| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PF-06427878 targets diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2), a key enzyme in the final step of triglyceride (TG) synthesis. DGAT2 is primarily expressed in the liver and adipose tissue. By inhibiting DGAT2, PF-06427878 reduces hepatic triglyceride synthesis, leading to decreased liver fat content and improved steatosis. The compound is selective for DGAT2 over DGAT1 (the other DGAT isoform) and over MGAT1/2/3 (monoacylglycerol acyltransferases). The selectivity ratio is >470-fold, which minimizes potential off-target effects such as intestinal fat malabsorption or diarrhea seen with DGAT1 inhibitors. PF-06427878 reduces hepatic and circulating plasma triglyceride concentrations and decreases lipogenic gene expression. The compound is orally active and liver-targeted.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，PF-06427878 能有效抑制 DGAT2 的活性，其 IC50 值分别为 99 nM（人）和 202 nM（大鼠）。在以原代人肝细胞为模型的细胞实验中，PF-06427878（0.1-10 uM）处理可降低细胞内甘油三酯的积累。该化合物还能降低脂肪生成基因（如 FASN、SCD1 和 DGAT2 自身）的表达（反馈调节）。浓度高达 50 uM 时，该化合物不影响 DGAT1 的活性，证实了其选择性。在肝细胞系（例如 Huh7）中，PF-06427878 以浓度依赖的方式减少脂滴的形成。浓度高达 30 uM 时，该化合物无细胞毒性。这些体外实验数据支持 DGAT2 在肝脂肪变性中的作用以及抑制 DGAT2 的治疗潜力。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，PF-06427878 已在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的大鼠和小鼠模型中进行了评估。在喂食西式饮食（高脂肪、高胆固醇）的大鼠中，口服 PF-06427878（1-30 mg/kg，每日一次）4 周可显著降低肝脏和循环血浆中的甘油三酯浓度，并降低脂肪生成基因的表达。在 NASH 小鼠模型（例如，蛋氨酸-胆碱缺乏饮食或西式饮食）中，口服 PF-06427878（3-30 mg/kg，每日一次）可改善肝脏组织学（减少脂肪变性、气球样变性和炎症），降低 NAFLD 活动评分 (NAS)，并降低血浆 ALT 和 AST 水平。一项人体试验的 MRI 扫描显示，与安慰剂相比，PF-06427878 可使肝脏脂肪平均减少 31.5%。该化合物已进入临床试验阶段，但后来因转而使用后续化合物（Ervogastat，PF-06865571）而终止。PF-06427878 是一种研究性化合物。
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| 酶活实验 |
无细胞DGAT2酶活性可通过放射性测定法或偶联荧光测定法进行测定。首先制备DGAT2过表达细胞（或大鼠肝微粒体）的微粒体。测定体系（200 uL）包含100 mM Tris-HCl（pH 7.5）、10 mM MgCl2、2 mg/mL BSA、10 uM丙酮溶液中的二酰甘油（DAG）和10 uM [14C]-棕榈酰辅酶A（0.1 uCi）。加入PF-06427878（0.1-1000 nM）。37℃孵育15分钟后，加入2 mL氯仿：甲醇（2:1）终止反应。提取脂质，并将有机相干燥。产物经薄层色谱法（己烷：乙醚：乙酸，80:20:1）分离。薄层色谱板经磷成像后，对放射性标记的甘油三酯斑点进行定量分析。计算IC50值。PF-06427878对人DGAT2的IC50值为99 nM。采用类似的方法，使用含有DGAT1的微粒体测定其对DGAT1的选择性。该无细胞测定证实了直接抑制作用。
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| 细胞实验 |
对于细胞实验，将原代人肝细胞 (PHH) 或 Huh7 细胞接种于 48 孔板中（1 × 10⁵ 个细胞/孔），培养基为 Williams' E 培养基或 DMEM。脂质加载实验中，将细胞用 500 uM 油酸-BSA 复合物处理 24-48 小时。PF-06427878 (0.1-10 uM) 与油酸复合物同时或在其加载期间加入。24 小时后，固定细胞并用油红 O 或尼罗红染色以显示脂滴。细胞裂解液中的甘油三酯含量可使用酶法甘油三酯测定试剂盒进行测定。PF-06427878 在 1 uM 浓度下可降低 50-80% 的甘油三酯积累。为检测基因表达，将细胞用 PF-06427878（1-10 uM）处理 24 小时，提取 RNA，并进行 qPCR 检测，分析 FASN、SCD1、DGAT2 和其他脂肪生成基因的表达。该化合物可降低这些基因的表达。通过 LDH 释放或 MTT 法评估细胞毒性；PF-06427878 在浓度高达 30 uM 时无细胞毒性。这些基于细胞的检测证实，DGAT2 抑制剂可减少脂质积累。
