ER/estrogen receptor; selective estrogen receptor degrader (SERD)
Imlunestrant targets the estrogen receptor (ER), specifically estrogen receptor alpha (ERα), functioning as a selective estrogen receptor degrader (SERD) with pure antagonistic properties. It works by binding to ER and inducing a conformational change that results in ER degradation via the ubiquitin-proteasome pathway. Imlunestrant also acts as a P-glycoprotein inhibitor and breast cancer resistance protein inhibitor. It is able to cross the blood-brain barrier (BBB), making it particularly relevant for treating brain metastases. The compound targets both wild-type ERα and mutant forms such as Y537N.

在ESR1突变体中，LY3484356表现出良好的药代动力学(PK)特性，包括抗肿瘤活性[1]。
雌激素受体信号通路与乳腺癌进展和癌细胞增殖密切相关。雌激素受体α (ERα)主要与乳腺癌相关，其激活可促进多种致癌因子的表达，从而增加癌细胞增殖，例如MYC、细胞周期蛋白D1、FOXM1、GREB1、BCL2或双调蛋白、IGF-1和CXCL12。伊姆伦斯特兰与ERα具有高亲和力结合，并在体外诱导ERα降解：这导致ER依赖性基因转录和ER阳性乳腺癌细胞增殖受到抑制。伊姆伦斯特兰是一种雌激素受体(ER)拮抗剂，可诱导ERα降解，从而抑制ER依赖性基因转录和ER阳性乳腺癌细胞增殖。伊姆鲁司群的暴露-反应关系和药效动力学的时间进程尚未完全阐明。体外实验表明，伊姆鲁司群能有效降解细胞中的野生型ERα和Y537N突变型ERα蛋白，其IC₅₀值分别为3.0 nM和9.6 nM。它作为ERα的纯拮抗剂，抑制ER阳性乳腺癌细胞系中ER依赖性基因转录和细胞增殖。该化合物可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长，从而长期抑制雌激素驱动的增殖。伊姆鲁司群对内分泌治疗敏感和耐药的ER阳性乳腺癌模型均显示出活性，包括携带ESR1突变的模型。

伊姆鲁内斯特兰在ER阳性乳腺癌异种移植模型（包括ESR1突变模型）中展现出体内抗肿瘤活性。伊姆鲁内斯特兰是一种口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，伊姆鲁内斯特兰特异性靶向并结合雌激素受体（ER），诱导构象变化，导致ER降解。这可阻断ER介导的信号传导，并抑制表达ER的癌细胞的生长和存活。伊姆鲁内斯特兰能够穿过血脑屏障（BBB）。伊姆鲁内斯特兰是一种小分子药物，目前已完成III期临床试验（涵盖所有适应症），并有3个在研适应症。

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在体内，伊姆鲁内斯特兰在ER阳性乳腺癌的临床前模型中展现出显著的抗肿瘤活性。该化合物在异种移植模型中表现出对ER依赖性基因转录和肿瘤生长的持续抑制作用。其脑穿透性使其能够有效对抗颅内肿瘤和脑转移瘤。在临床试验中，伊姆鲁司特已作为单药疗法以及与其他药物联合疗法在乳腺癌患者中进行过研究。FDA的批准基于临床数据，这些数据表明其对ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌有效。

伊姆鲁司群的体外酶/受体结合试验通常包括使用ERα蛋白和放射性标记的雌二醇或荧光示踪剂进行竞争性结合实验，以评估其结合亲和力。该化合物的降解活性通过基于细胞的试验进行评估，在处理后通过Western blot或免疫荧光法检测ERα蛋白水平。ERα降解的IC₅₀值（野生型为3.0 nM，Y537N突变体为9.6 nM）通过剂量反应实验确定。ER依赖性基因转录抑制试验使用含有雌激素反应元件（ERE）的荧光素酶报告基因构建体，并将其转染到ER阳性细胞系中。典型的孵育条件为37°C、5% CO₂，孵育24-72小时。

