Human Endogenous Metabolite

吸收、分布和排泄
除吸收不良综合征外，维生素B12易于从胃肠道吸收。维生素B12在回肠下半部被吸收。
每个羟钴胺素分子可通过取代与三价钴离子相连的羟配体，结合一个氰离子，形成氰钴胺素，然后经尿液排出。
本研究探讨了大鼠经鼻给药后羟钴胺素从鼻腔直接转运至脑脊液的可能性，并将结果与一项人体研究进行了比较。分别通过鼻内（214 μg/只）和颈静脉静脉注射（49.5 μg/只）的方式，向8只大鼠（n=8）给予羟钴胺素，静脉注射途径为使用血管通路端口（VAP）。给药前后采集血液和脑脊液样本，并采用放射免疫分析法进行分析。鼻腔给药后脑脊液AUC/血浆AUC比值与静脉输注后的比值无显著差异，表明羟钴胺素通过血脑屏障（BBB）经血液循环进入脑脊液。脑脊液和血浆中的累积AUC-时间曲线也证实了这一转运途径，结果显示，在大鼠和一项对照人体研究中，羟钴胺素的血浆吸收与脑脊液摄取之间存在30分钟的延迟。本研究在大鼠中的结果表明，与静脉给药相比，鼻腔给药后脑脊液中羟钴胺素的摄取量没有增加，这与人体研究结果一致。
2.5小时内，50%的给药剂量从注射部位消失。羟钴胺素与血浆蛋白结合并储存在肝脏中。它经胆汁排泄，并经历部分肠肝循环。注射500至1000微克羟钴胺素后72小时内，16%至66%的注射剂量可能出现在尿液中。大部分在最初24小时内排出。羟钴胺素从注射部位的吸收速度比氰钴胺素慢，并且有证据表明，羟钴胺素的肝脏摄取量可能高于氰钴胺素。人们认为，羟钴胺素与氰钴胺素相比，其滞留率更高，是由于羟钴胺素对血液和组织中的特异性和非特异性结合蛋白具有更高的亲和力，以及其从注射部位吸收较慢。
在胃酸和胰蛋白酶的作用下，膳食中的维生素B12从食物和唾液结合蛋白中释放出来，并与胃内因子结合。当维生素B12-内因子复合物到达回肠时，它与黏膜细胞表面的受体相互作用，并被主动转运到血液循环中。充足的内因子、胆汁和碳酸氢钠（以提供合适的pH值）都是维生素B12回肠转运所必需的。成人维生素B12缺乏症很少是由饮食本身不足引起的；相反，它通常反映了这一复杂吸收过程中的某个环节存在缺陷。胃酸缺乏和壁细胞内因子分泌减少（继发于胃萎缩或胃部手术）是成人维生素B12缺乏的常见原因。针对壁细胞或内因子复合物的抗体也可能在维生素B12缺乏中起重要作用。多种肠道疾病会干扰维生素B12的吸收，包括胰腺疾病（胰蛋白酶分泌减少）、细菌过度生长、肠道寄生虫感染、乳糜泻以及疾病或手术导致的局部回肠黏膜细胞损伤。/维生素B12/
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代谢/代谢物
主要在肝脏代谢。钴胺素在回肠被吸收并储存在肝脏中。它们通过胆汁分泌不断进行肠肝循环。部分剂量经尿液排出，大部分在最初 8 小时内排出。
在单次给药后，对大鼠和犬进行了羟钴胺素的毒代动力学研究。在犬中，游离钴胺素-(III)和总钴胺素-(III)的 AUC 与剂量成正比增加。游离钴胺素-(III)和总钴胺素-(III)的平均 Cmax 值比服用 5.0 和 10.0 g 羟钴胺素的人类高 1 至 5 倍。在犬中，游离钴胺素-(III)和总钴胺素-(III)的终末半衰期分别约为 6 小时和 8 小时。在大鼠中，相应的数值分别为 3 小时和 5 小时。在犬类中，总钴胺素(III)的清除率（0.064至0.083 L/h/kg）比游离钴胺素(III)的清除率低6-7倍。羟钴胺素与蛋白质的结合可视为可逆代谢。羟钴胺素还能与氰化物反应生成氰钴胺素。这种复合物非常稳定，因此被认为是羟钴胺素的生理终产物，尤其是在氰化物中毒时。钴胺素主要在肝脏代谢。它们在回肠被吸收并储存在肝脏中。它们通过胆汁分泌不断进行肠肝循环。部分剂量经尿液排出，大部分在最初8小时内排出。钴通过肺、胃肠道和皮肤吸收。由于它是维生素B12（氰钴胺素）的组成部分，因此分布于身体的大部分组织中。它通过血液运输，通常与白蛋白结合，肝脏和肾脏中的含量最高。钴主要通过尿液和粪便排出体外。(L29)
消除途径：每个羟钴胺素分子可以通过取代与三价钴离子相连的羟配体，与一个氰离子结合，形成氰钴胺素，然后通过尿液排出。
半衰期：约6天（口服后8-12小时达到血浆峰浓度）

