Zelebrudomide (NX-2127)

BTK; Ikaros (IKZF1); Aiolos (IKZF3)
- Bruton's tyrosine kinase (BTK) (DC50 < 5 nM in multiple cancer cell lines and human PBMCs) [3]
- Ikaros (IKZF1) and Aiolos (IKZF3) (DC50 of 54 nM and 25 nM, respectively, in primary human T cells) [3]

- BTK降解：NX-2127在多种B细胞淋巴瘤细胞系（如TMD8、MEC1）和原代人B细胞中诱导剂量依赖性BTK降解，DC50值<5 nM。通过蛋白质印迹分析证实，24小时内BTK蛋白水平降低>80% [3]
- 类IMiD活性：该化合物通过降解原代人T细胞中的IKZF1和IKZF3表现出免疫调节作用，导致IL-2生成增加和T细胞活化，与来那度胺相当 [3]
- 细胞增殖抑制：NX-2127有效抑制BTK依赖性ABC-DLBCL细胞（TMD8）的增殖，72小时后EC50 < 15 nM。值得注意的是，其对BTK C481S突变细胞的活性（EC50 < 30 nM）显著优于伊布替尼（>1 μM）[3]
NX-2127 的 EC50 值 <30 nM，可抑制 BTK-C481S 突变 TMD8 细胞的增殖[1]。当暴露于 NX-2127 时，原代人类 T 细胞会产生更多的 IL-2 [1]。

- 肿瘤生长抑制：在小鼠异种移植模型（TMD8 WT和C481S突变）中，口服NX-2127导致剂量依赖性肿瘤生长抑制（TGI）。每日10 mg/kg剂量下，两种模型的TGI均超过80%，疗效优于伊布替尼 [3]
- 非人灵长类动物中的BTK降解：在食蟹猴中，每日一次口服给药（1–10 mg/kg）导致外周血单个核细胞（PBMCs）中BTK持续降解，水平至少24小时内抑制至<10%基线值 [3]
用 NX-2127（1 mg/kg；口服；每天一次，持续 14 天）治疗的食蟹猴显示出有效的 BTK 降解 [1]。口服 NX-2127 会导致血浆中的 BTK 在循环和脾 B 细胞中降解至基线水平的 10% 以下，且暴露量与剂量成比例[1]。在小鼠 WT TMD8 和 C481S 突变异种移植模型中，NX-2127 产生更强的肿瘤生长抑制 (TGI) [1]。

- BTK结合与降解实验：重组BTK蛋白与NX-2127和纯化的CRBN E3连接酶复合体孵育。通过SDS-PAGE和免疫印迹评估降解，显示剂量依赖性BTK泛素化和蛋白酶体降解。表面等离子体共振（SPR）证实BTK、NX-2127和CRBN的三元复合体形成，结合亲和力（KD）为0.8 nM [3]
- IKZF1/3降解实验：原代人T细胞用NX-2127处理，通过流式细胞术定量IKZF1/3水平。化合物在6小时内诱导两种蛋白快速降解，100 nM时效果最大 [3]
通过同源时间分辨荧光（HTRF）评估BTK降解细胞与化合物孵育4小时，并根据制造商的方案使用Cisbio Total BTK HTRF试剂盒（63ADK064PEG）测定BTK水平。HTRF比率使用以下方程式计算：[3]

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除了有效的BTK降解外，NX-2127还通过设计CRBN结合线束具有IMiD样特性，该线束催化CRBN新底物Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）的降解。这种活性与IMiD药物来那度胺和泊马度胺的T细胞活化增加和抗肿瘤作用有关。在原代人类T细胞中，NX-2127分别以25 nM和54 nM的效力催化Aiolos和Ikaros的降解，其效力与来那度胺相似（分别为20 nM和343 nM）。与这种降解相对应，NX-2127以类似于来那度胺和泊马度胺的方式刺激T细胞活化，这是通过原代人T细胞中IL-2产量的增加来测量的。BTK降解的双重活性与NX-2127的免疫调节相结合，支持其治疗B细胞恶性肿瘤的发展。[1]

人外周血单个核细胞中Aiolos和Ikaros降解的评估[3]
人外周血单核细胞（PBMCs）在37°C下用2000-0.00512 nM化合物处理24小时，然后使用Foxp3/转录因子固定/渗透试剂盒固定和渗透细胞。细胞用抗Aiolos、Ikaros、CD20和CD3的抗体染色。另外的样本用Aiolos和Ikaros同种型对照抗体染色作为染色对照。在Attune NxT声聚焦流式细胞仪上进行流式细胞术，并使用FlowJo（v10.5.3）和GraphPad Prism分析数据。对T细胞（CD3+CD20-）进行门控，计算Aiolos和Ikaros蛋白的几何平均荧光强度（MFI）。

