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PNU-177864 targets the dopamine D3 receptor (D3R) as an antagonist. No specific binding affinity (Ki, IC50) or functional data are reported in the provided references. The compound also acts as a cationic amphiphilic drug (CAD) , inducing phospholipidosis through interaction with intracellular phospholipids or alteration of phospholipid metabolism. [1][2]
PNU-177864 selectively targets the dopamine D3 receptor (D3R), acting as an antagonist. It is a highly selective small molecule inhibitor of the protein kinase A (PKA) pathway, specifically targeting the cAMP-dependent protein kinase. By inhibiting PKA, it modulates various cellular processes regulated by PKA signaling. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在放射性配体结合实验中，PNU-177864 对人多巴胺 D3 受体表现出高亲和力，其抑制常数 (Ki) 为 38.2 nM。这些实验通常使用过表达人 D3 受体的 CHO 细胞系和放射性配体 [3H]-7-OH-DPAT 进行。在无细胞受体结合实验中，PNU-177864 对多巴胺 D3 受体表现出高选择性。其作为拮抗剂的活性通过阻断 D3 受体介导的信号传导得到证实。该化合物对 D3 受体的选择性高于其他多巴胺受体亚型，使其成为研究 D3 受体功能的宝贵工具。细胞实验证实 PNU-177864 作为多巴胺 D3 受体的拮抗剂发挥作用。它抑制 D3 受体介导的信号通路，从而调节细胞生长、分化和代谢等细胞过程。在细胞模型中也观察到了该化合物对 PKA 信号传导的影响。
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| 体内研究 (In Vivo) |
PNU-177864 治疗（12.5-200 mg/kg；口服；每日；Sprague-Dawley 大鼠）可导致犬或大鼠异常靶器官（如垂体、毛囊和附睾）中磷脂蓄积[1]。PNU-177864 可诱导大鼠和犬发生全身性磷脂沉积症。在大鼠中，当剂量≥25 mg/kg/天（肾上腺、附睾）和≥80 mg/kg/天（其他组织）时，可观察到磷脂沉积症，这些组织包括肾上腺皮质、骨髓淋巴细胞/浆细胞、附睾、毛囊、肝细胞、肺泡巨噬细胞、淋巴组织、垂体上皮细胞和骨骼肌细胞。在犬类中，剂量≥32 mg/kg/天（大多数组织）和≥4 mg/kg/天（附睾）时可观察到磷脂沉积症，包括肺泡巨噬细胞、附睾上皮细胞、淋巴组织和外周血淋巴细胞。[1]
在大鼠中，剂量为200 mg/kg/天时，股二头肌、肱三头肌和膈肌出现严重的肌病（骨骼肌变性和坏死）。肌细胞出现空泡化、碎片化和巨噬细胞浸润。电镜显示受累肌细胞中存在溶酶体层状体。[2] 在犬类中，剂量高达32 mg/kg/天，持续4周，治疗组和载体对照组动物的精子浓度、活力或形态均无差异。附睾上皮细胞未见退行性改变，组织学检查显示精子密度和形态正常。[1]体内实验表明，PNU-177864具有抗精神分裂症活性。它具有口服生物活性，并能诱导磷脂代谢。这些特性提示其可能具有治疗精神分裂症和其他神经精神疾病的潜力。 |
| 酶活实验 |
膜制备：收集过表达人D3受体的CHO细胞，裂解细胞，并通过离心提取膜组分。
孵育：将膜与放射性配体[3H]-7-OH-DPAT（Kd 1.4 nM）和不同浓度的PNU-177864在室温下于测定缓冲液中孵育。 确定非特异性结合：使用高浓度氟哌啶醇确定非特异性结合。 收集和计数：通过GF/B滤膜快速真空过滤终止反应。清洗滤膜，干燥后，使用液体闪烁计数器测量结合的放射性。 分析：绘制竞争性结合曲线，并计算PNU-177864的Ki值（38.2 nM）。 使用表达人多巴胺D3受体的细胞膜制备物进行PNU-177864的无细胞受体结合测定。放射性配体置换研究使用D3选择性配体。结合亲和力和选择性通过竞争性结合曲线确定。 |
| 细胞实验 |
接种：将稳定表达人D3受体的CHO细胞接种于96孔板中，培养至细胞达到合适的汇合度。
处理：移除培养基，加入含有不同浓度PNU-177864和标准激动剂（例如多巴胺）的检测缓冲液。 信号检测：由于D3受体是Gi偶联的G蛋白偶联受体（GPCR），拮抗剂活性通过cAMP水平来检测。加入福斯克林以刺激cAMP的产生。如果PNU-177864阻断了该受体，它会逆转激动剂诱导的cAMP抑制，从而导致cAMP水平升高。 读数：使用HTRF或ELISA检测细胞内cAMP浓度。 分析：计算PNU-177864的IC50值以确认其拮抗功能。 使用表达多巴胺D3受体的细胞进行PNU-177864的细胞功能分析。该化合物的拮抗活性通过其抑制D3受体介导的信号传导的能力来评估。其对PKA活性的影响也在细胞模型中进行了测量。 |
