其代谢过程是通过丢失末端亮氨酸残基实现的。普卡那肽及其代谢物均在肠腔内经蛋白水解酶降解为较小的肽和天然存在的氨基酸。
普卡那肽在胃肠道中代谢为活性代谢物，其代谢过程是通过丢失末端亮氨酸残基实现的。普卡那肽及其代谢物均在肠腔内被蛋白酶降解为较小的肽和天然存在的氨基酸。

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生物半衰期
由于全身吸收可忽略不计，无法计算半衰期 (t½)。

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普卡那肽几乎不被吸收入体循环，主要在肠腔内局部发挥作用。[1]

毒性概述
识别和用途：普卡那肽为白色至类白色粉末。用于治疗：慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征。人体研究：普卡那肽禁用于6岁以下患者，18岁以下患者应避免使用。动物研究：在幼鼠中，单次口服普卡那肽会导致脱水死亡。在小鼠和大鼠中进行了为期2年的致癌性研究，评估了普卡那肽的致癌性。在小鼠中，口服剂量高达90 mg/kg/天，或在大鼠中，口服剂量高达100 mg/kg/天，普卡那肽均未显示致瘤性。在器官形成期，对妊娠小鼠和兔子进行了普卡那肽给药。在小鼠中，口服剂量高达 800 mg/kg/天，在兔中高达 250 mg/kg/天，均未发现对胚胎-胎儿发育有害的证据。在小鼠器官形成期至哺乳期，口服剂量高达 600 mg/kg/天，未发现对后代发育异常或生长、学习记忆或生育能力的影响。在雄性或雌性小鼠中，口服剂量高达 600 mg/kg/天，普卡那肽对生育能力或生殖功能均无影响。体外细菌回复突变（Ames）试验、体外小鼠淋巴瘤突变试验和体内小鼠骨髓微核试验均未发现普卡那肽具有遗传毒性。

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肝毒性
在上市前临床试验中，普卡那肽治疗期间血清酶升高发生率较低，1% 至 2% 的受试者出现一定程度的血清 ALT 或 AST 升高。仅有 0.2% 的患者数值超过正常上限的 5 倍。在这些研究中，未发现与普卡那肽治疗相关的、伴有黄疸的临床明显肝损伤病例。自普卡那肽获批上市以来，尚未有已发表的关于血清转氨酶升高或临床明显肝损伤可归因于普卡那肽的报告。因此，普卡那肽引起的肝损伤即使发生，也必定十分罕见。
可能性评分：E（不太可能是临床明显肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
普卡那肽不经胃肠道吸收，哺乳期妇女服用推荐剂量后，乳汁中检测不到该药物及其活性代谢物。预计普卡那肽不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。无需采取特殊预防措施。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
普卡那肽与人血清白蛋白或人α-1-酸性糖蛋白的结合极少或没有结合。

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在两项针对慢性特发性便秘 (CIC) 的 III 期临床试验中，普卡那肽最常见的治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 是腹泻。[2]
在第一项研究 (NCT01982240) 中，3 mg 组和 6 mg 组患者的腹泻发生率分别为 5.9% 和 5.7%，而安慰剂组为 1.3%。因腹泻而停药的比例分别为：3 mg 组 2.7%，6 mg 组 2.6%，安慰剂组 0.4%[2]。
在第二项研究 (NCT02122471) 中，3 mg 组和 6 mg 组的腹泻发生率分别为 3.2% 和 4.5%，而安慰剂组为 1.3%。各普卡那肽组的腹泻停药率均为 1.1%，安慰剂组为 0.4%[2]。
大多数治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 为轻度至中度。所有治疗组中，严重 TEAE 的发生率均≤3.7%。未报告死亡病例。[2]
在NCT02122471研究中，一名服用6毫克剂量的患者出现肝功能指标（ALT/AST）升高，这一严重不良事件（SAE）被认为可能与研究药物相关，但该患者同时服用吲哚美辛，且停药后指标升高仍持续存在。[2]

[1]. Plecanatide and dolcanatide, novel guanylate cyclase-C agonists, ameliorate gastrointestinal inflammation in experimental models of murine colitis. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2015 Nov 6;6(4):213-22.