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活化T细胞分泌IL-2的定量[3]
对于T细胞活化，根据制造商的方案，通过免疫磁性阴性选择从白血病中分离出原代人类T细胞。T细胞用化合物预处理1小时，然后在化合物存在下用平板结合的抗CD3抗体（1µg OKT3/孔）和5µg/mL可溶性抗CD28（克隆28.2）刺激24小时。通过ELISA评估无细胞上清液中的总IL-2。

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蛋白质组学检测[3]
用浓度为50nM的DMSO或降解剂处理人PBMC（每个样品200万个细胞）4小时。在-80°C下储存之前，测试细胞的存活率并用PBS洗涤。使用PreOmics iST 96x试剂盒进行蛋白质组学样品制备。随后，细胞被裂解，然后进行蛋白水解消化和清理。样品处理完成后，通过数据独立分析（DIA）通过液相色谱-串联质谱（LCMS/MS）进行数据采集。采集的DIA光谱使用Spectronaut（17.1.221229.55965）进行处理，使用无库S75专有directDIA算法和默认的BGS工厂设置。Q值截止值为1%的搜索结果（前体和蛋白质）被导出到Nurix开发的应用程序中，用于统计分析和可视化。

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NX-2127是一种CTM，它包含一个连接到cereblon（CRBN）线束的BTK钩。NX-2127在多个癌症细胞系和人PBMC中以<5nM降解50%的细胞BTK（DC50）。BTK-CTMs损害BTK依赖性ABC-DLBCL细胞系TMD8的存活率（72小时后EC50:<15nM）。重要的是，NX-2127诱导细胞中突变的BTK-C481S降解，并比伊布替尼更有效地抑制BTK-C481 S突变TMD8细胞的增殖（NX-2127 EC50值<30 nM，而伊布替尼>1μM）[1]。

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- B细胞中的BTK降解：从患者样本中分离的人CLL细胞用NX-2127（0.1–100 nM）处理。24小时后通过蛋白质印迹检测BTK蛋白水平，显示10 nM时降解>90%。降解与BTK突变状态无关（如C481S、L528W）[3]
- T细胞活化实验：原代人T细胞与NX-2127和抗CD3/CD28磁珠共培养。ELISA定量IL-2分泌，显示剂量依赖性增加（EC50 10 nM），与来那度胺相当 [3]

体内药效学研究[3]
\n为进行药效学评估，将8-9周龄的雌性BALB/cJ小鼠或CD-1小鼠经口给予化合物或赋形剂。在指定时间点，通过尾静脉或心脏穿刺采集小鼠血液。裂解红细胞，并将剩余细胞用活/死细胞染料染色，然后固定，使用FoxP3/转录因子染色缓冲液套装进行透化处理，并用细胞表面标志物CD45、TCR β链、CD3和B220进行染色。为检测BTK胞内染色，使用抗BTK（克隆D3H5，Cell Signaling Technology，货号8547BC）一抗和AF647标记的抗兔二抗，并辅以小鼠FC阻断剂（BD553142）对细胞进行染色。使用 Attune NxT 声聚焦流式细胞仪进行流式细胞术分析，并使用 FlowJo 和 GraphPad Prism 分析数据。测量 B 细胞 (CD45+/B220+/TCR β-) 和 T 细胞 (CD45+/B220-/TCR β+) 的 BTK MFI，并使用以下公式计算降解率：\n

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\n\n体内肿瘤移植 [3]
\n将 1 x 107 个 TMD8 细胞悬浮于 Hank's 平衡盐溶液 (HBSS) 和 Matrigel™ 中，比例为 1:1，皮下植入 7-8 周龄雌性 CB.17 SCID 小鼠（Fox Chase SCID®，CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl）的侧腹部。当肿瘤体积达到 60-175 mm³ 时，开始每日口服 NX-2127、伊布替尼或赋形剂。每周测量两次体重和肿瘤体积。肿瘤体积采用公式“长 x 宽² x 0.5”进行测量。肿瘤生长抑制率 (% TGI) 采用公式 [1 − (T − T0/C − T0)] × 100 计算，其中 T 和 C 分别代表治疗组 (T) 和对照组 (C) 的平均肿瘤大小，T0 指随机分组时的肿瘤大小。\n

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\n\n犬样本的流式细胞术分析 [3]
\n比格犬 (Canis familiaris) 接受单次 NX-2127 给药，给药途径为静脉注射 1 mg/kg 或口服 10 mg/kg。动物在给药前和给药后间隔一段时间进行采血，并将血液样本收集到 Cyto-Chex BCT 管中。\n

