| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Pyruvate kinase-R (PKR) (activator)
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| 体外研究 (In Vitro) |
在人类红细胞中，etabopivit（20 μM，4 小时）可以降低镰状点（PoS）并增加血红蛋白氧亲和力[1]。
(Rac)-依他伐匹伐是依他伐匹伐的异构体。依他伐匹伐是一种口服有效的红细胞丙酮酸激酶受体 (PKR) 激活剂。体外实验表明，依他伐匹伐可激活 PKR，导致红细胞内 ATP 水平升高，2,3-二磷酸甘油酸 (2,3-DPG) 水平降低。这会使氧解离曲线左移，从而提高血红蛋白的氧亲和力，并减少缺氧条件下的镰状化。外消旋体包含活性和非活性对映异构体；该外消旋体中负责 PKR 激活的具体对映异构体（R-对映异构体或 S-对映异构体）尚未明确。出于研究目的，该外消旋体可用作纯活性对映异构体的对照。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
用依他哌酯（口服，每天一次，每次 3-22 mg/kg，持续 5 天）治疗的食蟹猴，在 8 mg/kg 和 22 mg/kg 剂量下，2,3-DPG 和 ATP 分别增加 [1]。
目前尚无(Rac)-Etavopivat的具体体内数据。其活性对映体Etavopivat (FT-4202)已在体内进行了广泛的研究。在镰状细胞病临床前模型中，Etavopivat可减少红细胞镰状化，提高红细胞存活率，降低溶血，并减少炎症和血管阻塞标志物。在II期临床试验中，Etavopivat已显示出提高血红蛋白水平、降低溶血标志物和改善患者报告结局的疗效。(Rac)-Etavopivat的效力预计会低于纯活性对映体。 |
| 酶活实验 |
重组人丙酮酸激酶-R (PKR) 在大肠杆菌或昆虫细胞中表达并纯化。PKR 活性测定通过乳酸脱氢酶 (LDH) 催化 NADH 氧化，并偶联磷酸烯醇式丙酮酸 (PEP) 和 ADP 转化为丙酮酸和 ATP 来进行。反应混合物包含 Tris-HCl 缓冲液 (pH 7.4)、KCl、MgCl2、PEP (0.5-5 mM)、ADP (0.5-5 mM)、NADH (0.2-0.5 mM) 和 LDH。加入 PKR 酶 (10-50 ng) 启动反应。在 37℃ 下，监测 5-10 分钟内 340 nm 处吸光度（NADH 氧化）的下降。计算初始反应速率 (V0)。对于激活剂筛选，测试不同浓度 (0.001-100 uM) 的化合物，并测定 EC50 值。依他伐匹伐是一种激活剂而非抑制剂，因此该检测方法测量的是酶活性的增强。(Rac)-依他伐匹伐预计能激活PKR，其EC50值约为纯活性对映异构体的两倍。目前尚无公开的该外消旋体的具体EC50值数据。
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| 细胞实验 |
将人成红细胞系（例如 BEL-A 或 HUDEP-2）或原代人红细胞培养于适宜的培养基中。用 (Rac)-Etavopivat (0.01-100 uM) 处理细胞 24-72 小时。使用上述 PKR 活性测定方法，在细胞裂解液中测定红细胞 PKR 活性。使用生物发光法（例如 CellTiter-Glo）测定细胞内 ATP 水平。使用酶比色法（2,3-DPG 检测试剂盒）测定 2,3-DPG 水平。计算 ATP 与 2,3-DPG 的比值。使用血氧分析仪或通过评估 P50 值（血红蛋白饱和度达到 50% 时的氧分压）来测定血红蛋白氧亲和力。在镰状细胞试验中，将镰状细胞病患者的红细胞用(Rac)-Etavopivat（0.1-10 uM）处理，并暴露于低氧条件（例如，2% O2或焦亚硫酸钠）。通过光学显微镜定量镰状红细胞的百分比。细胞活力通过MTT法或台盼蓝染色计数进行评估。此外，还评估了细胞凋亡（Annexin V/PI染色）和红细胞形态。
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| 动物实验 |
对于活性对映体依他伐匹伐的体内研究，该化合物以口服方式给药于镰状细胞病啮齿动物模型（例如，Berkeley SCD 小鼠或 Townes SCD 小鼠）。剂量通常为 5-50 mg/kg，每日一次或两次，持续 2-8 周。终点指标包括红细胞 PKR 活性（离体测定）、红细胞中 ATP 和 2,3-DPG 水平、全血细胞计数（CBC，重点关注血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数和网织红细胞计数）、溶血标志物（胆红素、乳酸脱氢酶、结合珠蛋白）、红细胞存活率（生物素标记法）以及脾脏和肝脏的组织病理学检查，以观察髓外造血和铁沉积的迹象。对于外消旋体，将采用类似的方案，但由于存在非活性异构体，需要调整剂量（通常为活性对映体剂量的 2 倍）。 SCD小鼠模型还可用于评估血管阻塞（例如，肠系膜微循环研究）和炎症（血浆IL-6、TNF-α）。目前尚无关于该外消旋体的具体体内数据公开。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