[2]. Plecanatide: a new guanylate cyclase agonist for the treatment of chronic idiopathic constipation. Therap Adv Gastroenterol. 2018 Jun 8;11:1756284818777945.

[3]. Plecanatide, an oral guanylate cyclase C agonist acting locally in the gastrointestinal tract, is safe. Dig Dis Sci. 2013 Sep;58(9):2580-6.

治疗用途
鸟苷酸环化酶C激动剂；胃肠道药物
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于患者健康信息）和 PubMed（用于医学领域学术文章的引文和摘要）。普卡那肽已收录于数据库中。
Trulance适用于成人治疗：慢性特发性便秘（CIC）；便秘型肠易激综合征（IBS-C）。/已收录于美国产品标签/
/探索性治疗/ /本研究旨在/评估口服普卡那肽或多卡那肽（尿鸟苷类似物）对小鼠结肠炎模型改善作用。采用基于人结肠癌T84细胞的检测方法测定普卡那肽和多卡那肽的环磷酸鸟苷（cGMP）刺激效力。动物实验中，所有试验药物均配制于磷酸盐缓冲液中。柳氮磺胺吡啶或5-氨基水杨酸（5-ASA）作为阳性对照。本研究在BALB/c和/或BDF1小鼠中考察了口服试验药物对由饮用水中添加葡聚糖硫酸钠（DSS）或直肠灌注三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的急性结肠炎的缓解作用。此外，还考察了口服普卡那肽对T细胞受体α基因敲除（TCRa(-/-)）小鼠自发性结肠炎的影响。通过监测结肠炎严重程度、疾病活动指数和组织病理学来评估结肠炎的缓解情况。使用冷冻结肠组织测定髓过氧化物酶活性。普卡那肽和多卡那肽是结构相关的尿鸟苷素类似物，尿鸟苷素是鸟苷酸环化酶C（GC-C）的内源性配体。正如预期的GC-C激动剂一样，普卡那肽和多卡那肽均在T84细胞中表现出强效的cGMP刺激活性。每日一次通过灌胃给予上述两种类似物（0.05-0.5 mg/kg）治疗，均可改善DSS和TNBS诱导的急性结肠炎模型中的结肠炎症状，这通过体重减轻、结肠炎严重程度降低（P < 0.05）和疾病活动指数降低（P < 0.05）来评估。两种候选药物对结肠炎的改善作用与口服柳氮磺胺吡啶或5-氨基水杨酸（5-ASA）的效果相当。普卡那肽还能有效改善TCRa(-/-)小鼠（一种自发性结肠炎模型）的结肠炎症状。由于多卡那肽在模拟胃液和肠液中表现出更高的抗蛋白水解活性，因此被选作进一步研究的对象。这是首个报告GC-C激动剂作为一类新型口服黏膜活性药物候选物在治疗炎症性肠病方面具有治疗价值的研究。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：儿童患者存在严重脱水风险。Trulance禁用于6岁以下患者；在幼鼠的非临床研究中，单次口服普卡那肽导致小鼠因脱水而死亡。避免在6岁至18岁以下患者中使用Trulance。Trulance在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。
由于口服普卡那肽及其活性代谢物的全身吸收可忽略不计，因此预计孕妇服用该药不会导致胎儿暴露。
然而，目前关于孕妇使用普卡那肽的数据不足以评估其对胎儿的风险。
尚不清楚普卡那肽是否会分泌到人乳中、是否会影响乳汁分泌或对母乳喂养的婴儿产生影响。口服普卡那肽及其活性代谢物的全身吸收量可忽略不计。尚不清楚在成人中观察到的可忽略不计的全身吸收是否会导致母乳喂养的婴儿出现具有临床意义的药物暴露。应权衡母乳喂养的益处和普卡那肽对母亲的重要性，以及药物或母亲自身疾病可能对母乳喂养的婴儿产生的不良影响。婴儿接触普卡那肽可能导致严重不良反应。
由于存在严重脱水的风险，6岁以下患者禁用Trulance。已知或疑似机械性胃肠道梗阻的患者。
有关普卡那肽（共 10 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
食物影响：服用 9 毫克（推荐剂量的 3 倍）单次剂量后 24 小时内，摄入低脂低热量 (LF-LC) 餐或高脂高热量 (HF-HC) 餐的受试者报告的粪便比空腹受试者更稀。在临床研究中，普卡那肽可与食物同服或空腹服用。