伊姆鲁司特（Imlunestrant）的体外细胞实验采用雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞系，例如MCF-7和T47D。将细胞用不同浓度的化合物处理24-72小时，然后通过Western blot或高内涵成像评估ERα蛋白的降解情况。细胞增殖采用MTT、CCK-8或BrdU掺入法进行检测。ER依赖性转录活性通过ERE-荧光素酶构建体的报告基因检测进行评估。这些实验中未观察到雌激素活性，证实了该化合物的纯拮抗特性。采用标准细胞培养条件（37°C，5% CO₂）和活性炭处理的血清，以最大程度地降低背景雌激素活性。

伊姆鲁司群的体内动物研究通常使用携带雌激素受体阳性乳腺癌异种移植瘤的免疫缺陷小鼠，包括野生型或突变型ESR1模型。该化合物每日口服一次，剂量水平各异。研究终点包括肿瘤体积测量、通过免疫组织化学或蛋白质印迹法评估肿瘤组织中ERα蛋白水平、通过qPCR评估ER依赖性基因表达以及药代动力学分析。通过测量脑组织中化合物浓度和评估其对颅内肿瘤模型的活性来评估其脑渗透性。所有操作均符合机构动物护理和使用指南。

吸收
伊姆伦斯坦的平均（%CV）最大浓度（Cmax）为141 ng/mL（45%），浓度-时间曲线下面积（AUC）为2,400 ng·h/mL（46%）。每日一次给药，剂量范围为200 mg至1,200 mg（相当于批准推荐剂量的0.5至3倍），伊姆伦斯坦的Cmax和AUC均随剂量呈比例增加。约6天达到稳态，累积AUC为2.3倍。单次口服400 mg伊姆伦斯坦后的绝对口服生物利用度为10%（32%）。伊姆伦斯坦达到最大血浆浓度（Tmax）的中位时间（分钟，最大值）为4（2，8）小时。与低脂餐（约 475 卡路里，其中 13% 为脂肪，16% 为蛋白质，71% 为碳水化合物）同时服用后，伊姆鲁伦斯特拉的 AUC 增加 2 倍，Cmax 增加 3.6 倍。高脂餐（约 800-1000 卡路里，其中 500-600 卡路里来自脂肪）对伊姆鲁伦斯特拉暴露量的影响尚不明确。
排泄途径
健康受试者单次服用 400 mg 放射性标记的伊姆鲁伦斯特拉后，97% 的剂量经粪便排出（其中 62% 为原形），0.3% 经尿液排出。
分布容积
表观（口服）分布容积为 8120 L（69%）。
清除率
估计表观清除率为 166 L/h（51%）。
蛋白结合
伊姆鲁司特的蛋白结合率 >99%，且与浓度无关。
代谢/代谢物
伊姆鲁司特主要通过 CYP3A4 介导的硫酸化和 UGT1A1、1A3、1A8、1A9 和 1A10 催化的直接葡萄糖醛酸化代谢。在一项药物代谢和处置研究中，血浆放射性最高的代谢物是 M1。其他具有相对可识别放射性的代谢物包括 M2 和 M12。
生物半衰期
伊姆鲁司特的消除半衰期为 30 小时。

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伊姆鲁司特具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性。它在 DMSO 中的溶解度为 100 mg/mL，在乙醇中的溶解度为 100 mg/mL，但不溶于水。对于体内口服给药，可使用浓度≥5 mg/mL的CMC-Na均质混悬液或5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 50% ddH₂O的澄清溶液等制剂。该化合物可穿透血脑屏障，具有脑渗透性。它能持续抑制ER依赖性基因转录，表明其具有持久的药效作用。详细的药代动力学参数，包括半衰期、Cmax和AUC，可在临床前和临床研究报告中找到。