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生物半衰期
约6天（口服后8-12小时达到血浆峰浓度）
在正常人中，羟钴胺素的血浆半衰期为3-20小时。在氰化物中毒患者中，半衰期为14-24小时。

毒性概述
维生素B12主要以四种形式存在，统称为钴胺素：脱氧腺苷钴胺素、甲基钴胺素、羟钴胺素和氰钴胺素。其中，甲基钴胺素和5-脱氧腺苷钴胺素是人体主要利用的两种形式。蛋氨酸合成酶需要甲基钴胺素作为辅因子。该酶参与将氨基酸同型半胱氨酸转化为蛋氨酸。蛋氨酸是DNA甲基化所必需的。5-脱氧腺苷钴胺素是L-甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A的酶所需的辅因子。这种转化是蛋白质和脂肪能量提取过程中的重要步骤。此外，琥珀酰辅酶A是血红蛋白（红细胞中携带氧气的物质）合成所必需的。

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蛋白质结合
非常高（90%）。钴胺素广泛与两种特定的血浆蛋白结合，称为转钴胺素1和2；70%与转钴胺素1结合，5%与转钴胺素2结合。

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毒性数据
LD50：>50mL/kg（静脉注射，小鼠）（L1865）

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相互作用
据报道，氯霉素和维生素B12同时给药可能会拮抗维生素B12缺乏患者对维生素B12的造血反应。应密切监测同时服用这两种药物的患者对维生素B12的血液学反应，并考虑使用其他抗感染药物。 /维生素B12/
据报道，泼尼松可增加少数恶性贫血患者对维生素B12的吸收和内因子（IF）的分泌，但对部分或全部胃切除术患者则无此作用。这些发现的临床意义尚不明确。/维生素B12/
体外实验表明，抗坏血酸可破坏膳食中大量的维生素B12；若在口服维生素B12后1小时内摄入大剂量抗坏血酸，则应考虑此可能性。/维生素B12/
氨基糖苷类抗生素、秋水仙碱、缓释钾制剂、氨基水杨酸及其盐、抗惊厥药（例如苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮）、小肠钴照射以及持续超过2周的过量饮酒均可降低胃肠道对维生素B12的吸收。新霉素引起的维生素B12吸收不良可能因同时服用秋水仙碱而加剧。/维生素B12
同时使用其他氰化物解毒剂和氰化物解毒剂时应谨慎，因为联合用药的安全性尚未确定。如果决定同时使用其他氰化物解毒剂和氰化物解毒剂，则不应通过同一静脉输液管同时给药。

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非人类毒性值
小鼠静脉注射LD50 2 g/kg

[1]. High-dose hydroxocobalamin for vasoplegic syndrome causing false blood leak alarm. Clin Kidney J. 2017 Jun;10(3):357-362.

[2]. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Mar 15;3:CD004655.

[3]. Hydroxocobalamin (vitamin B12a) prevents and reverses endotoxin-induced hypotension and mortality in rodents: role of nitric oxide. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Apr;273(1):257-65.

