| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
5-HT1D receptor (Kis = 6 nM)
The primary target of PNU-142633 is the 5-hydroxytryptamine 1D (5-HT1D) receptor, a G protein-coupled receptor that is a member of the serotonin receptor family. PNU-142633 acts as a high-affinity agonist at the human 5-HT1D receptor, with a Ki of 6 nM. It shows remarkable selectivity for the 5-HT1D receptor over the closely related 5-HT1B receptor, with a Ki of >18,000 nM at the human 5-HT1B receptor. This selectivity profile makes it a valuable tool for studying 5-HT1D-specific functions. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
舒马曲坦的内在活性为 84%，而 PNU-142633 在人 5-HT1D 受体上的内在活性在基于细胞传感器的测试中显示为 70% [1]。体外实验表明，PNU-142633 对 5-HT1D 受体具有高亲和力结合和激动剂活性。它与人 5-HT1D 受体的结合常数 Ki 为 6 nM。相比之下，它对人 5-HT1B 受体的亲和力显著降低，Ki > 18,000 nM。这种对 5-HT1D 受体相对于 5-HT1B 受体的高选择性是该化合物药理学特征的关键所在。该化合物对 5-HT1D 受体的激动剂活性预计会抑制神经递质释放并产生血管收缩作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在接受静脉注射 PNU-142633（0.03-1 mg/kg）治疗的雄性 Hartley 豚鼠中，神经源性血浆蛋白外渗停止。PNU-142633 无法改变这些血管床的阻力[1]。
在这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中，患者在急性偏头痛发作期间接受单次口服 50 mg 的 5-HT(1D) 受体激动剂 PNU-142633（n = 34）或匹配的安慰剂（n = 35）。给药后 1 小时和 2 小时均未观察到具有统计学意义的治疗效果，即使按基线头痛强度分层后也是如此。给药后1小时和2小时，PNU-142633组分别有8.8%和29.4%的患者头痛缓解，安慰剂组分别有8.6%和40.0%的患者头痛缓解；PNU-142633组分别有2.9%和8.8%的患者头痛完全消失，安慰剂组分别有0%和5.7%的患者头痛消失。PNU-142633治疗相关的不良事件包括胸痛（2例）和QTc间期延长（3例）。本研究结果表明，PNU-142633的抗偏头痛疗效并非完全由5-HT(1D)受体亚型介导，尽管该受体可能至少部分地导致了5-HT激动剂药物所观察到的心血管不良反应[2]。体内实验表明，PNU-142633具有抗偏头痛疗效。该化合物可阻断神经源性血浆蛋白外渗，并抑制体内交感神经诱发的心动过速反应。这些作用与5-HT1D受体的激活相符，已知5-HT1D受体在偏头痛的病理生理过程中发挥作用。然而，该化合物在治疗偏头痛的II期临床试验中已终止。目前尚无详细的体内疗效数据报道。 |
| 酶活实验 |
本研究描述了高选择性5-HT1D受体激动剂PNU-142633的临床前药理学特性。PNU-142633与人5-HT1D受体的结合常数Ki为6 nM，与人5-HT1B受体的结合常数Ki > 18000 nM。在基于细胞的细胞传感器检测中，PNU-142633对人5-HT1D受体的内在活性为5-HT的70%，而舒马曲坦的内在活性为84%。PNU-142633与舒马曲坦疗效相当，且在预防三叉神经节电刺激诱导的血浆蛋白外渗方面，其效力比舒马曲坦高半个数量级。与舒马曲坦类似，PNU-142633 降低了电刺激三叉神经节引起的猫三叉神经尾核血流量增加（与溶剂对照组相比）。PNU-142633 的直接血管收缩作用在血管床中进行了评估。舒马曲坦增加了颈动脉、脑膜动脉和冠状动脉的血管阻力，而 PNU-142633 未能改变这些血管床的阻力。本文将结合 PNU-142633 在 II 期急性偏头痛研究中的临床结果进行讨论 [1]。
PNU-142633 的体外受体结合试验通常包括测量其对 5-HT1D 和 5-HT1B 受体的亲和力。将表达人受体的细胞膜制备物与放射性标记配体（例如[³H]-5-HT或选择性5-HT1D放射性配体）在不同浓度的PNU-142633存在下孵育。通过竞争性结合曲线计算Ki值，PNU-142633对5-HT1D的Ki值为6 nM，对5-HT1B的Ki值大于18,000 nM。 |
| 细胞实验 |
PNU-142633 的细胞活性测定在表达 5-HT1D 受体的细胞中进行。通过测量其激活受体介导的信号通路（例如抑制 cAMP 生成，因为 5-HT1D 是一种 Gi 偶联受体）的能力来评估该化合物的激动剂活性。用 PNU-142633 处理细胞后，测量 cAMP 水平。根据浓度-反应曲线确定该化合物作为 5-HT1D 激动剂的效价和功效。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性哈特利豚鼠（250-300 g），用双极电极刺激[1]
剂量：0.03 mg/kg、0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg 给药途径：静脉注射 实验结果：外部渗透压显著降低在0.1和0.3 mg/kg剂量下有效，但在0.03和1.0 mg/kg剂量下无效。 已进行PNU-142633的体内动物研究，以评估其抗偏头痛的潜力。在这些研究中，评估了该化合物阻断神经源性血浆蛋白外渗和抑制交感神经诱发的心动过速反应的能力。这些终点指标常用于评估抗偏头痛药物在动物模型中的疗效。然而，现有文献中并未广泛报道详细的实验方案。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
PNU-142633 的分子量为 422.53。它通常溶于 DMSO 中进行体外研究。该化合物以粉末形式储存于 -20°C 时稳定。然而，现有文献中并未广泛报道其详细的药代动力学参数，例如吸收、分布、代谢、排泄、半衰期和生物利用度。作为一种已进入 II 期临床试验的化合物，它本应进行过药代动力学表征，但具体数据尚不详尽。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有文献中关于PNU-142633的全面毒理学数据报道并不多。作为一种曾进行临床试验的化合物，它理应接受过毒理学评估，但具体数据并不详尽。该化合物被归类为仅供研究使用的化学品，禁止用于人体消费。该化合物因不明原因在二期临床试验中终止。
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| 参考文献 |
[1]. McCall RB, et al. Preclinical studies characterizing the anti-migraine and cardiovascular effects of the selective 5-HT1D receptor agonist PNU-142633. Cephalalgia. 2002 Dec;22(10):799-806.
