| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 靶点 |
(Rac)-Timolol-d5 maleate is a stable isotope-labeled internal standard that targets the same beta-adrenergic receptors (beta-ARs) as its non-labeled counterpart. Timolol acts as a non-selective beta-adrenergic receptor antagonist, blocking both beta1 and beta2 receptors with equal potency. In the cardiovascular system, blocking beta1 receptors reduces heart rate, contractility, and cardiac output. In the eye, the mechanism of action for lowering intraocular pressure (IOP) is not fully understood, but it is thought to work primarily by reducing the production of aqueous humor by the ciliary body via beta2 receptor blockade. This leads to decreased outflow resistance and lower IOP. The deuterated version, (Rac)-Timolol-d5 maleate, is not used for its pharmacological effect but rather as an analytical standard to accurately quantify the concentration of Timolol in research samples.
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| 体外研究 (In Vitro) |
药物化合物中通常包含碳、氢和其他元素的稳定重同位素，主要用作药物研发过程中的定量示踪剂。由于氘代可能影响药物的药代动力学和代谢特性，因此值得关注[1]。
预计 (Rac)-噻吗洛尔-d5 马来酸盐的体外生物活性与其未标记的母体化合物马来酸盐噻吗洛尔相同。噻吗洛尔是一种强效的非选择性β-肾上腺素能受体拮抗剂。在体外，它能竞争性抑制异丙肾上腺素（一种β-激动剂）与膜制备物中β1和β2受体的结合，其抑制常数（Ki）在低纳摩尔范围内。在离体兔虹膜睫状体制备物中，噻吗洛尔（0.1-10 uM）已被证明能以浓度依赖的方式有效抑制房水的生成。这种作用是通过阻断睫状体非色素上皮细胞上的β2肾上腺素能受体介导的，这些细胞负责液体的分泌。标记的（Rac）-噻吗洛尔-d5 马来酸盐通常不用于这些疗效测定，而是作为 LC-MS 分析的内标，以验证器官浴槽或培养基中的药物浓度。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
(Rac)-噻吗洛尔-d5 马来酸盐是一种稳定同位素标记化合物，用作分析内标，而非直接用于药理学评价。其非标记对应物——噻吗洛尔马来酸盐的体内活性已得到充分表征。在动物模型（例如，血压正常或高血压的兔、犬、猴）中，局部眼用噻吗洛尔马来酸盐（0.25-0.5%溶液）可在30-60分钟内显著降低眼内压（IOP），最大效应在2小时时出现，作用持续时间长达24小时。全身给药方面，静脉注射（0.1-1 mg/kg）可降低血压正常大鼠和犬的心率和血压。该药物不具有内在拟交感神经活性（ISA）或膜稳定活性。 （Rac）-噻吗洛尔-d5 马来酸盐被用作这些动物模型研究中噻吗洛尔的精确定量内标，从而可以准确评估其眼部吸收和全身暴露。
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| 酶活实验 |
一种通用的非细胞法检测(Rac)-噻吗洛尔-d5马来酸盐的方法包括建立噻吗洛尔的校准曲线。配制浓度为1 mg/mL的未标记噻吗洛尔马来酸盐甲醇标准储备液。配制相同浓度的内标(Rac)-噻吗洛尔-d5马来酸盐储备液。通过将未标记的分析物加入空白基质（例如人工房水或血浆）中，配制浓度范围为0.1 ng/mL至1000 ng/mL的校准标准溶液。向每个校准标准溶液中加入固定浓度的内标（例如50 ng/mL）。同时制备空白和双空白样品。样品制备时，向100 uL标准溶液中加入200 uL乙腈以沉淀蛋白质。以10,000 g离心5分钟。将上清液转移至自动进样器样品瓶中。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）正离子模式分析样品。监测以下质谱跃迁：噻吗洛尔的 m/z 317.2 → 261.1，以及噻吗洛尔-d5 的 m/z 322.2 → 266.1。绘制峰面积比（分析物/内标）与标称浓度的关系曲线，构建校准曲线。该曲线用于计算未知样品中噻吗洛尔的浓度。
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| 细胞实验 |
由于通常使用未标记的母体化合物，因此(Rac)-噻吗洛尔-d5马来酸盐不用于基于细胞的药效测定。噻吗洛尔药理活性的标准测试方案是使用过表达人β2肾上腺素能受体(β2-AR)的细胞。将稳定表达人β2-AR的CHO-K1细胞培养于添加10%胎牛血清和抗生素的Ham's F12培养基中。将细胞接种于96孔板（每孔20,000个细胞），培养24小时。然后，使用均相时间分辨荧光(HTRF)测定法测量cAMP生成的抑制情况。首先，用磷酸二酯酶抑制剂IBMX处理细胞以防止cAMP分解。然后，向孔中加入浓度递增的未标记噻吗洛尔马来酸盐（0.1 nM至10 uM），并孵育15分钟。随后，用 1 uM 异丙肾上腺素（一种β-激动剂）刺激细胞 30 分钟以诱导 cAMP 生成。裂解细胞并加入 HTRF 检测试剂（cAMP-d2 和抗 cAMP-Eu 隐蔽物）。分别在 620 nm 和 665 nm 处读取荧光值。计算比值 (665/620) 并绘制剂量反应曲线。确定抑制 cAMP 生成的 IC₅0 值。使用氘代噻吗洛尔作为内标来测定培养基中的药物浓度。
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| 动物实验 |
