| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
CFTR
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：VX-661，被称为 CTFR 校正剂，允许 F508del 突变通道逃避降解并转运至细胞膜。激酶测定：在体外，与单独使用 VX-661 相比，VX-661 和 ivacaftor 的组合可产生更高的 CFTR 活性。细胞测定：VX-661 单独处理或与 ivacaftor 联合处理已显示可增强 F508del-CFTR 向细胞表面的运输。 VX-661已处于2期研究
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| 体内研究 (In Vivo) |
体内肺功能、汗液氯化物和营养参数的改善[2]
在体外证明S945L-CFTR活性恢复后，通过审查参与者的临床参数来评估tezacaftor (VX-661; TEZ)/ivacaftor（IVA）的体内效果。TEZ/IVA前12个月的平均ppFEV1为77.19，TEZ/IVB后12个月改善至80.79（表1）。TEZ/IVA后12个月ppFEV1与基线（TEZ/IVA前）相比的绝对和相对变化分别为15.17个百分点和21.11%（表1）。肺功能下降斜率（ppFEV1）在TEZ/IVA开始后的24个月内发生了显著变化（p=0.02），变为阳性（图1A）。此外，营养参数的轨迹有所改善，包括体重（p<0.0001，图1B）和身高百分位数（p<0.00001，图1C）。开始TEZ/IVA治疗后，BMI百分位数的变化斜率没有显著差异（图1D、E）。在TEZ/IVA开始前的24个月里，参与者需要七次入院以优化肺功能，包括静脉注射抗生素治疗，并报告了一次胰腺炎发作（表1）。在TEZ/IVA开始后的24个月内，不需要入院，也没有胰腺炎发作的报告。在TEZ/IVA启动后，参与者的汗液氯化物浓度也降低了40 mmol/L（表明CFTR功能有所改善）。汗液氯化物浓度从68降至28 mmol/L，降至CF诊断值（>60 mmol/L）和CF不确定值（30-59 mmol/L）以下。
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| 细胞实验 |
CFTR调节剂治疗分化的气道上皮细胞[2]
在实验前，将分化的hNEC与3μM VX-809（LUM，Selleckchem S1565）、5μMtezacaftor (VX-661; TEZ)或载体对照（0.01%DMSO）一起孵育48小时（基底侧）。对于ELX/TEZ/IVA治疗，使用3μM VX-445（ELX）和18μM VX-661。预处理48小时后，将分化的hNEC安装在循环Ussing室中（见“分化气道细胞模型中CFTR介导的离子转运的定量”一节）。在CFTR介导的离子转运试验中，将10μM VX-770（IVA，Selleckchem S1144）或0.01%DMSO急性加入Ussing室的顶端室。
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| 动物实验 |
囊性纤维化 (CF) 是由囊性纤维化跨膜传导调节因子 (CFTR) 基因中 400 多种不同的致病突变引起的。这些 CFTR 突变导致 CFTR 蛋白功能出现多种缺陷。目前已开发出一类新型靶向疗法（CFTR 调节剂），可以修复 CFTR 折叠和门控缺陷。本研究旨在表征 S945L-CFTR 的功能和结构缺陷，并探讨两种作用机制的调节剂的疗效：门控增强剂 [ivacaftor (IVA)] 和折叠校正剂 [tezacaftor (VX-661; TEZ)]。在由一名 S945L/G542X-CFTR 患者构建的气道分化细胞模型中，体外实验中这些调节剂的反应与该患者在接受调节剂治疗前后至少 12 个月的体内临床结果进行了关联分析。在本研究参与者的气道细胞模型中，通过离子转运电生理学方法评估了CFTR介导的氯离子转运。IVA或TEZ单药治疗均可增加CFTR活性，但未达到统计学意义。TEZ/IVA联合治疗可显著（p = 0.02）使CFTR活性较基线水平增加1.62倍。通过Western blot检测CFTR的表达和成熟情况，证实了成熟且完全糖基化的CFTR的存在，TEZ/IVA治疗组细胞中CFTR表达量增加了4.1倍。体外S945L-CFTR对调节剂的反应与体内肺功能（ppFEV1）的改善相关，TEZ/IVA治疗前12个月的ppFEV1为77.19，治疗后12个月的ppFEV1为80.79。在接受TEZ/IVA治疗后的24个月内，ppFEV1下降斜率显著改变（p = 0.02），转为正值。此外，临床参数显著改善，汗液氯化物浓度从68 mmol/L降至28 mmol/L。通过计算机分子动力学（MD）模拟阐明了S945L-CFTR功能障碍的机制。S945L-CFTR导致跨膜螺旋8错误折叠，并破坏了R结构域，而R结构域是CFTR通道门控的关键结构域。本研究在体外和计算机模拟中均证实，S945L突变会导致CFTR折叠和门控缺陷，并在体外和体内实验中证明，TEZ/IVA是一种有效的调节剂组合，可以解决这些缺陷。因此，我们支持利用患者来源的细胞模型和MD模拟来预测和理解调节剂对CFTR功能个体化影响。[2]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
