α,β-Thujone   中文名称: α,β-噻吩酮

代谢/代谢物
本研究旨在体外表征人肝制备物中α-侧柏酮的代谢，并确定细胞色素P450 (CYP) 以及其他可能催化α-侧柏酮生物转化的酶的作用。利用开发的液相色谱-质谱联用 (LC-MS) 方法测定α-侧柏酮及其四种潜在代谢物，结果表明人肝微粒体产生两种主要代谢物（7-羟基侧柏酮和4-羟基侧柏酮）和两种次要代谢物（2-羟基侧柏酮和香芹酚）。在人肝匀浆中检测到谷胱甘肽和半胱氨酸结合物，但未进行定量分析。未检测到葡萄糖醛酸苷或硫酸盐结合物。主要羟基化反应占α-侧柏酮初级微粒体代谢的90%以上。利用重组CYP酶对α-侧柏酮代谢进行筛选表明，CYP2A6主要负责主要的7-和4-羟基化反应，而CYP3A4和CYP2B6的参与程度较低，其中CYP3A4和CYP2B6还催化少量的2-羟基化反应。基于不同重组CYP酶的固有效率以及这些酶在人肝微粒体中的平均丰度，计算得出CYP2A6是人肝微粒体中最活跃的酶，平均负责70-80%的代谢。抑制筛选结果表明，α-侧柏酮可抑制CYP2A6和CYP2B6，其半数抑制浓度（IC50）值分别为15.4 μM和17.5 μM。
α-侧柏酮在体外可被小鼠肝微粒体利用NADPH（细胞色素P450）快速代谢，主要产物为7-羟基-α-侧柏酮，此外还生成五种次要产物（4-羟基-α-侧柏酮、4-羟基-β-侧柏酮、另外两种羟基侧柏酮和7,8-脱氢-α-侧柏酮）。其中几种次要产物也可在腹腔注射α-侧柏酮的小鼠脑组织中检测到。主要的7-羟基代谢物在脑组织中的浓度远高于α-侧柏酮，但其对小鼠和果蝇的毒性较低，且在结合试验中的效力也较低。其他检测的代谢物也均为解毒产物。因此，苦艾酒和草药中的α-侧柏酮是一种快速起效且易于解毒的GABA门控氯离子通道调节剂。
含有α-和β-侧柏酮的精油是重要的草药和食品添加剂。侧柏酮的非对映异构体是快速代谢的致痉挛剂，作为γ-氨基丁酸门控氯离子通道的非竞争性阻滞剂发挥作用。代谢物的合成和分析是了解其健康效应的关键步骤。用氧代二过氧钼(吡啶)(六甲基磷酰胺)氧化α-和β-侧柏酮的2,3-烯醇化物，得到相应的(2R)-2-羟基侧柏酮，其结构通过¹H和¹³C NMR以及X射线晶体衍射进行鉴定。 α-侧柏酮经过酸和四氧化锇氧化，分别通过3,4-烯醇乙酸酯转化为4-羟基-α-侧柏酮和4-羟基-β-侧柏酮。臭氧化得到7-羟基-α-侧柏酮和7-羟基-β-侧柏酮，脱水得到7,8-脱氢化合物。4,10-脱氢侧柏酮由桧烯经桧醇制备。羟基和脱氢衍生物可通过GC/MS轻松鉴定和分析，其母体化合物以及三甲基硅烷基和甲氧基肟衍生物均可被鉴定。另一项研究表明，所有这些化合物均为α-侧柏酮和β-侧柏酮的代谢产物。侧柏酮的代谢已在多种动物的体外和体内以及人肝脏标本的体外实验中得到阐明。 CYP2A6 是主要的代谢酶，其次是 CYP3A4，CYP2B6 的作用较小。CYP 相关代谢可能导致一些潜在的药物遗传学和代谢相互作用后果。
有关 α,β-侧柏酮（共 7 种代谢物）的更多代谢/代谢物（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

相互作用
本研究探讨了β-羟基丁酸 (BHA) 和二丙酮醇对侧柏酮诱导的兔惊厥的作用。将0.4毫升1%的侧柏酮溶液静脉注射到兔体内以诱发惊厥，5分钟后静脉注射0.5毫升/公斤体重的BHA。BHA治疗后未观察到任何作用。分别在1、5和24小时，通过胃管向侧柏酮治疗的兔灌胃0.5毫升/公斤体重的二丙酮醇。5小时时观察到明显的抗惊厥作用，24小时后作用减弱。采用类似方法，使用50毫克/公斤体重的苯巴比妥钠，在6小时和24小时均显示出明显的抗惊厥作用。给予500 mg/kg剂量的苯巴比妥钠后，患者出现类似昏迷的状态，1小时后给予侧柏酮治疗。但侧柏酮的致痉挛剂量无效。作者得出结论：口服二丙酮-酒精的毒性远低于苯巴比妥，但需要更高的剂量才能达到类似的抗惊厥效果。分子中的二丙酮部分具有抗惊厥特性。

