Insulin Detemir   中文名称: 地特胰岛素

Insulin Detemir targets the insulin receptor (IR). As a long-acting insulin analogue, it binds to the insulin receptor and activates downstream signaling pathways including Akt and ERK. Activation of these pathways promotes glucose uptake, glycogen synthesis, and GLP-1 secretion. The compound is designed to have a prolonged duration of action through albumin binding, which slows its clearance from the circulation.

胰岛素地特米尔 (d-INS) (100 nM；0.5-4 小时) 可增强原代胎鼠肠细胞 (FRIC) 培养物中 Gcg mRNA 的表达，并且 (100 nM；5 分钟和 10 分钟) 也可促进 Akt 的快速磷酸化 [1]。胰岛素地特米尔 (100 nM；5-120 分钟) 可增加 β-catenin 的磷酸化及其核转位，并以磷脂酰肌醇 3-激酶和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶/细胞外信号调节激酶敏感的方式增强 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 的磷酸化 [1]。胰岛素地特米尔通过与胰岛素受体结合并激活 Akt 和 ERK 依赖性信号通路发挥体外活性。它通过增强体外胰高血糖素基因的表达来促进 GLP-1 的分泌。该化合物通过促进葡萄糖吸收和糖原合成，有效调节细胞分析中的葡萄糖代谢。

胰岛素地特米尔（d-INS）（5 IU/kg；腹腔注射；每日一次；疗程2周）对肠道组织具有亲和力，与其他胰岛素制剂相比，具有减轻体重的优势。这可能归因于胰岛素/β-catenin/CREB信号通路的激活。胰岛素地特米尔作为一种长效胰岛素类似物，在体内具有强大的活性，可用于治疗糖尿病。它能有效调节1型和2型糖尿病患者的血糖水平。由于其与白蛋白结合，该化合物具有较长的作用持续时间，因此可以每日给药一次或两次。它已广泛应用于临床实践中，用于治疗高血糖症。

胰岛素地特米尔的体外受体结合试验旨在评估其与胰岛素受体的结合亲和力。放射性配体结合试验使用表达胰岛素受体的膜制剂或细胞进行。将化合物与标记的胰岛素受体配体孵育，并通过测量标记配体的置换来确定结合亲和力。受体激活通过测量下游信号通路（例如 Akt 和 ERK 的磷酸化）来评估。

Western blot 分析[1]
细胞类型： GLUTag 细胞
测试浓度： 100 nM
孵育时间： 0、5、10、30、60 和 120 分钟
实验结果： 在 5 分钟和 10 分钟时，CREB、ERK1/2、Akt 及其下游糖原合成酶激酶 (GSK)-3 的磷酸化受到刺激。

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胰岛素地特米尔的体外细胞检测方法包括用该化合物处理表达胰岛素受体的细胞，并测量下游信号传导和功能反应。用胰岛素地特米尔处理细胞后，使用磷酸化特异性抗体通过 Western blot 检测 Akt 和 ERK 通路的激活情况。还测量了葡萄糖摄取、糖原合成和 GLP-1 分泌，以评估该化合物的代谢效应。

动物/疾病模型： 肥胖型 2 型糖尿病 db/db 小鼠[1]
剂量： 5 IU/kg
给药途径： 腹腔注射 (ip)；每日一次，持续 2 周
实验结果： 每日注射 d-INS (5 IU/kg) 14 天后，小鼠体重显著下降，与注射相同剂量人胰岛素或生理盐水的小鼠相比，体重下降更为显著。d-INS 可诱导正常小鼠肠道 L 细胞中蛋白激酶 B (Akt) 的快速磷酸化。

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在糖尿病动物模型中进行了胰岛素地特米尔的体内动物实验，以评估其降血糖疗效。通过皮下注射给予糖尿病动物胰岛素地特米尔，并监测其血糖水平。评估该化合物的作用持续时间、降血糖作用以及对 GLP-1 分泌的影响。