当与ivacaftor联用时，tezacaftor的Cmax、Tmax和AUC分别为5.95 mcg/ml、2-6 h和84.5 mcg·h/ml。与高脂餐同服时，tezacaftor/ivacaftor的暴露量增加3倍。 口服后，大部分tezacaftor剂量（72%）以原形或其代谢物M2的形式经粪便排出。约14%的给药剂量以代谢物M2的形式经尿液排出。值得注意的是，给药剂量中仅有不到 1% 以原形经尿液排出，因此肾脏排泄并非主要的清除途径。 在一项研究中，接受每 12 小时 100 mg 替扎卡托治疗的餐后患者，其替扎卡托的表观分布容积为 271 L。 在一项临床试验中，餐后患者的替扎卡托表观清除率为 1.31 L/h。 代谢/代谢物 替扎卡托在人体内主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢。主要有三种循环代谢物：M1、M2 和 M5。M1 是一种活性代谢物，其活性与母体药物替扎卡托相似。代谢物 M2 的活性显著降低，而 M5 被认为是无活性代谢物。另一种循环代谢物 M3，对应于 tezacaftor 的葡萄糖醛酸苷形式。 生物半衰期 tezacaftor 的表观半衰期约为 57.2 小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
Tezacaftor 与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率约为 99%。 在 VX18-561-101 研究中，接受每日一次 150 mg deutivacaftor 治疗（n=23）或每日一次 250 mg deutivacaftor 治疗（n=24）的受试者，在第 12 周时，其 ppFEV1 的平均绝对变化分别为 3.1 个百分点（95% CI -0.8 至 7.0）和 2.7 个百分点（-1.0 至 6.5），而接受每 12 小时一次 150 mg ivacaftor 治疗（n=11）的受试者，其 ppFEV1 的平均绝对变化为 -0.8 个百分点（-6.2 至 4.7）；deutivacaftor 的安全性与已确定的每 12 小时一次 150 mg ivacaftor 的安全性一致。在VX18-121-101研究中，接受vanzacaftor (5 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=9)、vanzacaftor (10 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=19)、vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=20)和安慰剂 (n=10)治疗的F/MF基因型受试者，在第29天时，其ppFEV1相对于基线的平均变化分别为4.6个百分点（-1.3至10.6）、14.2个百分点（10.0至18.4）、9.8个百分点（5.7至13.8）和1.9个百分点（-4.1至8.0）；汗液氯化物浓度分别为-42.8 mmol/L（-51.7至-34.0）、-45.8 mmol/L（-45.8 mmol/L）。分别为 mmol/L（95% CI -51.9 至 -39.7）、-49.5 mmol/L（-55.9 至 -43.1）和 2.3 mmol/L（-7.0 至 11.6），CFQ-R 呼吸领域评分分别为 17.6 分（3.5 至 31.6）、21.2 分（11.9 至 30.6）、29.8 分（21.0 至 38.7）和 3.3 分（-10.1 至 16.6）。接受 vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=18) 和 tezacaftor-ivacaftor (n=10) 治疗的 F/F 基因型参与者，在第 29 天时，与基线（服用 tezacaftor-ivacaftor）相比，ppFEV1 的平均变化分别为 15.9 个百分点（11.3 至 20.6）和 -0.1 个百分点（-6.4 至 6.1），汗液氯化物浓度分别为 -45.5 mmol/L（-49.7 至 -41.3）和 -2.6 mmol/L（-8.2 至 3.1），CFQ-R 呼吸领域评分分别为 19.4 分（95% CI 10.5 至 28.3）和 -5.0 分（-16.9 至 7.0）。总体而言，最常见的不良事件为咳嗽、痰量增多和头痛。在vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor组中，一名受试者发生了感染性肺部急性加重的严重不良事件，另一名受试者发生了严重的皮疹，导致治疗中断。对于大多数受试者而言，不良事件的严重程度为轻度或中度。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
描述
Tezacaftor 是一种囊性纤维化跨膜传导调节因子 (CFTR) 增强剂类药物。它由 Vertex Pharmaceuticals 公司研发，并已获得 FDA 批准与 [ivacaftor] 联合用于治疗囊性纤维化。该药物于 2018 年 2 月 12 日获得 FDA 批准。囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子 (CFTR) 蛋白基因的多种不同突变之一引起。CFTR 蛋白是一种离子通道，参与氯离子和钠离子跨细胞膜的转运。CFTR 在肺、胰腺、肝脏、消化系统和生殖道等器官的上皮细胞中活跃表达。CFTR 基因的改变会导致蛋白质的产生、错误折叠或功能异常，从而导致跨细胞膜的液体和离子转运异常。