羟钴胺素，又称维生素B12a或羟钴胺素，是一种注射用维生素B12，曾用于治疗维生素B12缺乏症。它也用于治疗氰化物中毒、莱伯氏视神经萎缩和中毒性弱视。
羟钴胺素是一种解毒剂。
羟钴胺素是一种合成的维生素B12，可作为膳食补充剂用于治疗维生素B12缺乏症。服用后，羟钴胺素模拟维生素B12，并作为细胞生长、复制和造血所需的各种细胞反应的重要辅助因子。
羟钴胺素仅存在于使用或服用过该药物的个体体内。它是一种注射用维生素B12，曾用于治疗维生素B12缺乏症。 [PubChem]
用于治疗维生素B12缺乏症的注射用维生素B12制剂。
另见：醋酸羟钴胺（活性成分）；盐酸羟钴胺（活性成分）。

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适应症
用于治疗恶性贫血，以及预防和治疗由酒精中毒、吸收不良、绦虫感染、乳糜泻、甲状腺功能亢进、肝胆疾病、持续性腹泻、回肠切除术、胰腺癌、肾脏疾病、长期应激、纯素饮食、长寿饮食或其他限制性饮食引起的维生素B12缺乏症。也可用于治疗已知或疑似氰化物中毒。
治疗已知或疑似氰化物中毒。氰化物试剂盒应与适当的去污和支持措施同时使用。

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作用机制
维生素B12主要以四种形式存在，统称为钴胺素：脱氧腺苷钴胺素、甲基钴胺素、羟钴胺素和氰钴胺素。其中两种，即甲基钴胺素和5-脱氧腺苷钴胺素，是人体主要利用的形式。蛋氨酸合成酶需要甲基钴胺素作为辅因子。该酶参与将氨基酸同型半胱氨酸转化为蛋氨酸。蛋氨酸又是DNA甲基化所必需的。5-脱氧腺苷钴胺素是将L-甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A的酶所需的辅因子。这种转化是蛋白质和脂肪能量提取的重要步骤。此外，琥珀酰辅酶A是血红蛋白（红细胞中携带氧气的物质）合成所必需的。羟钴胺素是一种络合剂，它通过直接结合氰离子发挥作用，生成氰钴胺素，氰钴胺素是一种高度稳定、无毒的化合物，可通过尿液排出体外。此外，在I期临床研究中一些健康受试者观察到的血压升高，以及在麻醉兔中进行的非临床研究结果表明，羟钴胺素可能干扰NO系统。
维生素B12通过其在氨基酸蛋氨酸合成中的作用参与蛋白质合成……/钴胺素/
辅酶B12是氢转移和异构化所必需的，在此过程中，甲基丙二酸转化为琥珀酸，因此钴胺素参与脂肪和碳水化合物代谢。……在哺乳动物中，甲基钴胺素是同型半胱氨酸转化为蛋氨酸所必需的。 /钴胺素/