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普卡那肽是尿鸟苷的结构类似物，二者仅在一个氨基酸上存在差异（Asp³ 替换为 Glu³）。[1]
它被认为是一种局部作用的口服药物，可用于治疗炎症性肠病，并有可能通过 GC-C/cGMP 信号通路恢复肠道屏障功能并减轻炎症。[1]
研究表明，普卡那肽可能有助于延缓结肠炎向结直肠癌的进展。[1]

C65H104N18O26S4

1681.89

1680.625

C, 46.42; H, 6.23; N, 14.99; O, 24.73; S, 7.62

467426-54-6

Plecanatide acetate; 1075732-84-1

70693500

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

2120.0±65.0 °C at 760 mmHg

1235.9±34.3 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.631

-4.45

819

23

31

28

113

3490

16

S1C[C@@]2([H])C(N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(N[C@H](C(N[C@@H](C)C(N[C@]([H])(C(N[C@]([H])(C(NCC(N[C@H](C(N[C@H](C(=O)O)CC(C)C)=O)CS1)=O)=O)[C@@H](C)O)=O)CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CCC(=O)O)C(N[C@H](C(N2)=O)CC(C)C)=O)=O)NC([C@H](CCC(=O)O)NC([C@H](CC(=O)O)NC([C@H](CC(N)=O)N)=O)=O)=O)=O)=O)C(C)C)=O)=O)C(C)C)=O

NSPHQWLKCGGCQR-DLJDZFDSSA-N

InChI=1S/C65H104N18O26S4/c1-25(2)15-34-55(98)80-41-24-113-110-21-38(58(101)77-37(65(108)109)16-26(3)4)71-44(87)20-69-62(105)50(30(10)84)83-61(104)40(78-51(94)29(9)70-63(106)48(27(5)6)81-57(100)35(18-43(68)86)76-64(107)49(28(7)8)82-60(41)103)23-112-111-22-39(59(102)73-32(53(96)75-34)11-13-45(88)89)79-54(97)33(12-14-46(90)91)72-56(99)36(19-47(92)93)74-52(95)31(66)17-42(67)85/h25-41,48-50,84H,11-24,66H2,1-10H3,(H2,67,85)(H2,68,86)(H,69,105)(H,70,106)(H,71,87)(H,72,99)(H,73,102)(H,74,95)(H,75,96)(H,76,107)(H,77,101)(H,78,94)(H,79,97)(H,80,98)(H,81,100)(H,82,103)(H,83,104)(H,88,89)(H,90,91)(H,92,93)(H,108,109)/t29-,30+,31-,32-,33-,34-,35-,36-,37-,38-,39-,40-,41-,48-,49-,50-/m0/s1

(2S)-2-[[(1R,4S,7S,10S,13S,16R,19S,22S,25R,32S,38R)-10-(2-amino-2-oxoethyl)-25-[[(2S)-4-carboxy-2-[[(2S)-3-carboxy-2-[[(2S)-2,4-diamino-4-oxobutanoyl]amino]propanoyl]amino]butanoyl]amino]-22-(2-carboxyethyl)-32-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-19-(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,21,24,30,33,36-undecaoxo-7,13-di(propan-2-yl)-27,28,40,41-tetrathia-2,5,8,11,14,17,20,23,31,34,37-undecazabicyclo[14.13.13]dotetracontane-38-carbonyl]amino]-4-methylpentanoic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。