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\n\n非人灵长类动物样本的流式细胞术分析[3]
\n食蟹猴分别在 BASi 或 Charles River Laboratories（俄亥俄州阿什兰）每日口服一次赋形剂对照或 NRX-0492 或 NX-2127（10、30 或 100 mg/kg）。动物在第 1 天和第 14 天采血，并将血液样本收集到 Cyto-Chex BCT 管（Streck，213386）中。\n

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\n\n小鼠口服 NX-2127 后，血浆中药物暴露量与剂量成正比，循环和脾脏 B 细胞中 BTK 降解至基线水平的 10% 以下。在野生型TMD8和C481S突变异种移植模型中，每日口服NX-2127均能显著抑制肿瘤生长（TGI），优于伊布替尼。NX-2127口服给药后，在食蟹猴体内也表现出对BTK的强效降解作用。在食蟹猴体内，每日一次口服给药14天后，即使剂量低至1 mg/kg，BTK水平也能被抑制至基线水平的10%以下。[1] NX-2127-001是一项首次人体试验，旨在评估NX-2127每日一次口服给药治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤成年患者的安全性、耐受性和初步疗效，该研究同时开展剂量递增（Ia期）和队列扩展（Ib期）研究。剂量递增将采用改良的斐波那契设计，每组纳入1例患者，之后根据方案规定的标准过渡到标准的3+3设计。1b期将设立至多5个扩展队列，招募慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和华氏巨球蛋白血症（WM）患者。主要入组标准包括：既往接受过至少两线治疗（WM患者至少接受过一线治疗）；可测量病灶；以及美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。预计将招募约130例患者（1a期30例，1b期100例），并接受治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。主要目标是评估NX-2127的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（1a期），以及评估NX-2127在扩展队列中的早期临床活性（1b期）。该研究的 1a 期部分目前正在美国招募受试者。临床试验信息：NCT04830137。[2]\n

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\n- 小鼠异种移植模型：NX-2127 配制成 0.5% 甲基纤维素混悬液，并以口服方式（每日 10–30 mg/kg）给予携带 TMD8 肿瘤的 NSG 小鼠。每周测量两次肿瘤体积，所有剂量组均观察到显著的抑制作用。药代动力学分析显示，给药后 1–2 小时达到血浆峰浓度 (Cmax)，支持每日一次给药方案。[3]
\n- 食蟹猴研究：动物连续 14 天口服 NX-2127（1–10 mg/kg）。在预定的时间点采集血样，以评估外周血单核细胞 (PBMC) 中 BTK 的降解情况和血浆药物浓度。该化合物表现出线性药代动力学特征，末端半衰期约为24小时[3]
\n

NX-2127 在不同物种中均表现出强大的体内靶点降解活性。静脉注射后，NX-2127 的清除率较低（表 4 和表 5）。小鼠口服 NX-2127 后，血浆暴露量呈剂量依赖性（图 3A），口服生物利用度中等，且小鼠血液中 BTK 的降解也呈剂量依赖性（图 3B）。小鼠单次口服 0.3、3、10 和 30 mg/kg 的 NX-2127 后，24 小时后循环 B 细胞中 BTK 水平分别降至基线的 81%、36%、21% 和 12%。除小鼠外，我们还在大鼠、犬和食蟹猴中进行了体内药代动力学-药效学 (PK-PD) 实验。NX-2127 在大鼠体内的清除率中等，口服生物利用度较低。 NX-2127 突出了靶向蛋白降解 (TPD) 催化机制的强大作用，尽管其生物利用度相对较低且清除率较高（表 5），但仍能有效促进犬和食蟹猴体内 BTK 的降解。犬和食蟹猴口服 10 mg/kg 剂量后，BTK 水平分别降至基线水平的 17% 和 9% [3]。吸收：小鼠口服生物利用度约为 60%，血药浓度峰值 (Cmax) 在 1-2 小时内达到。食蟹猴的绝对生物利用度约为 50%，支持每日一次给药 [3]。代谢：NX-2127 主要通过细胞色素 P450 酶 (CYP3A4) 在肝脏代谢，主要代谢产物为葡萄糖醛酸苷结合物。不到 5% 的剂量以原形经尿液排出 [3]
- 半衰期：小鼠和食蟹猴的终末半衰期分别约为 12 小时和 24 小时，这使得 BTK 能够持续降解 [3]

急性毒性：小鼠的半数致死剂量 (LD50) > 2000 mg/kg（口服），表明急性毒性较低。在食蟹猴中，剂量高达 10 mg/kg 时未观察到剂量限制性毒性 [3]
- 安全性：在 I 期临床试验中，NX-2127 的耐受性总体良好。常见不良事件包括中性粒细胞减少症、疲乏和腹泻，均为 1-2 级且可逆。未报告明显的 QT 间期延长或心血管毒性 [2]

[1]. Nx-2127, a degrader of BTK and IMiD neosubstrates, for the treatment of B-cell malignancies. Blood, 2020, 136: 34.

