| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Glucosylceramide synthase
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| 体外研究 (In Vitro) |
用 Ibiglustat (SAR402671) 琥珀酸盐(1 μM,15 天)处理的法布里病 (FD) 细胞中的 GL-3 水平与未处理的 WT 细胞接近生理水平,表明 Ibiglustat 琥珀酸盐可以阻止进一步的 GL-3 积累,并可能有助于改善FD 心肌细胞中这种鞘脂含量很高[4]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
编码溶酶体酶葡糖脑苷酶(GCase)的基因GBA的突变是发展包括帕金森病(PD)在内的突触核蛋白疾病的最大遗传风险因素。此外,携带突变GBA等位基因的帕金森病患者发病较早,运动和非运动症状的疾病进展加快。对突触核蛋白病小鼠模型的临床前研究表明,使用中枢神经系统渗透剂小分子通过抑制葡糖神经酰胺合酶(GCS)来调节鞘脂代谢途径可能是突触核蛋白疾病的潜在治疗方法。在这里,我们的目的是通过抑制GCase的主要糖脂底物葡糖基神经酰胺(GlcCr)的从头合成来减轻脂质储存负担。我们之前已经表明,系统性GCS抑制减少了GlcCr和葡糖基鞘氨醇(GlcSph)的积累,减缓了海马中α-突触核蛋白的积累,并改善了认知缺陷。在这里,我们研究了脑渗透临床候选GCS抑制剂venglustat在GBA相关突触核蛋白病小鼠模型中的疗效,包括更紧密地复制典型GBA-PD患者基因型的杂合GBA小鼠模型。总之,这些数据支持了调节GCase相关鞘脂代谢作为治疗GBA相关突触核蛋白病的治疗策略的基本原理[1]。
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| 酶活实验 |
糖脂水平的测量[1]
通过液相色谱法和串联质谱法(LC–MS/MS)对鞘脂进行定量分析28。简言之,将脑组织在10体积的水(w/v)中匀浆。用1ml提取溶液(50∶50乙腈/甲醇)通过蛋白质沉淀提取10微升匀浆或血浆。如前所述,通过液-液提取法提取小鼠CSF鞘脂37。使用Waters Acquity UPLC和Cortecs HILIC柱(2.1mm × 100毫米、2.7微米颗粒),并通过API 5000三重四极质谱仪以MRM模式进行分析。通过Waters Acquity UPLC和BEH HILIC柱(2.1mm × 100毫米,1.7微米颗粒),并通过API 6500三重四极质谱仪以MRM模式进行分析。GlcCr和GlcSph标准品分别购自Matreya,LLC和Avanti Polar Lipids。所有程序都是在不了解基因型或治疗的情况下进行的。
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| 细胞实验 |
为了暴露不溶性α-突触核蛋白聚集体,一些组织在室温下用蛋白酶K(1:4稀释)预处理7分钟以消化可溶性α-突触蛋白23。在室温下用10%(vol/vol)正常驴血清封闭脑切片1小时,并与以下抗体孵育:小鼠抗泛素(1:300;猫#MAB1510)、兔抗α-突触核蛋白(1:300)和小鼠抗τ(1:500,tau-5)。然后将脑切片与驴抗小鼠Alexa Fluor-488(1:250稀释液)或驴抗兔生物素化第二抗体(1:200稀释液)孵育1小时。对于α-突触核蛋白聚集物的定量,使用花青3-酪酰胺信号扩增试剂盒。细胞核用4’,6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI)复染。切片用aqua-poly/mount覆盖,CA1海马细胞体层外部的放射层用SPOT相机(SPOT Imaging)与配备有20 × 物镜,如前所述22。对每只动物的两到三个切片进行成像,并通过MetaMorph软件上的阈值荧光区域定量测量免疫荧光。所有程序都是在不了解治疗或基因型的情况下进行的,阈值面积百分比表示为平均值 ± SE.[1]
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| 动物实验 |
葡糖基神经酰胺合成酶抑制剂的给药:venglustat 和工具化合物 GZ667161[1]
部分动物通过颗粒饲料分别以 0.03% 或 0.033% (w/w) 的比例接受葡糖基神经酰胺合成酶抑制剂 venglustat(又名 GZ402671)或 GZ667161。在每个实验中,性别和同胞均随机匹配分组。靶点结合和暴露确认研究包括对 GbaD409V/D409V 或 GbaD409V/WT 小鼠连续两周(从约 4 月龄开始)给予 venglustat。参与持续 GCS 抑制研究的小鼠在断奶后(约 4 周龄)接受 GZ667161 或 venglustat 给药。野生型、基线和对照组饲喂载体啮齿动物饲料。在进行尸检和组织采集之前,小鼠持续喂食含GCS抑制剂和载体的饲料。 脑脊液采集[1] 在将动物固定于手术耳杆装置之前,先通过腹腔注射10:1的氯胺酮/赛拉嗪混合液进行麻醉。沿头部中线切开一小块皮肤后,使用电凝笔切开脂肪和肌肉层,暴露颅底和枕骨嵴。然后去除剩余组织,暴露枕大池膜。使用拉制玻璃吸管刺破枕大池膜,使脑脊液通过毛细作用自由流入吸管。收集约10-20 μL脑脊液后,将其转移至干净的低蛋白吸附管中。