吸收、分布和排泄
在健康受试者和糖尿病患者中，皮下注射胰岛素地特米尔后，其血清浓度在24小时内呈现相对稳定的浓度-时间曲线，最大血清浓度（Cmax）在给药后6-8小时达到。在1型糖尿病成人患者中，单次注射0.5单位/公斤的胰岛素地特米尔后，最大血清浓度（Cmax）为4,641 ± 2,299 pmol/L。大腿皮下注射胰岛素地特米尔会导致其吸收较慢，其AUC0-5h比三角肌和腹部皮下注射后的相应AUC低30%-40%，AUC0-∞低10%。胰岛素地特米尔的吸收缓慢且持续时间长，在24小时内呈现相对稳定的浓度-时间曲线，无明显峰值。注射后血清胰岛素浓度达到峰值的中位时间为 12 小时。平均而言，血清胰岛素浓度在大约 24 小时内降至基线水平。地特胰岛素的绝对生物利用度约为 60%。30%–80% 的循环胰岛素经肾脏清除。地特胰岛素的表观分布容积约为 0.1 L/kg。表观清除率 (CL/F) 在不同 1 型糖尿病患者群体中相当一致。据估计，6 至 12 岁患者的 CL/F 为 3.43 ± 1.36 L/min·kg，13 至 17 岁患者的 CL/F 为 3.74 ± 0.98 L/min·kg，成人（18 至 65 岁）患者的 CL/F 为 3.41 ± 1.00 L/min·kg。

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代谢 / 代谢物
肝脏和肾脏在胰岛素代谢中起着重要作用。然而，虽然肝脏主要代谢内源性胰岛素，但外源性胰岛素主要由肾脏代谢，因为它不能直接进入门静脉系统。

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生物半衰期
2型糖尿病患者皮下注射胰岛素地特米尔后，其终末半衰期为5至7小时，具体取决于剂量。

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胰岛素地特米尔是一种长效胰岛素类似物，由于与白蛋白结合，其作用持续时间较长。其分子式为C267H402N64O76S6，分子量为5916.9 g/mol。该化合物皮下注射，作用持续时间长达24小时。通常每日注射一次或两次，用于治疗糖尿病。

蛋白质结合
血液中超过98%的胰岛素地特米尔与白蛋白结合。体外和体内蛋白质结合研究表明，胰岛素地特米尔与脂肪酸或其他蛋白结合药物之间不存在具有临床意义的相互作用。

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胰岛素地特米尔已在临床试验中得到广泛研究，并获准用于治疗糖尿病。常见不良反应包括低血糖、注射部位反应和体重增加。长期临床应用已充分证实其安全性。作为一种治疗药物，它以商品名Levemir上市。

[1]. Insulin detemir enhances proglucagon gene expression in the intestinal L cells via stimulating β-catenin and CREB activities. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012 Sep 15;303(6):E740-51.

重组长效胰岛素和降糖药，其中肉豆蔻酸与B29位的赖氨酸结合。用于控制糖尿病患者的血糖水平。
另见：胰岛素地特米（注释已移至）；重组胰岛素地特米（注释已移至）。

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胰岛素地特米（CAS 169148-63-4）是一种用于治疗1型和2型糖尿病的长效胰岛素类似物。它的分子式为C267H402N64O76S6，分子量为5916.9 g/mol。它是一种可溶性基础胰岛素类似物，由于与白蛋白结合而具有延长的作用时间。它已获得临床使用批准，并以Levemir的品牌名称提供。它通过Akt-/ERK依赖性信号通路促进GLP-1的分泌。

C267H402N64O76S6

5916.82203626633

5914.795

169148-63-4

16137271

Colorless to light yellow liquid

-3.5

2400

76

87

189

413

14700

50

CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)NC(=O)[C@H](CC4=CC=CC=C4)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]5CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]6CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N5)C(C)C)CC(C)C)CC7=CC=C(C=C7)O)CC(C)C)C)CCC(=O)O)C(C)C)CC(C)C)CC8=CNC=N8)CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC9=CNC=N9)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N6)[C@@H](C)CC)CO)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)CN)CO)CC(C)C)CC1=CC=C(C=C1)O)CCC(=O)N)CC(C)C)CCC(=O)O)CC(=O)N)CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O

UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N

InChI=1S/C267H402N64O76S6/c1-29-32-33-34-35-36-37-38-39-40-50-64-204(347)280-95-52-51-61-170(265(404)405)298-256(395)197-63-54-97-331(197)264(403)220(147(28)336)330-248(387)182(110-154-71-79-160(340)80-72-154)309-240(379)178(106-150-59-48-43-49-60-150)307-237(376)177(105-149-57-46-42-47-58-149)289-207(350)120-282-223(362)162(62-53-96-281-267(276)277)291-227(366)163(84-91-209(352)353)288-206(349)119-283-225(364)192-126-409-410-127-193(252(391)314-187(266(406)407)115-203(275)346)319-241(380)181(109-153-69-77-159(339)78-70-153)308-245(384)185(113-201(273)344)312-231(370)168(86-93-211(356)357)295-233(372)172(99-134(6)7)300-229(368)164(81-88-198(270)341)293-238(377)179(107-151-65-73-157(337)74-66-151)305-235(374)173(100-135(8)9)304-250(389)189(123-333)315-253(392)195-129-412-411-128-194(318-232(371)166(83-90-200(272)343)292-228(367)169(87-94-212(358)359)297-258(397)216(142(22)23)327-262(401)217(143(24)30-2)323-205(348)116-268)254(393)320-196(255(394)329-219(146(27)335)263(402)316-190(124-334)251(390)328-218(144(25)31-3)261(400)322-195)130-413-408-125-191(317-236(375)174(101-136(10)11)301-242(381)183(111-155-117-278-131-285-155)310-230(369)165(82-89-199(271)342)294-244(383)186(114-202(274)345)313-259(398)213(139(16)17)324-222(361)161(269)104-148-55-44-41-45-56-148)224(363)284-121-208(351)290-188(122-332)249(388)311-184(112-156-118-279-132-286-156)243(382)303-176(103-138(14)15)247(386)325-214(140(18)19)257(396)296-167(85-92-210(354)355)226(365)287-145(26)221(360)299-171(98-133(4)5)234(373)306-180(108-152-67-75-158(338)76-68-152)239(378)302-175(102-137(12)13)246(385)326-215(141(20)21)260(399)321-192/h41-49,55-60,65-80,117-118,131-147,161-197,213-220,332-340H,29-40,50-54,61-64,81-116,119-130,268-269H2,1-28H3,(H2,270,341)(H2,271,342)(H2,272,343)(H2,273,344)(H2,274,345)(H2,275,346)(H,278,285)(H,279,286)(H,280,347)(H,282,362)(H,283,364)(H,284,363)(H,287,365)(H,288,349)(H,289,350)(H,290,351)(H,291,366)(H,292,367)(H,293,377)(H,294,383)(H,295,372)(H,296,396)(H,297,397)(H,298,395)(H,299,360)(H,300,368)(H,301,381)(H,302,378)(H,303,382)(H,304,389)(H,305,374)(H,306,373)(H,307,376)(H,308,384)(H,309,379)(H,310,369)(H,311,388)(H,312,370)(H,313,398)(H,314,391)(H,315,392)(H,316,402)(H,317,375)(H,318,371)(H,319,380)(H,320,393)(H,321,399)(H,322,400)(H,323,348)(H,324,361)(H,325,386)(H,326,385)(H,327,401)(H,328,390)(H,329,394)(H,330,387)(H,352,353)(H,354,355)(H,356,357)(H,358,359)(H,404,405)(H,406,407)(H4,276,277,281)/t143-,144-,145-,146+,147+,161-,162-,163-,164-,165-,166-,167-,168-,169-,170-,171-,172-,173-,174-,175-,176-,177-,178-,179-,180-,181-,182-,183-,184-,185-,186-,187-,188-,189-,190-,191-,192-,193-,194-,195-,196-,197-,213-,214-,215-,216-,217-,218-,219-,220-/m0/s1

(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(1R,6R,12S,15S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,50S,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,74R,77S,80S,83S,88R)-88-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-6-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-47-[[(1S)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]carbamoyl]-53-(2-amino-2-oxoethyl)-62-(3-amino-3-oxopropyl)-77-[(2S)-butan-2-yl]-24,56-bis(2-carboxyethyl)-83-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12,71,80-tris(hydroxymethyl)-33,50,65-tris[(4-hydroxyphenyl)methyl]-15-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-27-methyl-18,30,36,59,68-pentakis(2-methylpropyl)-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,87-hexacosaoxo-21,39-di(propan-2-yl)-3,4,44,45,90,91-hexathia-8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,86-hexacosazabicyclo[72.11.7]dononacontane-42-carbonyl]amino]acetyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-6-(tetradecanoylamino)hexanoic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。