α,β-Thujone   中文名称: α,β-噻吩酮

α,β-Thujone does not have a specific therapeutic target. Its primary mechanism of action is as a modulator of the GABA-A receptor, where it acts as a non-competitive antagonist. By blocking the GABA-A receptor, it reduces inhibitory neurotransmission in the central nervous system, which can lead to neuronal hyperexcitability and seizures. This GABAergic antagonism is the primary driver of its convulsant effects and is a key focus of its toxicological study.

体外实验研究了α,β-侧柏酮对神经元细胞的影响。其主要活性是拮抗GABA-A受体，可通过氯离子流的变化或培养神经元的电生理记录来测量。这种活性会导致神经元过度兴奋。现有文献未详细说明其对受体抑制的具体IC50值，但其体内致惊厥活性已得到充分证实。

体内研究表明，α,β-侧柏酮在动物模型中最高剂量下可诱发癫痫发作。另有报道称其可导致雄性大鼠患癌。已开展了包括F344/N大鼠和B6C3F1小鼠灌胃试验在内的毒理学和致癌性研究。这些研究是该化合物体内数据的主要来源，凸显了其作为神经毒素和致癌物的潜在作用。

α,β-侧柏酮的生化分析通常侧重于其与GABA-A受体的相互作用。这可以通过放射性配体结合试验来评估其与受体的亲和力，也可以通过电生理技术来研究其功能性拮抗作用。在体内，侧柏酮通过灌胃给药，并通过行为学观察癫痫发作情况和组织病理学分析致癌性来监测其作用。

α,β-侧柏酮通常不用于标准的基于细胞的治疗筛选检测。其作用主要在神经元细胞培养中进行研究，以了解其神经毒性机制。在这些研究中，细胞暴露于不同浓度的化合物中，并测量细胞活力、神经元放电频率或GABA-A受体功能等终点指标。该化合物可溶于DMSO，并配制成适用于体外实验的制剂。

α,β-侧柏酮的体内动物实验方案主要来源于毒理学研究。美国国家毒理学计划 (NTP) 开展了相关研究，通过灌胃法将该化合物给予 F344/N 大鼠和 B6C3F1 小鼠。这些研究旨在评估其致癌性和一般毒性。研究中，受试者以不同剂量长期给药，随后进行全面的病理学检查。