脑脊液样本中若可见血液污染,则不纳入分析。 动物灌注、组织和血液采集[1] 采集全血前,小鼠经腹腔注射200 μL戊巴比妥钠麻醉。待足底捏压和角膜反射消失后,使用玻璃毛细管从眼眶后静脉窦采集约250 μL全血至含有K2 EDTA抗凝剂的Microtainer®管中。采集的全血样本立即置于冰上。在4℃下以8000 rpm离心5分钟后分离血浆。采血后立即以18 mL/min的流速经心脏灌注冷磷酸盐缓冲液(PBS),持续2分钟。将大脑沿中线矢状切开后,将左半球显微解剖成不同区域,液氮速冻后保存于−80 °C直至使用。右半球用10%中性缓冲福尔马林固定48–72小时。之后,右半球用1×PBS洗涤三次,并转移至30%蔗糖溶液中浸泡24–48小时。最后,将右半球包埋于OCT包埋剂中,并使用冰冻切片机切成20 µm厚的切片,具体方法如前所述。 |
| 参考文献 |
| 分子式 |
C24H30FN3O6S
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|---|---|
| 分子量 |
507.57
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| 精确质量 |
507.18
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| 元素分析 |
C, 56.79; H, 5.96; F, 3.74; N, 8.28; O, 18.91; S, 6.32
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| CAS号 |
1629063-80-4
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| 相关CAS号 |
Ibiglustat;1401090-53-6;Ibiglustat (L-Malic acid); 1629063-78-0 (malate); 1629063-80-4 (succinic acid); 1629063-79-1 (HCl)
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| PubChem CID |
91618117
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| 外观&性状 |
White to off-white
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| tPSA |
157Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
626
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC(C)(C1=CSC(=N1)C2=CC=C(C=C2)F)NC(=O)O[C@@H]3CN4CCC3CC4.C(CC(=O)O)C(=O)O
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| InChi Key |
TWRYSLPYKQOKAO-PKLMIRHRSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H24FN3O2S.C4H6O4/c1-20(2,17-12-27-18(22-17)14-3-5-15(21)6-4-14)23-19(25)26-16-11-24-9-7-13(16)8-10-24;5-3(6)1-2-4(7)8/h3-6,12-13,16H,7-11H2,1-2H3,(H,23,25);1-2H2,(H,5,6)(H,7,8)/t16-;/m1./s1
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| 化学名 |
[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] N-[2-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]propan-2-yl]carbamate;butanedioic acid
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| 别名 |
Venglustat succinate; SAR-402671 succinate; SAR402671 succinate; GZ-402671 succinateGZ402671 succinate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 250 mg/mL (492.54 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9702 mL | 9.8509 mL | 19.7017 mL | |
| 5 mM | 0.3940 mL | 1.9702 mL | 3.9403 mL | |
| 10 mM | 0.1970 mL | 0.9851 mL | 1.9702 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。