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治疗用途
补血剂
氰化物解毒剂适用于治疗已知或疑似氰化物中毒。
恶性贫血，包括单纯性恶性贫血和伴有神经系统受累的恶性贫血。
美国政府认为氰化物是最有可能的化学恐怖主义制剂之一。氰化物与其他许多生物或化学制剂不同，后者几乎没有或根本没有防御手段，因为氰化物对个人和公共健康的影响在很大程度上可以通过适当的准备和应对措施来弥补。由于目前美国可用的氰化物解毒剂毒性较大，不适合用于恐怖袭击事件和其他需要快速院外治疗的情况，因此，羟钴胺素——一种在其他国家使用的有效且安全的氰化物解毒剂——已引入美国。与其他可用的氰化物解毒剂不同，羟钴胺素可在氰化物灾难现场使用，且无需仅限于确诊氰化物中毒病例，也可用于疑似中毒病例。这两个特点有助于迅速采取必要的干预措施，挽救生命。为了充分发挥羟钴胺素的潜在益处，还需要在其他准备方面取得进展，包括但不限于制定计划以确保当地和区域解毒剂的供应，对应急人员和医护人员进行氰化物中毒的识别和处理方面的培训，以及提高公众对化学武器袭击可能性及其应对措施的认识。
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药物警告
同时使用其他氰化物解毒剂和氰化物解毒剂时应谨慎，因为尚未确定联合用药的安全性。如果决定同时使用氰化物解毒剂和氰钴胺解毒剂，则不应在同一静脉输液管中同时输注这两种药物。
对于已知对羟钴胺素或氰钴胺素有过敏反应的患者，应谨慎用药。如有其他替代疗法，应考虑使用。过敏反应可能包括：过敏性休克、胸闷、水肿、荨麻疹、瘙痒、呼吸困难和皮疹。上市后监测中也报告了包括血管神经性水肿在内的过敏反应。
通常与母乳喂养相容的母体用药：维生素B12：婴儿报告的体征或症状或对泌乳的影响：无。 /摘自表6/
虽然测定血液氰化物浓度并非氰化物中毒治疗的必要条件，也不应因此延误使用氰化物解毒剂（Cyanokit）的治疗，但采集治疗前血样有助于记录氰化物中毒情况，因为使用氰化物解毒剂后采集的血样可能不准确。
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药效学
羟钴胺素是一种合成的注射用维生素B12。羟钴胺素实际上是两种辅因子或维生素（维生素B12和甲基钴胺素）的前体，这两种辅因子或维生素参与人体多种生物系统。维生素B12是甲基丙二酸转化为琥珀酸所必需的。因此，该酶的缺乏可能会干扰髓鞘组织中脂蛋白的生成，从而导致神经系统损伤。第二种辅因子甲基钴胺素是同型半胱氨酸转化为蛋氨酸所必需的，而蛋氨酸是叶酸代谢的关键物质。四氢叶酸缺乏会导致胸苷酸合成减少，进而导致DNA合成减少，而DNA对于细胞成熟至关重要。维生素B12还参与维持巯基的还原态，其缺乏会导致红细胞和肝细胞中还原态巯基含量降低。总的来说，维生素B12作为辅酶参与多种代谢功能，包括脂肪和碳水化合物代谢以及蛋白质合成。它对生长、细胞复制、造血、核蛋白以及髓鞘合成都至关重要。这主要归功于其对蛋氨酸、叶酸和丙二酸代谢的影响。

C62H89CON13O15P

1346.36

1345.567

13422-51-0

Hydroxocobalamin monohydrochloride;59461-30-2;Hydroxocobalamin acetate;22465-48-1;Hydroxocobalamin hydrochloride;58288-50-9

44475014

Purple to black solid powder

200ºC (decomposes)

6.438

484.1

10

20

26

92

3140

14

CC1=CC2=C(C=C1C)N(C=N2)[C@@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)CO)OP(=O)([O-])O[C@H](C)CNC(=O)CC[C@@]\4([C@H]([C@@H]5[C@]6([C@@]([C@@H](C(=N6)/C(=C\7/[C@@]([C@@H](C(=N7)/C=C\8/C([C@@H](C(=N8)/C(=C4\[N-]5)/C)CCC(=O)N)(C)C)CCC(=O)N)(C)CC(=O)N)/C)CCC(=O)N)(C)CC(=O)N)C)CC(=O)N)C)O.[OH-].[Co+3]

YOZNUFWCRFCGIH-WZHZPDAFSA-K

InChI=1S/C62H90N13O14P.Co.H2O/c1-29-20-39-40(21-30(29)2)75(28-70-39)57-52(84)53(41(27-76)87-57)89-90(85,86)88-31(3)26-69-49(83)18-19-59(8)37(22-46(66)80)56-62(11)61(10,25-48(68)82)36(14-17-45(65)79)51(74-62)33(5)55-60(9,24-47(67)81)34(12-15-43(63)77)38(71-55)23-42-58(6,7)35(13-16-44(64)78)50(72-42)32(4)54(59)73-56;;/h20-21,23,28,31,34-37,41,52-53,56-57,76,84H,12-19,22,24-27H2,1-11H3,(H15,63,64,65,66,67,68,69,71,72,73,74,77,78,79,80,81,82,83,85,86);;1H2/q;+3;/p-3/t31-,34-,35-,36-,37+,41-,52-,53-,56-,57+,59-,60+,61+,62+;;/m1../s1

cobalt(3+);[(2R,3S,4R,5S)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2R)-1-[3-[(1R,2R,3R,4Z,7S,9Z,12S,13S,14Z,17S,18S,19R)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7,12,17-tetrahydro-1H-corrin-21-id-3-yl]propanoylamino]propan-2-yl] phosphate;hydroxide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 25 mg/mL (18.57 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。