代谢/代谢物
本研究旨在体外表征人肝制备物中α-侧柏酮的代谢，并确定细胞色素P450 (CYP) 和其他可能催化α-侧柏酮生物转化的酶的作用。采用已建立的液相色谱-质谱联用 (LC-MS) 方法测定了α-侧柏酮及其四种潜在代谢物。结果表明，人肝微粒体产生两种主要代谢物（7-羟基侧柏酮和4-羟基侧柏酮）和两种次要代谢物（2-羟基侧柏酮和香芹酚）。在人肝匀浆中检测到了谷胱甘肽和半胱氨酸结合物，但未进行定量分析。未检测到葡萄糖醛酸苷或硫酸盐结合物。主要的羟基化反应占α-侧柏酮初级微粒体代谢的90%以上。利用重组CYP酶筛选α-侧柏酮的代谢途径发现，CYP2A6主要负责主要的7-和4-羟基化反应，而CYP3A4和CYP2B6的参与度较低。CYP3A4和CYP2B6也催化少量的2-羟基化反应。基于不同重组CYP酶的固有效率及其在人肝微粒体中的平均丰度，计算得出CYP2A6是人肝微粒体中最活跃的酶，平均负责70-80%的代谢。抑制筛选结果表明，α-侧柏酮能够抑制CYP2A6和CYP2B6，其半数抑制浓度（IC50）分别为15.4 μM和17.5 μM。
α-侧柏酮在体外可被小鼠肝微粒体利用NADPH（细胞色素P450）快速代谢，主要代谢产物为7-羟基-α-侧柏酮，以及五种次要代谢产物（4-羟基-α-侧柏酮、4-羟基-β-侧柏酮、另外两种羟基侧柏酮和7,8-脱氢-α-侧柏酮）。在腹腔注射α-侧柏酮的小鼠脑组织中也检测到了其中几种次要代谢产物。脑组织中主要7-羟基代谢产物的浓度远高于α-侧柏酮，但其在小鼠和果蝇中的毒性较低，且在结合试验中的效力也较低。其他检测到的代谢产物也均为解毒产物。因此，苦艾酒和草药中的α-侧柏酮是一种起效迅速且易于解毒的GABA门控氯离子通道调节剂。含有α-和β-侧柏酮的精油是重要的草药和食品添加剂。侧柏酮非对映异构体是快速代谢的解痉剂，可作为γ-氨基丁酸门控氯离子通道的非竞争性阻滞剂发挥作用。代谢物的合成和分析是了解其健康效应的关键步骤。α-和β-侧柏酮的2,3-烯醇化物经氧代二过氧钼酸盐（吡啶）（六甲基磷酰胺）氧化，生成相应的(2R)-2-羟基侧柏酮，其结构通过¹H和¹³C核磁共振以及X射线晶体衍射进行鉴定。α-侧柏酮经酸和四氧化锇氧化，随后分别通过3,4-烯醇乙酸酯转化为4-羟基-α-侧柏酮和4-羟基-β-侧柏酮。臭氧分解生成7-羟基-α-侧柏酮和7-羟基-β-侧柏酮，二者脱水得到7,8-脱氢化合物。4,10-脱氢侧柏酮由红花烯经红花醇制得。羟基和脱氢衍生物可通过GC/MS轻松鉴定和分析，其母体化合物以及三甲基硅烷基和甲氧基肟衍生物也可被鉴定。另一项研究表明，所有这些化合物均为α-侧柏酮和β-侧柏酮的代谢产物。侧柏酮的代谢已在多种动物的体外和体内实验以及人肝脏标本的体外实验中得到阐明。CYP2A6是主要的代谢酶，其次是CYP3A4，CYP2B6的作用较小。CYP相关的代谢可能导致多种潜在的药物遗传学和代谢相互作用后果。有关α,β-侧柏酮（共7种代谢物）更完整的代谢物数据，请访问HSDB记录页面。

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所提供的文献中未详细列出α,β-侧柏酮的具体药代动力学(PK)数据。作为一种小分子亲脂性化合物（分子量152.23，LogP值约为3.2），预计其吸收良好且能穿过血脑屏障，这与其对中枢神经系统的作用相符。该化合物通常以粉末形式储存于-20°C，可保存长达3年；或以溶液形式储存于-80°C，可保存长达6个月。

相互作用
本研究探讨了β-羟基丁酸（BHA）和二丙酮醇对侧柏酮诱导的兔癫痫发作的影响。通过静脉注射0.4 mL 1%侧柏酮溶液诱导兔癫痫发作，5分钟后静脉注射0.5 mL/kg体重的BHA。BHA处理后未观察到任何作用。在侧柏酮处理后的兔中，分别于1、5和24小时通过胃管给予0.5 mL/kg体重的二丙酮醇。5小时时观察到显著的抗惊厥作用，但24小时后作用减弱。采用类似方法，给予50 mg/kg体重的苯巴比妥钠，在6和24小时时也显示出显著的抗惊厥作用。患者在接受 500 mg/kg 苯巴比妥钠治疗后出现类似昏迷的状态，1 小时后接受侧柏酮治疗。然而，该剂量的侧柏酮无效。作者得出结论，口服二丙酮-醇的毒性远低于苯巴比妥，但需要更高的剂量才能达到类似的抗惊厥效果。该分子中的二丙酮部分具有抗惊厥特性。

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非人类毒性值
小鼠腹腔注射LD50：1200 mg/kg /东地中海鼠尾草油/
小鼠腹腔注射LD50：839 mg/kg /东地中海鼠尾草油/
小鼠口服LD50：230 mg/kg
大鼠口服LD50：192 mg/kg
豚鼠口服LD50：396 mg/kg

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α,β-侧柏酮是一种已知的神经毒素和致癌物。研究表明，高剂量侧柏酮可诱发雄性大鼠癫痫发作并导致癌症。因此，它被列为危险物质，禁止用于人类。这些毒理学特性是其主要用作研究化合物的原因。

[1]. Toxicology and carcinogenesis studies of alpha,beta-thujone (CAS No. 76231-76-0) in F344/N rats and B6C3F1 mice (gavage studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser. 2011, 570.