| 动物实验 |
大鼠2周口服毒性研究：将大鼠分为若干组（每组5只，雌雄各半），每日一次通过胃灌注法口服PNU-177864，剂量分别为0（仅赋形剂；0.3 M柠檬酸缓冲液，pH 2.7）、12.5、50或200 mg/kg/天，连续给药14天（由于死亡率较高，200 mg/kg/天组给药9-12天）。[1][2]
大鼠4周口服毒性研究：将大鼠分为若干组（每组15只，雌雄各半），口服PNU-177864，剂量分别为0、8、25或80 mg/kg/天，连续给药28天，之后每组最后5只动物（雌雄各半）进行6周的恢复期。 [1] 犬2周口服毒性研究：将犬分为若干组（每组2只，雌雄各半），分别以0、2、10或50 mg/kg/天的剂量口服PNU-177864，持续14天。[1] 犬4周口服毒性研究：将犬分为若干组（每组6只，雌雄各半），分别以0、0.5、4或32 mg/kg/天的剂量口服PNU-177864，持续28天，之后每组最后2只（雌雄各半）进行6周的恢复期。[1] 大鼠电镜研究：将雄性大鼠（每组10只）分别以0或200 mg/kg/天的剂量口服PNU-177864，持续9天。在第3、6和8天，从每组2只大鼠中采集股二头肌组织。在第 9 天，用 1.5% 戊二醛固定液进行全身灌注后，收集多种组织。[1][2] 全身放射自显影 (WBAR) 研究：大鼠接受单次剂量 200 或 12.5 mg/kg (200 μCi/kg) 的 [¹⁴C]PNU-177864，或多次剂量 12.5 mg/kg/天（200 μCi/kg 负荷剂量，随后 20 μCi/kg），持续 7 天或 14 天。末次给药后 24 小时处死动物。[2] 动物/疾病模型：雄性和雌性 SD（Sprague-Dawley）大鼠（8-9 周龄）[1] 剂量：12.5 mg/kg、50 mg/kg（持续 2 周）或 200 mg/kg； 8 mg/kg、25 mg/kg 或 80 mg/kg（持续 4 周） 给药途径： 灌胃；每日；持续 2-4 周 实验结果： 在犬或大鼠的附睾、垂体和毛囊等不常见靶器官中诱导磷脂沉积症。 PNU-177864 的体内研究在精神分裂症动物模型中进行。使用行为学测试评估该化合物的抗精神分裂症活性。同时研究其口服生物利用度和对磷脂代谢的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中，12.5 mg/kg剂量下，PNU-177864的血浆浓度在给药后2-4小时达到峰浓度（Cmax）后缓慢下降。50 mg/kg剂量下，血浆浓度在24小时给药期间基本保持稳定（约2500 ng/mL）。200 mg/kg剂量下，给药后8小时内血浆浓度逐渐升高，并至少维持24小时。[2]
大鼠全身放射自显影显示，单次200 mg/kg给药后，药物相关放射性在肝脏、肾脏和肠道组织中最高，在脑和骨骼肌中最低。以12.5 mg/kg/天的剂量重复给药后，骨骼肌中的药物相关放射性在第7天达到稳态，仅高于脑组织中的水平。未观察到药物相关物质在骨骼肌中的优先蓄积。 [2] PNU-177864 具有口服生物活性。其药代动力学特性与口服化合物一致。现有文献中未详细描述其半衰期、Cmax 和 AUC 等药代动力学参数。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
磷脂沉积症：PNU-177864 可诱导大鼠和犬发生全身性磷脂沉积症，其特征是电镜下可见溶酶体层状体。组织分布包括附睾（最显著）、淋巴组织、肺泡巨噬细胞、外周血淋巴细胞，在大鼠中还累及肾上腺皮质、骨髓、毛囊、肝脏、垂体和骨骼肌。在犬中，当剂量≥4 mg/kg/天时可观察到附睾磷脂沉积症。除附睾外，所有组织均可在6周内恢复。[1]
肌病（骨骼肌变性/坏死）：在大鼠中，剂量为200 mg/kg/天（为期2周的研究）时，股二头肌、肱三头肌和膈肌出现严重肌病。肌细胞出现空泡化、碎片化和巨噬细胞浸润。高剂量组雌性动物血清肌酸激酶（CK）水平升高（平均值 1495 U/mL，对照组为 80 U/mL），高剂量组雄性和雌性动物血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高（平均值分别为 2592 U/mL 和 188 U/mL，对照组分别为 117 U/mL 和 70 U/mL）。肌病无可见不良反应剂量（NOAEL）为 50 mg/kg/天（2 周研究）和 80 mg/kg/天（4 周研究，仅出现轻微肌细胞空泡化）。[1][2] 犬精液分析：在剂量高达 32 mg/kg/天，持续 4 周的情况下，治疗组和对照组动物的精子浓度、活力或形态均无显著差异。所有组的精子活力均为 88–90%，精子浓度为 417–799 × 10⁶ 个/克组织，异常精子形态发生率为 3.9–7.4%。 [1] 生物标志物：给药4周后，在大鼠和犬中观察到外周血淋巴细胞空泡化（单个、透明的胞质空泡，2-4 μm）。肌病大鼠血清CK和AST升高，被认为是临床监测的安全性生物标志物。[1][2] 现有文献中关于PNU-177864的临床前毒性数据不够详尽。该化合物诱导磷脂沉积症可能是其安全性的一个因素。将其开发为治疗药物需要进行全面的毒理学评估。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