疗效评估在 EMBER-3 (NCT04975308) 研究中进行。该研究是一项随机、开放标签、阳性对照、多中心试验，纳入了 874 例既往接受过芳香化酶抑制剂单药治疗或联合 CDK4/6 抑制剂治疗的雌激素受体阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合 PARP 抑制剂治疗条件的患者被排除在外。患者按 1:1:1 的比例随机分配至免疫调节剂组、研究者选择的内分泌治疗组（氟维司群或依西美坦）或额外的研究性联合治疗组。随机分组按既往 CDK4/6 抑制剂治疗、是否存在内脏转移以及地理区域进行分层。ESR1 突变状态通过循环肿瘤 DNA (ctDNA) 分析确定，采用 Guardant360 CDx 检测方法，仅限于配体结合域中的特定 ESR1 突变。主要疗效终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）（RECIST v1.1），比较伊米鲁西普与研究者选择的内分泌治疗在ESR1突变肿瘤患者中的疗效。其他疗效终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。在ESR1突变人群（n=256）中，伊米鲁西普组与研究者选择的内分泌治疗组在研究者评估的PFS方面存在统计学显著差异。伊米鲁西普组的中位PFS为5.5个月（95% CI：3.9，7.4），研究者选择的内分泌治疗组为3.8个月（95% CI：3.7，5.5）（风险比0.62 [95% CI：0.46，0.82]；p = 0.0008）。伊米鲁西普组的客观缓解率 (ORR) 为 14.3%，研究者选择组的 ORR 为 7.7%。进行无进展生存期 (PFS) 分析时，总生存期 (OS) 数据尚未成熟，ESR1 突变人群的死亡率为 31%。最常见的不良事件 (≥10%) 包括实验室检查异常，例如血红蛋白降低、肌肉骨骼疼痛、钙降低、中性粒细胞减少、AST 升高、疲乏、腹泻、ALT 升高、甘油三酯升高、恶心、血小板减少、便秘、胆固醇升高和腹痛。

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伊姆鲁司群的毒理学数据来自支持其获得 FDA 批准的临床前安全性研究和临床试验。作为一种获批的乳腺癌治疗药物，该化合物已接受了全面的毒理学评估，包括遗传毒性、生殖毒性和器官特异性毒性评估。临床试验中观察到的常见不良反应与靶向雌激素受体（ER）疗法的预期不良反应一致。不建议孕妇使用该化合物。FDA批准的处方信息中提供了全面的安全性数据。应监测患者的潜在副作用，包括与雌激素缺乏相关的副作用。

[1]. A first-in-human phase 1a/b trial of LY3484356, an oral selective estrogen receptor (ER) degrader (SERD) in ER+ advanced breast cancer (aBC) and endometrial endometrioid cancer (EEC): Results from the EMBER study. 2021 ASCO Annual Meeting I.

[2]. Oral Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs) as a Novel Breast Cancer Therapy: Present and Future from a Clinical Perspective. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(15), 7812.

