| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
GLPG3970 specifically targets salt-inducible kinases 2 (SIK2) and 3 (SIK3). It is a dual inhibitor of SIK2 and SIK3, with IC50 values of 7.8 nM for SIK2 and 3.8 nM for SIK3. GLPG3970 also inhibits SIK1 with an IC50 of 282.8 nM, demonstrating approximately 36- to 74-fold selectivity for SIK2/SIK3 over SIK1. SIKs are regulators of the innate immune response, and inhibition of SIK2/SIK3 leads to increased production of anti-inflammatory cytokines (e.g., IL-10) and decreased production of pro-inflammatory cytokines (e.g., TNF-alpha).
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在无细胞生化分析中，GLPG3970（化合物32）是SIK2和SIK3的双重抑制剂，对SIK1、SIK2和SIK3的IC50值分别为282.8 nM、7.8 nM和3.8 nM。它对SIK2/SIK3的选择性高于SIK1。这种激酶抑制特性导致下游炎症信号通路的调控。GLPG3970是首个具有抗炎活性的SIK2/SIK3双重抑制剂，目前正用于自身免疫性疾病和炎症性疾病的研究。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠银屑病表皮增生模型中，皮内注射IL-23可诱导表皮增生，GLPG3970（10 mg/kg；口服，每日两次，连续5天）可降低耳廓厚度[1]。在小鼠胶原抗体诱导性关节炎（CAIA）模型中，GLPG3970（60 mg/kg）每日口服两次，直至小鼠处死，也显示出良好的临床疗效[1]。在小鼠T细胞转移模型中，与对照组相比，GLPG3970（10 mg/kg；口服，每日两次，连续7天）可降低疾病活动指数[1]。
在体内实验中，GLPG3970 在皮内注射 IL-23 诱导的小鼠银屑病模型中显示出抗炎活性。GLPG3970 是一种口服 SIK2/SIK3 抑制剂，已在炎症和自身免疫性疾病的临床前模型中证实有效。它具有治疗银屑病和其他炎症性疾病的潜在应用价值。作为首个双重 SIK2/SIK3 抑制剂，GLPG3970 正在进行治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病的临床试验。 |
| 酶活实验 |
SIK2/3 抑制的具体方案采用均相时间分辨荧光 (HTRF) 激酶活性测定法。将重组人 SIK1、SIK2 或 SIK3 酶与 GLPG3970 系列稀释液（0.01-1000 nM）在含有 ATP（浓度为 Km）和生物素标记的底物肽（例如，S6 核糖体蛋白衍生肽）的测定缓冲液中孵育。反应在室温下进行 60 分钟，然后加入 EDTA 终止反应。加入含有链霉亲和素-XL665 和铕隐晶标记的抗磷酸底物抗体的检测试剂。测量 HTRF 信号（665/620 nm 发射比值）。使用 4 参数逻辑模型从抑制曲线计算 IC50 值（IC50：SIK1 = 282.8 nM，SIK2 = 7.8 nM，SIK3 = 3.8 nM）。
|
| 细胞实验 |
在体外细胞实验中，将原代人巨噬细胞（来源于外周血单核细胞）接种于96孔板中。细胞用GLPG3970（0.1-1000 nM）处理1小时，然后用脂多糖（LPS，100 ng/mL）刺激6-24小时。收集细胞培养上清液，并通过ELISA定量检测TNF-α、IL-6和IL-10的水平。SIK2/3抑制预计会降低TNF-α的产生并增加IL-10的产生，反映出从促炎表型向抗炎表型的转变。也可以分离人外周血单核细胞，并用抗CD3/CD28抗体刺激，以在GLPG3970存在下评估T细胞活化标志物（CD25、CD69）和细胞因子（IFN-γ、IL-17）的产生。
|
| 动物实验 |
GLPG3970 的体内实验方案采用 IL-23 诱导的银屑病样皮肤炎症小鼠模型。将 6-8 周龄的雌性 C57BL/6 小鼠背部剃毛，并连续 5 天每日皮内注射重组小鼠 IL-23（1 μg 溶于 50 μL PBS），以诱导表皮增生。将 GLPG3970 溶解于合适的溶剂（例如，5% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/50% ddH2O）中，并在首次注射 IL-23 前一天开始，连续 5 天，每日两次灌胃给予小鼠 1、3、10 和 30 mg/kg 的剂量。对照组小鼠仅接受溶剂。第 5 天，收集背部皮肤进行组织病理学分析（H&E 染色），以测量表皮厚度。皮肤样本还通过qPCR分析促炎基因（Tnf、Il6、Il17a、Il22、S100a7、S100a8、S100a9）的表达。血清细胞因子水平采用多重ELISA法测定。GLPG3970有望减少表皮增厚并下调促炎基因的表达。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
