| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ER/estrogen receptor
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| 体外研究 (In Vitro) |
在ESR1突变体中，LY3484356表现出良好的药代动力学(PK)特性，包括抗肿瘤活性[1]。
雌激素受体信号通路与乳腺癌进展和癌细胞增殖密切相关。雌激素受体α (ERα)主要与乳腺癌相关，其激活可促进多种致癌因子的表达，从而增加癌细胞增殖，例如MYC、细胞周期蛋白D1、FOXM1、GREB1、BCL2或双调蛋白、IGF-1和CXCL12。伊姆伦斯特兰与ERα具有高亲和力结合，并在体外诱导ERα降解：这导致ER依赖性基因转录和ER阳性乳腺癌细胞增殖受到抑制。伊姆伦斯特兰是一种雌激素受体(ER)拮抗剂，可诱导ERα降解，从而抑制ER依赖性基因转录和ER阳性乳腺癌细胞增殖。伊美司群的暴露-反应关系和药效动力学的时间进程尚未得到充分表征。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
伊姆鲁内斯特兰在ER阳性乳腺癌异种移植模型（包括ESR1突变模型）中展现出体内抗肿瘤活性。伊姆鲁内斯特兰是一种口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，伊姆鲁内斯特兰特异性靶向并结合雌激素受体（ER），诱导构象变化，导致ER降解。这可阻断ER介导的信号传导，并抑制表达ER的癌细胞的生长和存活。伊姆鲁内斯特兰能够穿过血脑屏障（BBB）。伊姆鲁内斯特兰是一种小分子药物，目前已完成III期临床试验（涵盖所有适应症），并有3个在研适应症。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
伊姆伦斯坦的平均（%CV）最大浓度（Cmax）为141 ng/mL（45%），浓度-时间曲线下面积（AUC）为2,400 ng·h/mL（46%）。每日一次给药，剂量范围为200 mg至1,200 mg（相当于批准推荐剂量的0.5至3倍），伊姆伦斯坦的Cmax和AUC均随剂量呈比例增加。约6天达到稳态，累积AUC为2.3倍。单次口服400 mg伊姆伦斯坦后的绝对口服生物利用度为10%（32%）。伊姆伦斯坦达到最大血浆浓度（Tmax）的中位时间（分钟，最大值）为4（2，8）小时。与低脂餐（约 475 卡路里，其中 13% 为脂肪，16% 为蛋白质，71% 为碳水化合物）同时服用后，伊姆鲁伦斯特拉的 AUC 增加 2 倍，Cmax 增加 3.6 倍。高脂餐（约 800-1000 卡路里，其中 500-600 卡路里来自脂肪）对伊姆鲁伦斯特拉暴露量的影响尚不明确。 排泄途径 健康受试者单次服用 400 mg 放射性标记的伊姆鲁伦斯特拉后，97% 的剂量经粪便排出（其中 62% 为原形），0.3% 经尿液排出。 分布容积 表观（口服）分布容积为 8120 L（69%）。 清除率 估计表观清除率为 166 L/h（51%）。 蛋白结合 伊姆鲁伦司特拉的蛋白结合率>99%，且与浓度无关。 代谢/代谢物 伊姆鲁伦司特拉主要通过CYP3A4介导的硫酸化和UGT1A1、1A3、1A8、1A9和1A10催化的直接葡萄糖醛酸化代谢。在一项药物代谢和处置研究中，血浆放射性最高的代谢物是M1。其他具有相对可识别放射性的代谢物包括M2和M12。 生物半衰期 伊姆鲁伦司特拉的消除半衰期为30小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
疗效评估在 EMBER-3 (NCT04975308) 研究中进行。该研究是一项随机、开放标签、阳性对照、多中心试验，纳入了 874 例既往接受过芳香化酶抑制剂单药治疗或联合 CDK4/6 抑制剂治疗的雌激素受体阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合 PARP 抑制剂治疗条件的患者被排除在外。患者按 1:1:1 的比例随机分配至免疫调节剂组、研究者选择的内分泌治疗组（氟维司群或依西美坦）或额外的研究性联合治疗组。随机分组按既往 CDK4/6 抑制剂治疗、是否存在内脏转移以及地理区域进行分层。ESR1 突变状态通过循环肿瘤 DNA (ctDNA) 分析确定，采用 Guardant360 CDx 检测方法，仅限于配体结合域中的特定 ESR1 突变。主要疗效终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）（RECIST v1.1），比较伊米鲁西普与研究者选择的内分泌治疗在ESR1突变肿瘤患者中的疗效。其他疗效终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。在ESR1突变人群（n=256）中，伊米鲁西普组与研究者选择的内分泌治疗组在研究者评估的PFS方面存在统计学显著差异。伊米鲁西普组的中位PFS为5.5个月（95% CI：3.9，7.4），研究者选择的内分泌治疗组为3.8个月（95% CI：3.7，5.5）（风险比0.62 [95% CI：0.46，0.82]；p = 0.0008）。伊马鲁西普组的客观缓解率（ORR）为14.3%，研究者选择组的ORR为7.7%。进行无进展生存期（PFS）分析时，总生存期（OS）数据尚未成熟，ESR1突变人群的死亡率为31%。最常见的不良事件（≥10%）包括实验室检查异常，例如血红蛋白降低、肌肉骨骼疼痛、钙降低、中性粒细胞减少、AST升高、疲乏、腹泻、ALT升高、甘油三酯升高、恶心、血小板减少、便秘、胆固醇升高和腹痛。
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| 参考文献 |
[1]. Selective estrogen receptor degraders. WO2020014435.
