ER/estrogen receptor; selective estrogen receptor degrader (SERD)

在 ESR1 突变体中，LY3484356 表现出良好的药代动力学 (PK) 特征，包括抗肿瘤活性 [1]。雌激素受体信号通路与乳腺癌的进展及癌细胞的增殖密切相关。其中，雌激素受体α与乳腺癌的发生发展关系尤为密切，其活化会促进多种促癌因子的表达，如MYC、细胞周期蛋白D1、FOXM1、GREB1、BCL2以及双调蛋白、胰岛素样生长因子-1和CXCL12等，从而加速癌细胞增殖。Imlunestrant能以高亲和力与ERα结合，并在体外诱导ERα降解，进而抑制ER阳性乳腺癌细胞中依赖ER的基因转录和细胞增殖。 Imlunestrant是一种雌激素受体拮抗剂，通过诱导ERα降解，从而抑制ER阳性乳腺癌细胞中依赖ER的基因转录和细胞增殖。目前，Imlunestrant的暴露-反应关系及其药效学时间进程尚未得到完全阐明。

Imlunestrant 在ER阳性乳腺癌异种移植模型中显示出体内抗肿瘤活性，其中包括携带ESR1突变的模型。Imlunestrant 是一种口服有效的选择性雌激素受体降解剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服给药后，imlunestrant 特异性靶向并结合雌激素受体，诱导其构象改变，从而导致ER降解。这阻断了ER介导的信号传导，抑制了表达ER的癌细胞的生长和存活。Imlunestrant 能够穿过血脑屏障。 IMLUNESTRANT 是一种小分子药物，其最高临床试验阶段为III期（针对所有适应症），目前有3个研究中的适应症。

吸收
伊姆伦司群的平均（%CV）最大浓度 (Cmax) 为 141 ng/mL (45%)，浓度-时间曲线下面积 (AUC) 为 2,400 ng·h/mL (46%)。每日一次，剂量范围为 200 mg 至 1,200 mg（相当于批准推荐剂量的 0.5 至 3 倍），伊姆伦司群的 Cmax 和 AUC 随剂量呈比例增加。大约 6 天达到稳态，基于 AUC 的累积量为 2.3 倍。单次口服 400 mg 伊姆伦司群后的绝对口服生物利用度为 10% (32%)。伊姆伦司群达到最大血浆浓度 (Tmax) 的中位时间（最小值，最大值）为 4 (2, 8) 小时。与低脂餐（约475卡路里，其中脂肪13%，蛋白质16%，碳水化合物71%）同服后，伊姆伦司群的AUC增加2倍，Cmax增加3.6倍。高脂餐（约800-1000卡路里，其中脂肪提供500-600卡路里）对伊姆伦司群暴露量的影响尚不清楚。
消除途径
健康受试者单次服用400毫克放射性标记的伊姆伦司群后，97%的剂量从粪便中排出（其中62%为原形），0.3%从尿液中排出。
分布容积
表观（口服）分布容积为8120升（69%）。
清除率
估计表观清除率为166升/小时（51%）。
蛋白结合率
伊姆鲁司特的蛋白结合率 >99%，且与浓度无关。
代谢/代谢物
伊姆鲁司特主要通过 CYP3A4 介导的硫酸化和 UGT1A1、1A3、1A8、1A9、1A10 催化的直接葡萄糖醛酸化代谢。在一项药物代谢和处置研究中，血浆放射性最高的代谢物是 M1。其他具有相对可识别放射性的代谢物包括 M2 和 M12。
生物半衰期
伊姆鲁司特的消除半衰期为 30 小时。

疗效评估在 EMBER-3 (NCT04975308) 研究中进行，这是一项随机、开放标签、阳性对照、多中心试验，纳入了 874 例既往接受过芳香化酶抑制剂单药或联合 CDK4/6 抑制剂治疗的 ER 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合 PARP 抑制剂治疗条件的患者被排除在外。患者按 1:1:1 的比例随机分配至伊莫司群组、研究者选择的内分泌治疗组（氟维司群或依西美坦）组或额外的研究性联合治疗组。随机分组按既往 CDK4/6 抑制剂治疗史、是否存在内脏转移以及地理区域进行分层。ESR1 突变状态通过 Guardant360 CDx 检测法进行循环肿瘤 DNA (ctDNA) 分析确定，且仅限于配体结合域中的特定 ESR1 突变。主要疗效终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）（RECIST v1.1），比较了伊米鲁司特与研究者选择的内分泌治疗方案在ESR1突变肿瘤患者中的疗效。其他疗效终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。在ESR1突变人群（n=256）中，伊米鲁司特组与研究者选择的内分泌治疗方案相比，研究者评估的PFS存在统计学意义上的显著差异。伊米鲁司特组的中位PFS为5.5个月（95% CI：3.9，7.4），研究者选择的内分泌治疗组为3.8个月（95% CI：3.7，5.5）（风险比0.62 [95% CI：0.46，0.82]；p值为0.0008）。伊美司群组的客观缓解率（ORR）为14.3%，研究者选择组的ORR为7.7%。在进行无进展生存期（PFS）分析时，总生存期（OS）数据尚不成熟，ESR1突变人群的死亡率为31%。最常见的不良事件（≥10%），包括实验室检查异常，包括血红蛋白降低、肌肉骨骼疼痛、钙降低、中性粒细胞减少、AST升高、疲乏、腹泻、ALT升高、甘油三酯升高、恶心、血小板减少、便秘、胆固醇升高和腹痛。

[1]. A first-in-human phase 1a/b trial of LY3484356, an oral selective estrogen receptor (ER) degrader (SERD) in ER+ advanced breast cancer (aBC) and endometrial endometrioid cancer (EEC): Results from the EMBER study. 2021 ASCO Annual Meeting I.