[2]. Gomez-Mancilla B, et al. Safety and efficacy of PNU-142633, a selective 5-HT1D agonist, in patients with acute migraine. Cephalalgia. 2001 Sep;21(7):727-32. |
| 其他信息 |
这些研究探讨了麻醉豚鼠神经源性硬脑膜血管扩张的药理机制。在建立封闭式颅窗后，使用活体显微镜观察脑膜（硬脑膜）血管，并使用视频血管直径分析仪连续测量其直径。在用降钙素基因相关肽（CGRP；1 μg kg⁻¹，静脉注射）扩张硬脑膜血管或对硬脑膜进行局部电刺激（最高达 300 μA）之前，先静脉注射内皮素-1（3 μg kg⁻¹）以收缩硬脑膜血管。在预先注射CGRP受体拮抗剂CGRP((8-37))（0.3 mg kg⁻¹，静脉注射）的豚鼠中，电刺激诱发的血管舒张反应被抑制了85%，表明CGRP在该物种的神经源性硬脑膜血管舒张中起着重要作用。神经源性硬脑膜血管舒张也可被5-HT(1B/1D)受体激动剂利扎曲坦（100 μg/kg）阻断，其血浆浓度估计与治疗偏头痛所需的有效浓度相当。利扎曲坦不能逆转CGRP诱导的硬脑膜血管舒张，提示其作用于支配硬脑膜血管的三叉神经感觉纤维上的突触前受体。此外，选择性5-HT(1D)受体激动剂PNU-142633（100 μg kg⁻¹）也能阻断神经源性硬脑膜血管舒张，而5-HT(1F)受体激动剂LY334370（3 mg kg⁻¹）则无此作用，提示利扎曲坦可能通过作用于位于血管周围三叉神经上的5-HT(1D)受体，抑制CGRP释放，从而阻断神经源性血管舒张。该机制可能是利扎曲坦等曲坦类药物治疗偏头痛的作用机制之一，并提示豚鼠是研究神经源性硬脑膜血管舒张疾病药理学的合适动物模型。Br J Pharmacol. 2001年8月；133(7):1029-34。
PNU-142633是一种研究级化合物，曾被研究作为潜在的抗偏头痛药物，但在II期临床试验中终止。其主要用途是作为研究5-HT1D受体的药理学工具。它对5-HT1D受体相对于5-HT1B受体的高选择性使其成为解析5-HT1D受体在偏头痛病理生理学和血清素能信号传导中特定功能的宝贵试剂。 |
| 分子式 |
C24H30N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
422.53
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| 精确质量 |
422.232
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| 元素分析 |
C, 68.22; H, 7.16; N, 13.26; O, 11.36
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| CAS号 |
187665-65-2
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| PubChem CID |
9845148
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.065
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| tPSA |
87.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
31
|
| 分子复杂度/Complexity |
614
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CNC(C1=CC2CCO[C@](CCN3CCN(C4=CC=C(C(=O)N)C=C4)CC3)([H])C=2C=C1)=O
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| InChi Key |
PNTVCCRNJOGKGA-QFIPXVFZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H30N4O3/c1-26-24(30)19-4-7-21-18(16-19)9-15-31-22(21)8-10-27-11-13-28(14-12-27)20-5-2-17(3-6-20)23(25)29/h2-7,16,22H,8-15H2,1H3,(H2,25,29)(H,26,30)/t22-/m0/s1
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| 化学名 |
1H-2-Benzopyran-6-carboxamide, 1-(2-(4-(4-(aminocarbonyl)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-3,4-dihydro-N-methyl-, (1S)-
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| 别名 |
PNU 142633; PNU142633; PNU-142633; 187665-65-2; PNU 142633; 1H-2-Benzopyran-6-carboxamide, 1-(2-(4-(4-(aminocarbonyl)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-3,4-dihydro-N-methyl-, (1S)-; B54P1BQ73L; CHEMBL441095; (1S)-1-[2-[4-(4-carbamoylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-N-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide; UNII-B54P1BQ73L; PNU-142633
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3667 mL | 11.8335 mL | 23.6670 mL | |
| 5 mM | 0.4733 mL | 2.3667 mL | 4.7334 mL | |
| 10 mM | 0.2367 mL | 1.1833 mL | 2.3667 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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