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| 其他信息 |
雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌是最常见的亚型。内分泌治疗是该疾病治疗的基石，其作用机制是通过直接或间接调节雌激素的产生。近年来，新型化合物的研发取得了显著进展，例如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂，这些药物显著改善了ER+患者的无进展生存期和总生存期。然而，部分患者在内分泌治疗后或治疗过程中仍会出现耐药性。目前已发现多种与内分泌治疗耐药相关的潜在机制，其中ESR1基因突变是研究最为深入的机制之一。其他机制包括体细胞突变、微环境改变和表观遗传学改变。在此背景下，选择性雌激素受体降解剂/下调剂（SERDs）是目前正在研发的重要策略之一，旨在克服芳香化酶抑制剂或他莫昔芬的耐药性。首个获批用于治疗ER阳性乳腺癌的选择性雌激素受体拮抗剂（SERD）是氟维司群，它在ESR1突变患者的二线治疗中也展现出显著疗效。近年来，研究进展使得新型SERD的研发成为可能，这些新型SERD具有更高的口服生物利用度。本文回顾了SERD和新型抗ER分子的发展历程及最新研究进展，希望这些新药能够改善患者未来的治疗前景。
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| 分子式 |
C36H32F4N2O6S
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|---|---|
| 分子量 |
696.707702636719
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| 精确质量 |
696.191
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| 元素分析 |
C, 66.41; H, 4.61; F, 14.49; N, 5.34; O, 9.15
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| CAS号 |
2408840-43-5
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| 相关CAS号 |
Imlunestrant;2408840-26-4;Imlunestrant tosylate;2408840-41-3
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| PubChem CID |
168006870
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| tPSA |
118
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
12
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
49
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| 分子复杂度/Complexity |
995
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.C1C(CN1CCOC2=CC=C(C=C2)[C@H]3C4=C5C=CC(=CC5=NC=C4C6=C(O3)C=C(C=C6)C(F)(F)F)O)CF
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| InChi Key |
WOXQMUXFSMQUSS-JCOPYZAKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H24F4N2O3.C7H8O3S/c30-13-17-15-35(16-17)9-10-37-21-5-1-18(2-6-21)28-27-23-8-4-20(36)12-25(23)34-14-24(27)22-7-3-19(29(31,32)33)11-26(22)38-28;1-6-2-4-7(5-3-6)11(8,9)10/h1-8,11-12,14,17,28,36H,9-10,13,15-16H2;2-5H,1H3,(H,8,9,10)/t28-;/m0./s1
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| 化学名 |
(5S)-5-[4-[2-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]ethoxy]phenyl]-8-(trifluoromethyl)-5H-chromeno[4,3-c]quinolin-2-ol;4-methylbenzenesulfonic acid
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| 别名 |
(S)-Imlunestrant tosylate; 2408840-43-5; (S)-Imlunestrant (tosylate); (S)-LY-3484356 (tosylate);
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4353 mL | 7.1766 mL | 14.3532 mL | |
| 5 mM | 0.2871 mL | 1.4353 mL | 2.8706 mL | |
| 10 mM | 0.1435 mL | 0.7177 mL | 1.4353 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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