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非人类毒性值
小鼠腹腔注射LD50：1200 mg/kg /东地中海鼠尾草精油/
小鼠腹腔注射LD50：839 mg/kg /东地中海鼠尾草精油/
小鼠口服LD50：230 mg/kg
大鼠口服LD50：192 mg/kg
豚鼠口服LD50：396 mg/kg

[1]. Toxicology and carcinogenesis studies of alpha,beta-thujone (CAS No. 76231-76-0) in F344/N rats and B6C3F1 mice (gavage studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser. 2011, 570.

治疗用途
探索治疗……本研究旨在探讨鼠尾草（Salvia officinalis L.）精油的细胞毒性。鼠尾草精油通过水提法从植物材料中提取，并随后进行气相色谱分析。采用XTT法评估该精油对口腔鳞状细胞癌（UMSCC1）细胞系的细胞毒性。实验结果确定了该精油的半数抑制浓度（IC50）。随后，利用微阵列技术分析了UMSCC1细胞的基因表达。并将结果进行信号通路分析。鼠尾草精油的主要成分包括单萜类化合物侧柏酮、β-蒎烯和1,8-桉油醇。低浓度的该精油可增强UMSCC1细胞的活力。浓度超过 IC50 值 135 μg/mL 时，鼠尾草精油将 UMSSC1 细胞的活力降至最低。在基因芯片表达分析中，与癌症、细胞生长和增殖、细胞死亡、细胞形态、细胞周期、基因表达和 DNA 修复相关的基因最为显著。鼠尾草精油显著调控的三条通路分别是芳烃受体信号通路、细胞周期（G1/S 检查点）调控和 p53 信号通路。据我们所知，本研究首次揭示了鼠尾草精油抑制人头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 细胞生长的能力。鼠尾草精油的治疗潜力可能超过其在耳鼻喉科的常用用途。/鼠尾草精油/
探索治疗 本研究采用气相色谱-质谱联用技术 (GC-MS) 分析了福藤艾草精油 (AFE) 的化学成分。主要成分为α-侧柏酮（48.28%）、β-侧柏酮（12.69%）、樟脑（6.95%）和石竹烯（6.01%）。研究人员还检测了AFE对脂多糖（LPS）激活的RAW 264.7巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β和IL-6生成的影响。Western blotting和RT-PCR检测表明，AFE对促炎细胞因子和介质具有显著的剂量依赖性抑制作用。作者通过检测丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路中核因子-κB (NF-κB) 的激活水平，研究了 AFE 抑制 NO 和 PGE₂ 的机制。MAPK 通路是 RAW 264.7 细胞中炎症诱导的信号通路。AFE 抑制了 LPS 诱导的 ERK、JNK 和 p38 磷酸化。此外，AFE 还抑制了 LPS 诱导的 IκB-α 磷酸化和降解，而 IκB-α 是 NF-κB p50 和 p65 亚基核转位所必需的。这些结果表明，AFE 可能通过抑制促炎细胞因子的表达发挥抗炎作用。这种作用是通过阻断 NF-κB 激活介导的，从而抑制 RAW 264.7 细胞中炎症介质的生成。 AFE可能对治疗炎症性疾病有效。
探索性治疗：本研究评估了天然单萜类化合物侧柏酮的抗转移潜力。通过尾静脉注射高转移性B16F-10黑色素瘤细胞，在C57BL/6小鼠中诱导转移。预防性给予侧柏酮（1 mg/kg体重）以及在肿瘤诱导的同时给予侧柏酮，分别抑制了肺部肿瘤结节形成59.45%和57.54%，并提高了转移性肿瘤小鼠的存活率（分别为33.67%和32.16%）。这些结果与肺胶原羟脯氨酸、己糖胺和糖醛酸含量等生化指标，血清唾液酸和γ-谷氨酰转肽酶水平以及组织病理学分析结果相关。侧柏酮治疗可下调肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和粒细胞-单核细胞集落刺激因子等促炎细胞因子的产生。