[2]. Oral Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs) as a Novel Breast Cancer Therapy: Present and Future from a Clinical Perspective. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(15), 7812.

伊姆鲁司群是一种可穿透血脑屏障的选择性雌激素受体拮抗剂和降解剂。美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2025 年 9 月 25 日批准伊姆鲁司群用于治疗至少接受过一线内分泌治疗后病情进展的雌激素受体 (ER) 阳性、HER2 阴性、雌激素受体 1 (ESR1) 突变的晚期或转移性乳腺癌。伊姆鲁司群通过拮抗 ER 的转录活性，并形成不稳定的药物-受体复合物，促进 ER 经由泛素-蛋白酶体途径降解。在临床试验中，伊姆鲁司群已作为单药疗法以及与其他药物联合用于乳腺癌患者。伊姆鲁司群是一种雌激素受体拮抗剂。其作用机制包括作为雌激素受体拮抗剂、P-糖蛋白抑制剂和乳腺癌耐药蛋白抑制剂。背景：新型雌激素受体（ER）降解剂和拮抗剂正在乳腺癌（aBC）中进行评估，旨在克服ER介导的耐药性以及目前唯一获批的选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群的生物利用度和剂量限制。ER在约80%的子宫内膜癌（EEC）中过度表达，这些患者通常接受内分泌治疗（ET）。LY3484356是一种新型的口服生物利用度高的SERD，具有纯拮抗特性，可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长。临床前研究表明，LY3484356具有良好的疗效和药代动力学（PK）特性，包括在ESR1突变体中的抗肿瘤活性。本文将介绍正在进行的该新型药物首次人体1a/b期临床试验EMBER的初步临床数据。方法：本研究为 1a 期临床试验，评估了 LY3484356 在 ER+、HER2- 晚期乳腺癌（方案修订后接受过 ≤3 种晚期乳腺癌治疗；既往对内分泌治疗敏感）和 ER+ 子宫内膜癌（既往接受过铂类药物治疗）女性患者中的剂量递增（i3+3 设计）。绝经前女性患者同时接受 GnRH 激动剂治疗。主要终点包括确定 2 期临床试验推荐剂量、安全性和耐受性、药代动力学以及根据 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率和临床获益率。结果：截至数据截止日期（2020 年 11 月 9 日），共纳入 28 例患者（n = 24 例晚期乳腺癌，n = 4 例子宫内膜癌），剂量范围为 200-1200 mg 每日一次。中位年龄为 59 岁（范围 35-80 岁）。既往接受治疗的中位数为 2 例（范围 1-8 例；方案修订前入组的 6 例患者接受过 ≥4 例既往治疗），包括既往接受过氟维司群治疗 (46%)、CDK4/6 抑制剂治疗 (83%) 和化疗 (33%)。未观察到剂量限制性毒性。治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 主要为 1-2 级，包括恶心 (32%)、疲乏 (25%) 和腹泻 (18%)。唯一 3 级治疗相关不良事件为腹泻 (n = 1)。尽管进行了密集的中心心电图监测，但未观察到心动过缓和 QTc 间期延长等 TEAE。在所有评估剂量下，LY3484356 的暴露量均呈剂量比例增加，半衰期为 25-30 小时。在起始剂量水平（200 mg，每日一次）下，游离 LY3484356 的暴露量超过了氟维司群。28 例患者中有 16 例可评估疗效，其余 12 例患者在首次扫描前仍在治疗中。在 16 例可评估疗效的患者中，11 例（8 例 aBC，3 例 EEC）病情稳定（10 例仍在治疗中），5 例病情进展。RECIST 疗效评估是在数据截止后进行的，将在会议上详细阐述。血浆 ctDNA 分析显示突变等位基因频率降低，包括在所有剂量水平下，12 例可评估疗效的患者中有 9 例（75%）检测到突变 ESR1。结论：LY3484356 每日一次给药方案显示出良好的安全性和药代动力学特性，以及对既往接受过大量治疗的 ER+ aBC 和 EEC 患者的初步疗效。更新的数据将在会议上公布。临床试验信息：NCT04188548。

C29H24F4N2O3

524.506081581116

524.172

C, 66.41; H, 4.61; F, 14.49; N, 5.34; O, 9.15

2408840-26-4

Imlunestrant tosylate;2408840-41-3;(S)-Imlunestrant tosylate;2408840-43-5

146603228

Light yellow to yellow solid powder

6

54.8

1

9

6

38

788

1

FCC1CN(CCOC2C=CC(=CC=2)[C@@H]2C3C4C=CC(=CC=4N=CC=3C3C=CC(C(F)(F)F)=CC=3O2)O)C1

UVBQMXOKKDCBJN-MUUNZHRXSA-N

InChI=1S/C29H24F4N2O3/c30-13-17-15-35(16-17)9-10-37-21-5-1-18(2-6-21)28-27-23-8-4-20(36)12-25(23)34-14-24(27)22-7-3-19(29(31,32)33)11-26(22)38-28/h1-8,11-12,14,17,28,36H,9-10,13,15-16H2/t28-/m1/s1

(5R)-5-[4-[2-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]ethoxy]phenyl]-8-(trifluoromethyl)-5H-chromeno[4,3-c]quinolin-2-ol

Imlunestrant; 2408840-26-4; LY3484356; 9CXQ3PF69U; LY-3484356; .

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 250 mg/mL (476.64 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。