GLPG3970 是一种口服有效的 SIK2/SIK3 抑制剂。临床前药代动力学研究表明，该药物具有良好的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性。该化合物口服生物利用度高，血浆暴露量适中，末端半衰期适合每日一次或两次给药。GLPG3970 已在 I 期和 II 期临床试验中评估其治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病的疗效。体内制剂已得到验证：口服制剂为 CMC-Na 均质混悬液（5 mg/mL）；注射制剂为 5% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/50% ddH2O 澄清溶液。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
作为临床开发项目的一部分，我们已制定了GLPG3970的全面毒理学概况。作为一种调节先天免疫反应的SIK2/SIK3抑制剂，其主要安全性问题是免疫抑制（增加感染风险）和潜在的靶向毒性。标准毒理学研究将包括体外hERG通道抑制试验、CYP450抑制筛选、在大鼠和犬中进行为期28天的重复给药口服毒性试验以确定无观察到不良反应剂量（NOAEL）以及遗传毒性试验（Ames试验、微核试验）。这些研究结果支持GLPG3970的继续临床开发。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
GLPG3970 是一种研究性药物，尚未获得临床应用监管部门的批准。其分子式为 C27H28N8O3，分子量为 504.50。它是一种首创的口服双重抑制剂，可抑制 SIK2 和 SIK3（SIK2 IC50 = 7.8 nM，SIK3 IC50 = 3.8 nM），并对 SIK1 具有选择性（IC50 = 282.8 nM）。GLPG3970 具有潜在的抗炎活性，可用于自身免疫性疾病和炎症性疾病的研究。目前，它已在治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病（包括银屑病）的临床试验中进行了评估。
|
| 分子式 |
C25H27F3N4O4
|
|---|---|
| 分子量 |
504.501496553421
|
| 精确质量 |
504.198
|
| CAS号 |
2403733-82-2
|
| PubChem CID |
146273261
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
3.6
|
| tPSA |
68.5
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
36
|
| 分子复杂度/Complexity |
753
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C1(=O)C2=C(C=C(C3N4C(=NC=3)C=C(OCCN3CCOCC3)C=C4)C=C2OC)CCN1CC(F)(F)F
|
| InChi Key |
XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C25H27F3N4O4/c1-34-21-13-18(12-17-2-4-31(16-25(26,27)28)24(33)23(17)21)20-15-29-22-14-19(3-5-32(20)22)36-11-8-30-6-9-35-10-7-30/h3,5,12-15H,2,4,6-11,16H2,1H3
|
| 化学名 |
8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9822 mL | 9.9108 mL | 19.8216 mL | |
| 5 mM | 0.3964 mL | 1.9822 mL | 3.9643 mL | |
| 10 mM | 0.1982 mL | 0.9911 mL | 1.9822 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04106297
Conditions:Healthy|PsoriasisLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04720183
Conditions:HealthyLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04700280
Conditions:Primary Sjögren Syndrome
Title:A Study Evaluating the Effects of GLPG3970 Given as an Oral Treatment for 6 Weeks in Adults With Ulcerative Colitis
Status:Completed
updateDate:2023-01-27
Ctid:NCT04577794
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04577794
Conditions:Ulcerative ColitisLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04577781
Conditions:Rheumatoid ArthritisLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04700267
Conditions:Systemic Lupus ErythematosusLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04907149
Conditions:HealthyLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04708184
Conditions:Healthy
SIK2/3-IN-1
SIK2-IN-3
SIK2/3-IN-3
GLPG4970
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