侧柏酮给药可下调转移诱导动物肺组织中基质金属蛋白酶-2、MMP-9、细胞外信号调节激酶-1、ERK-2和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，并上调nm-23、金属蛋白酶组织抑制剂-1和TIMP-2的表达。明胶酶谱分析显示，侧柏酮治疗抑制了MMP-2和MMP-9的活性。Boyden小室实验表明，侧柏酮治疗显著抑制了B16F-10黑色素瘤细胞穿过胶原基质的侵袭。侧柏酮还能抑制肿瘤细胞黏附于胶原蛋白包被的微孔板孔中，并抑制B16F-10黑色素瘤细胞在体外穿过聚碳酸酯滤膜的迁移。这些结果表明，侧柏酮可通过抑制肿瘤细胞增殖、黏附和侵袭，以及调节转移动物体内MMPs、VEGF、ERK-1、ERK-2、TIMPs、nm23的表达和促炎细胞因子及IL-2的水平，从而抑制B16F-10细胞的肺转移。
实验治疗：侧柏酮被认为是具有抗糖尿病特性的药用植物的主要成分。因此，我们研究了侧柏酮是否能改善棕榈酸酯诱导的骨骼肌胰岛素抵抗。将比目鱼肌在有或无棕榈酸酯（2 mM）的条件下孵育≤12小时。在棕榈酸酯存在的情况下，于孵育的最后6小时加入侧柏酮（0.01 mg/mL）。分别在0、6和12小时检测棕榈酸酯氧化、AMPK/乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化、胰岛素刺激的葡萄糖转运、质膜GLUT4和AS160磷酸化。棕榈酸酯处理12小时后，脂肪酸氧化降低47%，胰岛素刺激的葡萄糖转运降低71%，GLUT4转位降低40%，AS160磷酸化降低26%，但AMPK磷酸化增加51%，ACC磷酸化增加44%。侧柏酮（6-12小时）完全恢复了棕榈酸酯氧化和胰岛素刺激的葡萄糖转运，但仅部分恢复了GLUT4转位和AS160磷酸化，提示GLUT4内在活性的增加也可能促进了葡萄糖转运的恢复。侧柏酮还进一步增加了AMPK磷酸化，但对ACC磷酸化没有进一步的影响。用腺嘌呤9-β-D-阿拉伯呋喃糖苷（Ara）（2.5 mM）或化合物C（50 μM）抑制AMPK磷酸化后，侧柏酮诱导的胰岛素刺激的葡萄糖转运、GLUT4转位和AS160磷酸化的改善作用被抑制。相比之下，侧柏酮诱导的棕榈酸氧化改善仅被阿拉伯半乳糖苷酶（Ara）或化合物C轻微抑制（≤20%）。因此，虽然侧柏酮这种药用植物成分能够改善肌肉中棕榈酸诱导的胰岛素抵抗，但脂肪酸氧化的改善并不能解释侧柏酮介导的这种效应。相反，棕榈酸诱导的胰岛素抵抗的改善似乎是通过AMPK依赖性机制实现的，该机制涉及胰岛素刺激的GLUT4转位的部分恢复。
有关α,β-侧柏酮（共11种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
目前尚无临床前或临床研究能够对敏感人群（例如孕妇、儿童等）暴露于该药物的潜在后果进行可靠的科学评估。因此，应尽量减少这些人群使用含侧柏酮的草药产品。
人类服用含侧柏酮制剂中毒的案例表明，动物研究结果与人类情况具有相关性。然而，剂量效应的比较尚不确定。低剂量（约1.5至3.85毫克）似乎没有或只有极小的影响，而较高剂量（15毫克）则明显影响中枢神经系统指标。

C10H16O

152.23

152.12

76231-76-0

10931629

Colorless or almost colorless liquid

0.925 g/mL at 25 °C (lit.)

84-86 °C/17 mmHg (lit.)

64°C

2.257

17.07

0

1

1

11

207

2

C[C@@H]1[C@H]2C[C@]2(CC1=O)C(C)C.C[C@H]1[C@H]2C[C@]2(CC1=O)C(C)C

USMNOWBWPHYOEA-VWHDNNRLSA-N

InChI=1S/C10H16O/c1-6(2)10-4-8(10)7(3)9(11)5-10/h6-8H,4-5H2,1-3H3/t7?,8-,10+/m1/s1

(1S,5R)-4-methyl-1-propan-2-ylbicyclo[3.1.0]hexan-3-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。