[2]. A first-in-human phase 1 trial of NX-2127, a first-in-class oral BTK degrader with IMiD-like activity, in patients with relapsed and refractory B-cell malignancies. 2022.

[3].Discovery and Preclinical Pharmacology of NX-2127, an Orally Bioavailable Degrader of Bruton's Tyrosine Kinase with Immunomodulatory Activity for the Treatment of Patients with B Cell Malignancies. J Med Chem. 2024 Feb 22;67(4):2321-2336.

泽布鲁度胺是一种口服生物利用度高的嵌合靶向分子（CTM），可靶向降解布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），具有潜在的免疫调节药物（IMiD）和抗肿瘤活性。泽布鲁度胺由一个通过连接子与 BTK 结合基团相连的 cereblon（CRBN）结合基团组成。给药后，泽布鲁度胺的 BTK 靶向基团可靶向并结合 BTK。结合后，CRBN 结合基团募集 CRBN（CRL4-CRBN E3 泛素连接酶复合物的组成部分）。这催化 BTK 的泛素化和蛋白酶体介导的降解，并阻止 B 细胞抗原受体（BCR）信号通路的激活。这既抑制了 B 细胞活化，也抑制了 BTK 介导的下游生存通路的激活。这导致过表达BTK的恶性B细胞生长受到抑制。此外，泽来布鲁胺可催化CRBN新底物Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）的降解，这两种转录因子均调控T细胞功能。这调节免疫系统的活性，增强T淋巴细胞的活化，从而增强T细胞介导的抗肿瘤作用。BTK是src相关BTK/Tec家族胞质酪氨酸激酶的成员，在B细胞恶性肿瘤中过表达；它在B淋巴细胞的发育、活化、信号传导、增殖和存活中发挥重要作用。CRBN是CRL4-CRBN E3泛素连接酶复合物的底物识别组分，在某些蛋白质的泛素化过程中起关键作用。与 BTK 抑制剂相比，泽来布胺可能克服与 BTK 抑制剂诱导的耐药突变相关的肿瘤耐药性。

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- 作用机制：NX-2127 是一种双功能分子，可募集 CRBN E3 连接酶降解 BTK 和 IMiD 新底物（IKZF1/3）。这种双重活性可抑制 BCR 信号传导并增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫 [3]
- 临床开发：在 I 期临床试验 (NCT04830137) 中，NX-2127 在复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和套细胞淋巴瘤 (MCL)）中显示出良好的疗效。在 27 例可评估的 CLL 患者中，总缓解率 (ORR) 为 40.7%（11 例部分缓解），缓解持续时间超过 12 个月 [2]
- 克服耐药性：NX-2127 可有效降解赋予共价 BTK 抑制剂耐药性的 BTK 突变体（C481S、L528W），从而提供了一种与突变类型无关的治疗方法 [3]

C39H45N9O5

719.831907987595

719.354

C, 65.07; H, 6.30; N, 17.51; O, 11.11

2416131-46-7

146559796

Light yellow to yellow solid powder

3.7

174

3

11

9

53

1380

1

C1(C(N)=O)=NC=C(N2CCCCC2)N=C1NC1=CC=C(C2CCN(C[C@@H]3CCN(C4C=CC5=C(C=4)C(=O)N(C4CCC(=O)NC4=O)C5=O)C3)CC2)C=C1

XLWJWCMQMBVNSG-ACXKHFGCSA-N

InChI=1S/C39H45N9O5/c40-35(50)34-36(43-32(21-41-34)46-15-2-1-3-16-46)42-27-6-4-25(5-7-27)26-13-17-45(18-14-26)22-24-12-19-47(23-24)28-8-9-29-30(20-28)39(53)48(38(29)52)31-10-11-33(49)44-37(31)51/h4-9,20-21,24,26,31H,1-3,10-19,22-23H2,(H2,40,50)(H,42,43)(H,44,49,51)/t24-,31?/m0/s1

3-[4-[1-[[(3S)-1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]pyrrolidin-3-yl]methyl]piperidin-4-yl]anilino]-5-piperidin-1-ylpyrazine-2-carboxamide

NX-2127; 2416131-46-7; Zelebrudomide; 2-Pyrazinecarboxamide, 3-[[4-[1-[[(3S)-1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-yl]-3-pyrrolidinyl]methyl]-4-piperidinyl]phenyl]amino]-5-(1-piperidinyl)-; 3-[4-[1-[[(3S)-1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]pyrrolidin-3-yl]methyl]piperidin-4-yl]anilino]-5-piperidin-1-ylpyrazine-2-carboxamide; NX2127; LSC67HA8DE; SCHEMBL21947733;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 100 mg/mL (138.92 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。