治疗用途
本研究旨在探讨鼠尾草（Salvia officinalis L.）精油的细胞毒性。采用水萃取法从植物材料中提取鼠尾草精油，并进行气相色谱分析。使用XTT法评估该精油对口腔鳞状细胞癌（UMSCC1）细胞系的细胞毒性。结果确定了该精油的半数抑制浓度（IC50）。随后，采用基因芯片技术分析了UMSCC1细胞的基因表达，并进行了信号通路分析。鼠尾草精油的主要成分包括单萜类化合物侧柏酮、β-蒎烯和1,8-桉油素。低浓度的该精油可提高UMSCC1细胞的活力。当浓度超过IC50值135 μg/mL时，鼠尾草精油可将UMSCC1细胞的活力降至最低。在基因芯片表达分析中，与癌症、细胞生长和增殖、细胞死亡、细胞形态、细胞周期、基因表达和DNA修复相关的基因最为突出。鼠尾草精油显著调控三条通路：芳烃受体信号通路、细胞周期（G1/S检查点）调控和p53信号通路。据我们所知，本研究首次揭示了鼠尾草精油抑制人头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞生长的能力。鼠尾草精油的治疗潜力可能超越其在耳鼻喉科的常见用途。/鼠尾草精油/
探索治疗效果 本研究采用气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术分析了福都艾（Artemisia fukuto，AFE）精油的化学成分。主要成分为α-侧柏酮（48.28%）、β-侧柏酮（12.69%）、樟脑（6.95%）和石竹烯（6.01%）。研究人员还检测了AFE对脂多糖（LPS）激活的RAW 264.7巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β和IL-6生成的影响。Western blotting和RT-PCR结果表明，AFE对促炎细胞因子和介质具有显著的剂量依赖性抑制作用。作者通过检测丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路中核因子-κB（NF-κB）的激活水平，探讨了AFE抑制NO和PGE2的机制。 MAPK通路是RAW 264.7细胞中炎症诱导的信号通路。AFE抑制了LPS诱导的ERK、JNK和p38的磷酸化。此外，AFE还抑制了LPS诱导的IκB-α的磷酸化和降解，而IκB-α对于NF-κB p50和p65亚基的核转位至关重要。这些结果表明，AFE可能通过抑制促炎细胞因子的表达发挥其抗炎作用。这种作用是通过阻断NF-κB的激活，从而抑制RAW 264.7细胞中炎症介质的产生而实现的。AFE可能对治疗炎症性疾病有效。
探索性治疗：本研究评估了天然单萜化合物侧柏酮的抗转移潜力。通过尾静脉注射高转移性B16F-10黑色素瘤细胞，在C57BL/6小鼠中诱导转移。预防性给予侧柏酮（1 mg/kg 体重）和同时给予侧柏酮分别抑制了肺肿瘤结节的形成 59.45% 和 57.54%，并提高了转移性肿瘤小鼠的存活率（分别提高 33.67% 和 32.16%）。这些结果与肺胶原羟脯氨酸、己糖胺和糖醛酸含量等生化指标，血清唾液酸和 γ-谷氨酰转移酶水平以及组织病理学分析结果相关。侧柏酮治疗下调了肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6 和粒细胞-单核细胞集落刺激因子等促炎细胞因子的产生。在转移诱导动物的肺组织中，侧柏酮给药可下调基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)、MMP-9、细胞外信号调节激酶-1 (ERK-2) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达，同时上调nm-23、金属蛋白酶组织抑制剂-1 (TIMP-1) 和TIMP-2的表达。明胶酶谱分析表明，侧柏酮处理抑制了MMP-2和MMP-9的活性。Boyden小室实验表明，侧柏酮处理显著抑制了B16F-10黑色素瘤细胞穿过胶原基质的侵袭。侧柏酮还抑制了肿瘤细胞在胶原包被的微孔板上的黏附，并抑制了B16F-10黑色素瘤细胞在体外穿过聚碳酸酯膜的迁移。这些结果表明，侧柏酮可通过抑制肿瘤细胞增殖、黏附和侵袭，以及调节转移动物体内MMPs、VEGF、ERK-1、ERK-2、TIMPs、nm23的表达和促炎细胞因子及IL-2的水平，从而抑制B16F-10细胞的肺转移。