Imlunestrant是一种选择性雌激素受体拮抗剂和降解剂，能够穿越血脑屏障。2025年9月25日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Imlunestrant用于治疗已接受至少一线内分泌治疗后进展的晚期或转移性乳腺癌，且该癌症为雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性，并具有雌激素受体1（ESR1）突变。Imlunestrant通过拮抗ER转录活性并形成不稳定的药物-受体复合物，促进ER通过泛素-蛋白酶体途径的降解。在临床试验中，Imlunestrant作为单药治疗和与其他药物联合使用于乳腺癌患者。Imlunestrant是一种雌激素受体拮抗剂。其作用机制包括作为雌激素受体拮抗剂、P-糖蛋白抑制剂和乳腺癌耐药蛋白抑制剂。背景：新型雌激素受体（ER）降解剂和拮抗剂正在乳腺癌（aBC）中评估，以克服ER介导的耐药性以及目前唯一批准的选择性雌激素受体降解剂（SERD）富马酸酯的生物利用度和剂量限制。雌激素受体（ER）在约80%的子宫内膜癌（EEC）中过表达，这些患者通常接受内分泌治疗（ET）。LY3484356是一种新型的口服生物利用度高的选择性雌激素受体降解剂（SERD），具有纯拮抗特性，能够持续抑制ER依赖的基因转录和细胞生长。前临床研究已证明LY3484356具有良好的疗效和药代动力学（PK）特性，包括在ESR1突变中的抗肿瘤活性。本文呈现了这一新药正在进行的首个人体I期1a/b临床试验EMBER的初步临床数据。方法：该I期1a临床试验评估了LY3484356在ER+、HER2-晚期乳腺癌女性（≤3条先前晚期乳腺癌治疗线，经过方案修订；对内分泌治疗的先前敏感性）和ER+子宫内膜癌（先前接受铂类治疗）中的剂量递增（i3+3设计）。绝经前女性同时接受GnRH激动剂治疗。主要终点包括确定II期临床试验中的推荐剂量、安全性和耐受性、药代动力学，以及根据RECIST v1.1标准评估的客观反应率和临床获益率。结果：截至数据截止日期（2020年11月9日），共招募了28名患者（晚期乳腺癌患者24名，子宫内膜癌患者4名），剂量范围为每日一次200至1200毫克。中位年龄为59岁（范围35–80岁）。接受过先前治疗的患者中位数为2（范围1–8；在方案修订前招募的6名患者接受过≥4次先前治疗），包括曾接受过氟维司群（46%）、CDK4/6抑制剂（83%）和化疗（33%）的患者。未观察到剂量限制性毒性。与治疗相关的不良事件（TEAEs）主要为1–2级，包括恶心（32%）、疲劳（25%）和腹泻（18%）。唯一的3级与治疗相关的不良事件是腹泻（n = 1）。尽管进行了密集的中心心电图监测，但未观察到如心动过缓或QTc间期延长等TEAEs。在所有评估的剂量中，LY3484356的暴露量与剂量成正比，半衰期为25–30小时。在起始剂量水平（200毫克，每日一次）下，自由LY3484356的暴露量超过了氟维司群。在28名患者中，有16名可评估疗效，其余12名在初次扫描前仍在接受治疗。在16名可评估患者中，11名（8名为转移性乳腺癌，3名为内分泌治疗耐药性乳腺癌）病情稳定（10名仍在接受治疗），5名出现疾病进展。RECIST疗效评估将在数据截止后进行，将在会议上详细介绍。血浆ctDNA分析显示，在所有剂量水平中，12名可评估患者中有9名（75%）检测到突变ESR1，突变等位基因的频率降低。结论：LY3484356的每日一次给药方案显示出良好的安全性和药代动力学特性，以及在之前接受过广泛治疗的ER+转移性乳腺癌和内分泌治疗耐药性乳腺癌患者中的初步疗效。更新的数据将在会议上发布。临床试验信息：NCT04188548。\nImlunestrant (LY-3484356) (CAS#: 2408840-26-4) 的分子式为C₂₉H₂₄F₄N₂O₃，分子量为524.5 g/mol。其IUPAC名称为(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氨基乙基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯[4,3-c]喹啉-2-醇。FDA于2025年9月25日批准了Imlunestrant。该机制涉及拮抗雌激素受体（ER）转录活性，并通过泛素-蛋白酶体途径促进ER降解。临床试验已研究了imlunestrant作为单药治疗和与其他药物联合使用。它适用于ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌。

C29H24F4N2O3

524.506081581116

524.172

C, 66.41; H, 4.61; F, 14.49; N, 5.34; O, 9.15

2408840-26-4

Imlunestrant tosylate;2408840-41-3;(S)-Imlunestrant tosylate;2408840-43-5

146603228

Light yellow to yellow solid powder

6

54.8

1

9

6

38

788

1

FCC1CN(CCOC2C=CC(=CC=2)[C@@H]2C3C4C=CC(=CC=4N=CC=3C3C=CC(C(F)(F)F)=CC=3O2)O)C1

UVBQMXOKKDCBJN-MUUNZHRXSA-N

InChI=1S/C29H24F4N2O3/c30-13-17-15-35(16-17)9-10-37-21-5-1-18(2-6-21)28-27-23-8-4-20(36)12-25(23)34-14-24(27)22-7-3-19(29(31,32)33)11-26(22)38-28/h1-8,11-12,14,17,28,36H,9-10,13,15-16H2/t28-/m1/s1

(5R)-5-[4-[2-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]ethoxy]phenyl]-8-(trifluoromethyl)-5H-chromeno[4,3-c]quinolin-2-ol

Imlunestrant; 2408840-26-4; LY3484356; 9CXQ3PF69U; LY-3484356; .

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 250 mg/mL (476.64 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。