因此，囊性纤维化患者会产生浓稠的粘液，堵塞产生粘液的器官导管，使患者更容易出现感染、肺损伤、胰腺功能不全和营养不良等并发症。 药物适应症 Tezacaftor 与 ivacaftor 联合使用于一种产品中，用于治疗 12 岁及以上携带两个 _F508del_ 基因突变拷贝或至少一个对该药物有反应的 CFTR 基因突变的囊性纤维化 (CF) 患者。 Tezacaftor 与 ivacaftor 和 elexacaftor 联合使用（商品名为 Trikafta）也适用于治疗 12 岁及以上、CFTR 基因中至少携带一个 _F508del_ 突变的囊性纤维化 (CF) 患者。 FDA 标签 作用机制 带电离子跨细胞膜的转运通常由囊性纤维化跨膜调节因子 (CFTR) 蛋白介导。该蛋白作为通道，允许氯离子和钠离子通过。这一过程影响组织内外水分的流动，并影响黏液的产生，而黏液可以润滑和保护包括肺部在内的某些器官和身体组织。在 CFTR 基因的 _F508del_ 突变中，第 508 位氨基酸缺失，因此 CFTR 通道功能受损，导致黏液分泌物增稠。 CFTR 矫正剂，例如 tezacaftor，旨在修复 F508del 细胞加工错误。其作用机制是将 CFTR 蛋白在细胞表面的位置调整到正确位置，从而确保离子通道的正常形成，并增加水和盐离子通过细胞膜的转运。同时使用 ivacaftor 的目的是维持通道开放，增加氯离子的转运，并减少粘液的产生。 |
| 分子式 |
C26H27F3N2O6
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|---|---|
| 分子量 |
520.497597932816
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| 精确质量 |
520.182
|
| 元素分析 |
C, 60.00; H, 5.23; F, 10.95; N, 5.38; O, 18.44
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| CAS号 |
1226709-85-8
|
| 相关CAS号 |
Tezacaftor;1152311-62-0;Tezacaftor-d4;1961280-24-9
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| PubChem CID |
46199801
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
2.9
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| tPSA |
113
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
858
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1=CC2=C(C=C(C(C)(C)CO)N2CC(CO)O)C=C1NC(C1(C2=CC=C3C(=C2)OC(O3)(F)F)CC1)=O
|
| InChi Key |
MJUVRTYWUMPBTR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H27F3N2O6/c1-24(2,13-33)22-8-14-7-18(17(27)10-19(14)31(22)11-16(34)12-32)30-23(35)25(5-6-25)15-3-4-20-21(9-15)37-26(28,29)36-20/h3-4,7-10,16,32-34H,5-6,11-13H2,1-2H3,(H,30,35)
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| 化学名 |
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-[1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide
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| 别名 |
(Rac)-Tezacaftor; 1226709-85-8; 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-Methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxaMide; Tezacaftor (Racemate); SCHEMBL322363; MJUVRTYWUMPBTR-UHFFFAOYSA-N; HMS3652D20; HMS3748O05;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9212 mL | 9.6061 mL | 19.2123 mL | |
| 5 mM | 0.3842 mL | 1.9212 mL | 3.8425 mL | |
| 10 mM | 0.1921 mL | 0.9606 mL | 1.9212 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
AAG561
CFTR activator 2
kCAL01
CFTR corrector 14
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