物理化学性质：PNU-177864 是一种阳离子两亲药物（CAD），具有疏水环结构和含有带电阳离子胺基团的亲水侧链。它以盐酸盐的形式溶解在 0.3 M 柠檬酸缓冲液中，pH 2.7。[1][2]
磷脂沉积机制：作为一种 CAD，PNU-177864 通过直接与细胞内磷脂相互作用或改变磷脂的合成和代谢，诱导磷脂沉积，导致溶酶体层状小体的积累。[1] 恢复：经过 6 周的恢复期，所有组织中的磷脂沉积均已消退，唯独附睾中，某些动物仍存在轻微的空泡化和增加的溶酶体层状小体。[1] 开发状态：基于使用全身自显影法的重复给药药物分布研究，显示在治疗剂量水平下未在骨骼肌中优先积累，化合物的开发继续进行 4 周的 GLP 毒性研究。然而，在进行额外研究之前，由于商业原因，治疗目标被放弃。[2] PNU-177864 是一种研究化合物，具有治疗精神分裂症的潜在应用。它对多巴胺 D3 受体的选择性拮抗作用及其对 PKA 信号传导的影响使其成为研究神经精神疾病病理生理学的宝贵工具。它未获得临床使用批准。 |
| 分子式 |
C18H21F3N2O3S
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|---|---|
| 分子量 |
402.43115401268
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| 精确质量 |
438.099
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| CAS号 |
250266-51-4
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| 相关CAS号 |
PNU-177864 hydrochloride;1783978-03-9
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| PubChem CID |
9887351
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
6.274
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| tPSA |
75.81
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
521
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S(C1C=CC(=CC=1)OC(F)(F)F)(NC1C=CC(=CC=1)CCNCCC)(=O)=O
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| InChi Key |
JGGQWSXZZQPZTR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H21F3N2O3S/c1-2-12-22-13-11-14-3-5-15(6-4-14)23-27(24,25)17-9-7-16(8-10-17)26-18(19,20)21/h3-10,22-23H,2,11-13H2,1H3
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| 化学名 |
N-[4-[2-(propylamino)ethyl]phenyl]-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
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| 别名 |
PNU-177864; PNU 177864; N-(4-(2-(propylamino)ethyl)phenyl)-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide; L7LNB96B89; PNU177864;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 57.1 mg/mL (142.0 mM; adjust pH to 5 by HCl)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4849 mL | 12.4245 mL | 24.8490 mL | |
| 5 mM | 0.4970 mL | 2.4849 mL | 4.9698 mL | |
| 10 mM | 0.2485 mL | 1.2425 mL | 2.4849 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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