| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EC50: 19 nM (OX2R)[1]
OX2R (orexin type 2 receptor). TAK-994 is a selective OX2R agonist designed to replace the missing orexin neuropeptides in NT1 patients. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
TAK-994 通过激活 OX2R 促进觉醒并调节睡眠-觉醒周期。早期临床试验表明，TAK-994 疗效显著，能显著改善觉醒状态并减少睡眠发作。在表达 OX2R 的 CHO 细胞中，TAK-994 可有效增加细胞内钙离子浓度。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在NT1患者的II期临床试验中，TAK-994（每日两次，每次30-180毫克）显著改善了MWT睡眠潜伏期，改善幅度为23.9-32.6分钟（安慰剂组为-2.5分钟），并降低了ESS评分12.2-15.1分（安慰剂组为-2.1分）。猝倒发生率降低至每周0.27-1.14次，而安慰剂组为每周5.83次。由于肝肾不良事件，II期试验和扩展试验均提前终止。
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| 酶活实验 |
采用稳定表达人 OX2R 的 CHO-K1 细胞膜进行 OX2R 激动剂的无细胞功能测定。将不同浓度的 TAK-994 与 35S-GTPγS 和细胞膜在测定缓冲液（20 mM HEPES、100 mM NaCl、10 mM MgCl2，pH 7.4）中于 25℃ 孵育 60 分钟。通过过滤分离结合的放射性物质，并采用非线性回归法确定 EC50 值。
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| 细胞实验 |
将表达人OX2R的CHO-K1细胞用钙敏感荧光染料（Fluo-4 AM）进行标记。向细胞中加入不同浓度的TAK-994，并使用FLIPR或荧光微孔板读数仪实时测量细胞内钙离子流。通过计算产生50%最大钙信号反应所需的浓度来确定OX2R激活的EC50值。
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| 动物实验 |
TAK-994 的体内动物实验方案采用食欲素/共济蛋白-3转基因嗜睡症小鼠模型。TAK-994 通过灌胃或皮下注射给药，剂量范围为 3-30 mg/kg。通过脑电图/肌电图记录监测小鼠的觉醒状态。在药代动力学研究中，于给药后不同时间点（0.25、0.5、1、2、4、8 和 24 小时）采集血液和脑组织样本，并采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）进行分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
药代动力学参数：TAK-994 可口服穿过血脑屏障。临床前药代动力学研究表明，该药物具有良好的脑渗透性，且脑血浆浓度比适合中枢神经系统活性。临床药代动力学呈剂量比例关系，口服给药后达峰时间（Tmax）约为 1-2 小时。该化合物主要在肝脏中通过 CYP 酶代谢。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于安全性问题，该药物在二期临床试验中终止。接受TAK-994治疗的24名受试者报告了肾脏和泌尿系统治疗期间出现的不良事件（安慰剂组仅1例）。5例患者出现具有临床意义的肝酶水平升高，其中2例患者的药物性肝损伤符合Hy's law标准。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
其他信息：由于报告了肝肾毒性，TAK-994 的研发于 2021 年 10 月终止。尽管其对 1 型嗜睡症疗效显著，但其安全性问题阻碍了进一步的临床开发。(2R,3R)-Firazorexton 是其异构体游离碱形式。相关的 OX2R 激动剂 TArousal 仍在研发中。所有列出的产品仅供研究使用，不得用于临床。
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| 分子式 |
C44H56F6N4O11S2
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|---|---|
| 分子量 |
995.056071281433
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| 精确质量 |
994.329
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| CAS号 |
2861934-86-1
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| 相关CAS号 |
Firazorexton;2274802-95-6;(2R,3R)-Firazorexton;2692692-00-3
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| PubChem CID |
169490720
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
193
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| 氢键供体(HBD)数目 |
7
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| 氢键受体(HBA)数目 |
19
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| 可旋转键数目(RBC) |
12
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| 重原子数目 |
67
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| 分子复杂度/Complexity |
766
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
CC(C)(C(=O)N1CC[C@@H]([C@@H]1CC2=C(C(=CC=C2)C3=CC(=CC(=C3)F)F)F)NS(=O)(=O)C)O.CC(C)(C(=O)N1CC[C@@H]([C@@H]1CC2=C(C(=CC=C2)C3=CC(=CC(=C3)F)F)F)NS(=O)(=O)C)O.O.O.O
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| InChi Key |
XNRBNIWRMZALLM-JRMNKBLGSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/2C22H25F3N2O4S.3H2O/c2*1-22(2,29)21(28)27-8-7-18(26-32(3,30)31)19(27)11-13-5-4-6-17(20(13)25)14-9-15(23)12-16(24)10-14;;;/h2*4-6,9-10,12,18-19,26,29H,7-8,11H2,1-3H3;3*1H2/t2*18-,19-;;;/m00.../s1
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| 化学名 |
N-[(2S,3S)-2-[[3-(3,5-difluorophenyl)-2-fluorophenyl]methyl]-1-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)pyrrolidin-3-yl]methanesulfonamide;trihydrate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.0050 mL | 5.0248 mL | 10.0496 mL | |
| 5 mM | 0.2010 mL | 1.0050 mL | 2.0099 mL | |
| 10 mM | 0.1005 mL | 0.5025 mL | 1.0050 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Orexin A-13C18,15N3 (human, rat, mouse) TFA
OX2-2303
Orexin receptor antagonist 7
Alixorexton enantiomer
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