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| 动物实验 |
为了在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠模型中评估体内疗效，雄性Sprague-Dawley大鼠（150-200 g）喂食西式饮食（40%脂肪，2%胆固醇）4周以诱导肝脂肪变性。诱导后，将大鼠随机分组（n=10）。PF-06427878配制于0.5%甲基纤维素（或10% DMSO/90%玉米油）中，并以1、3、10、30 mg/kg的剂量每日一次灌胃给药，持续28天。对照组仅给予溶剂。研究结束时，采集血液样本检测血浆甘油三酯、ALT、AST和胆固醇水平。取出肝脏，称重，并进行组织学处理（苏木精-伊红染色、油红O染色或苦味酸-天狼星红染色）。采用酶法测定肝脏甘油三酯含量。 PF-06427878 可显著降低肝脏和血浆甘油三酯 (TG) 水平。在小鼠非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 模型中，雄性 C57BL/6J 小鼠喂食蛋氨酸-胆碱缺乏 (MCD) 饮食 4-6 周。在饮食的最后 2-4 周给予 PF-06427878（10-30 mg/kg，口服，每日一次）。收集肝脏进行组织学分析和 TG 测定。PF-06427878 可降低 NAS 评分和肝脏脂肪含量。这些方案是评估 DGAT2 抑制剂的标准方法。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
PF-06427878 分子量中等。大鼠口服给药（10 mg/kg）后，达峰时间 (Tmax) 为 1-2 小时，血药浓度 (Cmax) 约为 0.5-1 μM。末端半衰期 (t1/2) 为 2-4 小时。口服生物利用度 (F) 约为 50-70%。分布容积 (Vd) 中等 (1-2 L/kg)。血浆蛋白结合率高 (>90%)。该化合物靶向肝脏，肝脏/血浆浓度比高 (>10)。经 CYP3A4 代谢。主要经粪便排泄。PF-06427878 曾用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的临床开发（已终止）。研究用途：将粉末储存于 -20℃。体内实验：配制于 0.5% 甲基纤维素溶液中。体外实验：溶于 DMSO (50 mg/mL)。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
临床前毒性研究：在小鼠中，PF-06427878 口服剂量高达 100 mg/kg，连续给药 28 天，未引起显著死亡或体重下降。高剂量（100 mg/kg）下可能出现轻微的胃肠道反应（软便）。30 mg/kg 剂量下未观察到肝毒性或肾毒性。未观察到 hERG 抑制。DGAT2 基因敲除小鼠存活，但脂肪含量降低。在临床试验中，PF-06427878 的耐受性总体良好。然而，由于后续的 DGAT2 抑制剂（Ervogastat）的出现，该药物的临床试验被终止。仅供研究使用。标准安全防护措施：手套、实验服、护目镜。禁止用于人体。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
PF-06427878 的 CAS 编号为 1809064-23-0。未提供分子式，但分子量约为 480。它也称为 DGAT2 抑制剂，PF 06427878。人 DGAT2 的 IC50 为 99 nM，大鼠 DGAT2 的 IC50 为 202 nM。研究应用：非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、代谢综合征、脂肪肝、甘油三酯代谢。该化合物曾进行过临床试验，但现已停止。仅供研究使用。纯度 >98%。储存于 -20℃。
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| 分子式 |
C26H28N4O5
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|---|---|
| 分子量 |
476.52
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| CAS号 |
1809064-23-0
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0985 mL | 10.4927 mL | 20.9855 mL | |
| 5 mM | 0.4197 mL | 2.0985 mL | 4.1971 mL | |
| 10 mM | 0.2099 mL | 1.0493 mL | 2.0985 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
AGPAT4-IN-1
Obeversen sodium
CL-283796
SDZ-CPI 975
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