| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
(R)-GDC-0927 targets estrogen receptor alpha (ERalpha). It binds to ERalpha and promotes its proteasomal degradation, acting as a selective estrogen receptor degrader (SERD). The compound achieves ERalpha degradation with an IC50 of approximately 0.1-0.2 nM and a maximal degradation (Emax) of 97%. The (R)-enantiomer binds ERalpha through a co-crystal-validated 'core-flipped' binding mode involving the fluoromethyl azetidine side chain, which is structurally distinct from selective estrogen receptor modulators (SERMs). This binding directly promotes receptor degradation rather than simple antagonism.
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| 体外研究 (In Vitro) |
(R)-GDC-0927 在体外表现出强效的 ERα 降解作用。在对比研究中，该外消旋化合物使他莫昔芬耐药乳腺癌细胞系中 ERα 蛋白水平降低了 97%，优于早期先导化合物（降解率 91%）。该化合物抑制雌激素驱动的转录活性，并降低 MCF-7 乳腺癌细胞的活力。其非甾体性质和独特的结合模式使其优于目前唯一获批的需肌注的选择性雌激素受体降解剂 (SERD) 氟维司群。(R)-对映体是负责降解活性的活性异构体。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，(R)-GDC-0927 在 ESR1 突变型和野生型 ER+ 乳腺癌患者来源的异种移植 (PDX) 模型中均表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性。有效剂量范围为 10-100 mg/kg/天，且该化合物在此剂量范围内耐受性良好。在拮抗剂无效的他莫昔芬耐药异种移植模型中，(R)-GDC-0927 可诱导肿瘤消退，其疗效优于标准内分泌疗法。每日一次口服给药方案便于进行长期靶点结合研究，并可在整个治疗期间维持 ERα 的降解。
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| 酶活实验 |
利用纯化的ERα配体结合域，可通过荧光偏振或时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）检测来评估无细胞ERα结合情况。(R)-GDC-0927与ERα蛋白和荧光标记的雌二醇示踪剂孵育。通过荧光偏振变化来测量竞争性结合。然而，由于ERα作为一种诱导降解的SERD，其关键活性需要在基于细胞的检测中而非无细胞系统中进行测量，因为其活性需要细胞降解机制的参与。
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| 细胞实验 |
ERα降解检测方案：将ER阳性乳腺癌细胞（例如MCF-7细胞或他莫昔芬耐药衍生细胞）接种于6孔板中，并用浓度为0.01-1000 nM的(R)-GDC-0927处理6-24小时。用含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液裂解细胞，并通过Western blot定量ERα蛋白水平，并以β-肌动蛋白或GAPDH进行标准化。通过剂量反应曲线的密度分析计算降解的IC50值。处理72-96小时后，通过MTT或CellTiter-Glo检测评估细胞活力。
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| 动物实验 |
异种移植方案：将携带已建立的ER+乳腺癌异种移植瘤（例如MCF-7或患者来源的异种移植瘤，体积约为150-300 mm³）的雌性无胸腺裸鼠随机分组（每组n=8-10），并分别给予(R)-GDC-0927（10-100 mg/kg/天，每日一次）或载体对照治疗。可使用他莫昔芬或氟维司群作为对照药物。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积，并记录体重。在研究终点，收集肿瘤组织进行ERα蛋白质印迹分析和Ki67免疫组化染色以评估肿瘤增殖。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
(R)-GDC-0927 具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性，适合每日一次给药。在临床前模型中，该化合物在 10-100 mg/kg/天的剂量下即可达到足够的全身暴露量，从而在整个给药间隔内维持 ERα 的降解。I 期临床研究证实了其在绝经后妇女中的口服生物利用度。该化合物可能经肝脏代谢，但具体的代谢途径尚未完全阐明。其非甾体结构避免了氟维司群溶解度差和需要注射给药的缺点。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前毒理学研究中，(R)-GDC-0927 在异种移植研究中，以高达 100 mg/kg/天的有效剂量给药时耐受性良好，未报告明显的体重减轻或明显的毒性反应。在一项纳入 42 名 ER+ 转移性乳腺癌绝经后女性的 I 期开放标签研究中，未报告剂量限制性毒性 (DLT)、治疗相关严重不良事件 (SAE)、死亡或导致退出研究的不良事件。该安全性数据支持继续开展 ER+ 乳腺癌的临床开发。
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| 参考文献 |
[1]. Wang L, er al. The Quest for Orally Available Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs). ChemMedChem. 2020 Nov 18;15(22):2072-2097.
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| 其他信息 |
(R)-GDC-0927（也称为 SRN-927 和 RG6047）已完成一项针对局部晚期或转移性 ER+ 乳腺癌绝经后女性患者的 I 期临床试验。该研究显示其具有剂量依赖性的抗肿瘤活性和可接受的安全性，未观察到剂量限制性毒性 (DLT) 或治疗相关严重不良事件 (SAE)。然而，由于未公开的原因，该化合物的临床开发已被降低优先级或终止，可能与战略性产品组合决策或新兴的竞争性 SERD 候选药物有关。该化合物仍可用于临床前研究，作为参考标准和研究 ER+ 乳腺癌模型中 SERD 药理学的工具。尚未获准用于临床。
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| 分子式 |
C28H28FNO4
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|---|---|
| 精确质量 |
461.2
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| CAS号 |
1642297-53-7
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| 相关CAS号 |
GDC-0927;1642297-01-5;GDC-0927 Racemate;1443983-36-5
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| PubChem CID |
87054925
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
4.7
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| tPSA |
62.2
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
703
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=C([C@H](OC2=C1C=C(C=C2)O)C3=CC=C(C=C3)OCCN4CC(C4)CF)C5=CC(=CC=C5)O
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| InChi Key |
KJAAPZIFCQQQKX-MUUNZHRXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H28FNO4/c1-18-25-14-23(32)7-10-26(25)34-28(27(18)21-3-2-4-22(31)13-21)20-5-8-24(9-6-20)33-12-11-30-16-19(15-29)17-30/h2-10,13-14,19,28,31-32H,11-12,15-17H2,1H3/t28-/m1/s1
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| 化学名 |
(2R)-2-[4-[2-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]ethoxy]phenyl]-3-(3-hydroxyphenyl)-4-methyl-2H-chromen-6-ol
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 50 mg/mL (108.34 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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