(Rac)-Etavopivat 的具体药代动力学数据尚不清楚。活性对映体 Etavopivat (FT-4202) 具有良好的口服生物利用度和吸收率。在人体中，I/II 期研究报告的药代动力学参数为：Tmax 约为 1-2 小时，末端半衰期适合每日一次给药（约 6-12 小时），AUC 和 Cmax 与剂量呈正比。主要通过 CYP3A4 代谢，存在药物相互作用的可能性。主要经粪便和尿液排泄。预计外消旋体与纯活性对映体具有相似的药代动力学参数，但对映体特异性清除率存在差异。分子量：457.5（外消旋体）。溶解性：溶于 DMSO。储存：粉末在 -20℃ 下可保存 3 年；溶剂在 -80℃ 下可保存 6 个月。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无(Rac)-Etavopivat的具体毒性数据。对于活性对映体Etavopivat (FT-4202)，已开展临床前毒性研究以支持其临床开发。在临床试验中，Etavopivat总体耐受性良好。常见不良反应包括轻度胃肠道不适（恶心、腹泻）和头痛。未见明显的药物性肝损伤、心脏毒性（QT间期延长）或遗传毒性报道。作为一种PKR激活剂，其主要预期靶向作用是调节红细胞代谢，这也是其预期的治疗机制。正在进行的临床试验的长期安全性数据将进一步阐明其风险获益比。外消旋体未用于临床；目前仅纯活性对映体已进入临床试验阶段。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
(Rac)-Etavopivat ((Rac)-FT-4202，CAS：2622070-93-1) 是 Etavopivat (FT-4202) 的外消旋异构体，Etavopivat 是一种口服有效的红细胞丙酮酸激酶受体 (PKR) 激活剂。PKR 是红细胞糖酵解途径中的关键酶。PKR 的激活可增加 ATP 的生成并降低 2,3-二磷酸甘油酸 (2,3-DPG) 的水平，使血红蛋白氧解离曲线左移并提高氧亲和力。这可以减少镰状细胞病 (SCD) 患者在缺氧条件下的红细胞镰状化。Etavopivat（活性对映体）已在 SCD 和其他血红蛋白病的 II/III 期临床试验中进行研究。(Rac)-Etavopivat 是一种用于比较研究的研究试剂。分子式：C22H23N3O6S，分子量：457.5。外观：白色至类白色固体粉末。溶解性：溶于DMSO。储存：粉末，-20℃保存。未获准用于临床。仅供研究使用。参考文献：依他伐匹伐是一种口服有效的红细胞丙酮酸激酶受体（PKR）激活剂，可用于镰状细胞病和其他血红蛋白病的研究。
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| 分子式 |
C22H23N3O6S
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|---|---|
| 分子量 |
457.499524354935
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| 精确质量 |
457.13
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| CAS号 |
2622070-93-1
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| 相关CAS号 |
Etavopivat;2245053-57-8
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| PubChem CID |
135338361
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
-0.8
|
| tPSA |
118
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
832
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S(C1=CN=C2C(=C1)OCCO2)(N1CC2CN(C(C(C3C=CC=CC=3)CO)=O)CC=2C1)(=O)=O
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| InChi Key |
KZFFYEPYCVDOGE-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H23N3O6S/c26-14-19(15-4-2-1-3-5-15)22(27)24-10-16-12-25(13-17(16)11-24)32(28,29)18-8-20-21(23-9-18)31-7-6-30-20/h1-5,8-9,19,26H,6-7,10-14H2
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| 化学名 |
1-[5-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-ylsulfonyl)-1,3,4,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-3-hydroxy-2-phenylpropan-1-one
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1858 mL | 10.9290 mL | 21.8579 mL | |
| 5 mM | 0.4372 mL | 2.1858 mL | 4.3716 mL | |
| 10 mM | 0.2186 mL | 1.0929 mL | 2.1858 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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