实验处理：侧柏酮被认为是具有抗糖尿病特性的药用植物的主要成分。因此，我们研究了侧柏酮是否能改善棕榈酸酯诱导的骨骼肌胰岛素抵抗。将比目鱼肌在有或无棕榈酸酯（2 mM）的条件下孵育≤12小时。在棕榈酸酯存在的情况下，于孵育的最后6小时加入侧柏酮（0.01 mg/mL）。在0、6和12小时分别检测了棕榈酸氧化、AMPK/乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化、胰岛素刺激的葡萄糖转运以及质膜GLUT4和AS160磷酸化水平。棕榈酸处理12小时后，脂肪酸氧化下降47%，胰岛素刺激的葡萄糖转运下降71%，GLUT4转位下降40%，AS160磷酸化下降26%，但AMPK磷酸化增加51%，ACC磷酸化增加44%。侧柏酮（6-12小时）完全恢复了棕榈酸氧化和胰岛素刺激的葡萄糖转运，但仅部分恢复了GLUT4转位和AS160磷酸化，提示GLUT4内在活性的增加可能也促进了葡萄糖转运的恢复。侧柏酮进一步增加了AMPK磷酸化水平，但对ACC磷酸化水平没有进一步影响。使用腺嘌呤9-β-D-阿拉伯呋喃糖苷（Ara）（2.5 mM）或化合物C（50 μM）抑制AMPK磷酸化，可抑制侧柏酮诱导的胰岛素刺激葡萄糖转运、GLUT4转位和AS160磷酸化的改善。相反，侧柏酮诱导的棕榈酸氧化改善仅被阿拉伯半乳糖苷酶（Ara）或化合物C轻微抑制（≤20%）。因此，虽然侧柏酮这种药用植物成分可以改善棕榈酸诱导的肌肉胰岛素抵抗，但脂肪酸氧化的改善并不能解释侧柏酮介导的这种效应。相反，棕榈酸诱导的胰岛素抵抗的改善似乎是通过AMPK依赖性机制实现的，该机制涉及胰岛素刺激的GLUT4转位的部分恢复。有关α,β-侧柏酮（共11种）治疗用途的更完整数据，请访问HSDB记录页面。药物警告：目前尚无可靠的临床前或临床研究来评估敏感人群（例如孕妇、儿童）接触该药物的潜在后果。因此，应尽量减少这些人群使用含侧柏酮的草药产品。侧柏酮制剂引起的人类中毒病例表明，动物研究结果与人类病例具有相关性。然而，剂量反应关系尚不确定。低剂量（约1.5至3.85毫克）似乎没有或只有极小的影响，而较高剂量（15毫克）则会显著影响中枢神经系统参数。α,β-侧柏酮是一种用于毒理学研究的化合物，旨在了解癫痫发作和致癌机制。它是艾草等植物中神经毒性精油的主要成分。它没有临床应用，也未获准用于治疗用途。它严格用于研究目的，重点研究其对 GABA 能系统的影响及其致癌潜力。

C10H16O

152.23

152.12

76231-76-0

10931629

Colorless or almost colorless liquid

0.925 g/mL at 25 °C (lit.)

84-86 °C/17 mmHg (lit.)

64°C

2.257

17.07

0

1

1

11

207

2

C[C@@H]1[C@H]2C[C@]2(CC1=O)C(C)C.C[C@H]1[C@H]2C[C@]2(CC1=O)C(C)C

USMNOWBWPHYOEA-VWHDNNRLSA-N

InChI=1S/C10H16O/c1-6(2)10-4-8(10)7(3)9(11)5-10/h6-8H,4-5H2,1-3H3/t7?,8-,10+/m1/s1

(1S,5R)-4-methyl-1-propan-2-ylbicyclo[3.1.0]hexan-3-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。