（Rac）-噻吗洛尔-d5 马来酸盐的标准体内动物实验方案包括在兔体内进行药代动力学（PK）研究，兔是常用的眼部给药模型。使用雄性新西兰白兔（2-3 kg，n=4-5）。将单次局部剂量的未标记噻吗洛尔马来酸盐（例如，35 μL 0.5%溶液）滴入一只眼睛的下结膜囊。在不同时间点（0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24 小时）从耳缘静脉采集血样。此外，在选定的时间点（0.5、1、2、4 小时）通过前房穿刺术采集房水样本。立即处理血样以获得血浆。所有样本均储存在 -80℃ 直至分析。生物分析中，向血浆和房水样品中加入固定浓度的(Rac)-噻吗洛尔-d5马来酸盐作为内标。用乙腈沉淀蛋白质，并用LC-MS/MS进行分析。使用WinNonlin软件计算血浆和房水中的药代动力学参数（Cmax、Tmax、AUC、t½）。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
(Rac)-噻吗洛尔-d5 马来酸盐并非治疗药物，而是内部标准品。其未标记的母体药物——马来酸噻吗洛尔的药代动力学已得到充分研究。局部眼用给药后，噻吗洛尔可通过结膜和鼻黏膜吸收进入全身。噻吗洛尔在人体内的血浆消除半衰期约为2-5小时。其分布容积中等（约2 L/kg），血浆蛋白结合率低（约10-20%）。噻吗洛尔在肝脏中主要通过CYP2D6代谢为多种代谢物，包括一种无活性的羟基衍生物。约20%的全身给药剂量以原形经尿液排出。肾功能不全患者的半衰期可能延长。标记的（Rac）-噻吗洛尔-d5 马来酸盐可以对 PK 研究中的噻吗洛尔进行高度精确的定量，尤其是在基质效应突出的眼部组织中，从而能够精确测定这些参数。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
(Rac)-噻吗洛尔-d5 马来酸盐是一种研究级化合物，用作分析内标，而非治疗药物。其未标记的对应物——噻吗洛尔马来酸盐的毒性特征已通过临床应用得到充分证实。在人体中，局部使用噻吗洛尔通常耐受性良好，但全身吸收可引起β受体阻滞剂的副作用，包括心动过缓、低血压、支气管痉挛（由于肺部β2受体阻滞）、头晕和疲劳。动物毒性研究表明，噻吗洛尔马来酸盐在大鼠中的口服LD₅₀约为1200 mg/kg。高剂量时，它会产生一些药理作用过度的迹象，例如心动过缓、血压降低和呼吸抑制。在临床相关剂量下，它对大鼠和兔无致畸性。实验室操作（消旋）-噻吗洛尔-d5 马来酸盐时，应遵循标准安全预防措施，包括佩戴手套和穿实验服。应将其以粉末形式储存于-20℃。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
(Rac)-d5 马来酸噻吗洛尔是一种稳定同位素标记的非选择性β-肾上腺素能受体拮抗剂噻吗洛尔。它仅供研究使用，并作为内标，用于通过液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)精确定量生物样品中的噻吗洛尔。马来酸噻吗洛尔是一种用于降低眼内压(IOP)的常用药物，用于治疗青光眼和高眼压。它也被用于治疗其他疾病，例如婴幼儿血管瘤（超适应症用药）。该药物通过减少房水生成发挥作用。外消旋混合物(Rac)指的是同时存在S-对映体（即活性药物成分）和R-对映体。这种标记版本可以校正基质效应和萃取损失，从而能够在研究环境中精确测量噻吗洛尔的浓度，包括药代动力学和生物等效性研究。
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| 分子式 |
C17H28N4O7S
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|---|---|
| 分子量 |
437.522631645203
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| 精确质量 |
437.199
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| CAS号 |
1217260-21-3
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| 相关CAS号 |
(S)-Timolol Maleate;26921-17-5;Timolol;26839-75-8
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| PubChem CID |
46783095
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
183
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
12
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
429
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S1N=C(C(=N1)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H])OC([2H])([2H])C([2H])(C([2H])([2H])N([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])O[H].O([H])C(/C(/[H])=C(/[H])\C(=O)O[H])=O
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| InChi Key |
WLRMANUAADYWEA-RJAXMONVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C13H24N4O3S.C4H4O4/c1-13(2,3)14-8-10(18)9-20-12-11(15-21-16-12)17-4-6-19-7-5-17;5-3(6)1-2-4(7)8/h10,14,18H,4-9H2,1-3H3;1-2H,(H,5,6)(H,7,8)/b;2-1-/i8D2,9D2,10D;
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| 化学名 |
(Z)-but-2-enedioic acid;1-(tert-butylamino)-1,1,2,3,3-pentadeuterio-3-[(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]propan-2-ol
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2856 mL | 11.4280 mL | 22.8561 mL | |
| 5 mM | 0.4571 mL | 2.2856 mL | 4.5712 mL | |
| 10 mM | 0.2286 mL | 1.1428 mL | 2.2856 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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