| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Topoisomerase; Camptothecins
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| 体外研究 (In Vitro) |
抗体-药物偶联物可选择性、高效地将抗癌药物递送至肿瘤组织，具有显着的抗肿瘤功效和广泛的治疗窗[2]。使用具有不同生物学特性的五种 CRC 细胞系研究了 [fam-] trastuzumab deruxtecan 对 CRC 的抗肿瘤活性。首先检查了这些不同细胞系中 HER2 在 mRNA 和蛋白质水平上的表达。免疫印迹分析以及 RT 和实时聚合酶链反应 (PCR) 分析显示，所有 CRC 细胞系中 HER2 蛋白和 HER2 mRNA 的量均远小于 NCI-N87 细胞。 [fam-] trastuzumab deruxtecan 减弱了 NCI-N87 细胞的活力，与之前的结果一致，而所有五种 CRC 细胞系均表现出对该药物的耐药性。这些发现表明 HER2 蛋白的表达水平可能决定对 [fam-] 曲妥珠单抗 deruxtecan 的敏感性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
测试了 [fam-] 曲妥珠单抗 deruxtecan 在表达 HER2 的异种移植肿瘤模型中的疗效。首次通过免疫组化（IHC）证实HCT116-Mock、HCT116-H2L或HCT116-H2H细胞裸鼠皮下肿瘤中HER2蛋白表达水平。以3.0 mg/kg剂量施用[fam-]曲妥珠单抗deruxtecan显着抑制由HCT116-H2L或HCT116-H2H细胞形成的肿瘤的生长，但不抑制由HCT116-Mock细胞形成的肿瘤的生长。第 24 天时，与 PBS 载体相比，[fam-] trastuzumab deruxtecan 对 HCT116-H2L 和 HCT116-H2H 细胞的抑制程度分别为 60% 和 93%。[fam-] trastuzumab deruxtecan 治疗对身体没有影响三组小鼠中任意一组的体重。因此，这些发现表明，异种移植模型中肿瘤对[fam-]曲妥珠单抗deruxtecan的敏感性取决于HER2表达水平，并且这种治疗与明显的毒性无关。
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| 酶活实验 |
使用Freedom EVO200系统进行平行人工膜渗透性测定（PAMPA）。受体板的滤膜涂有GIT‐0脂质溶液。将DMSO（10mM）中的每种化合物溶液加入Prisma HT缓冲液中，获得5μM供体溶液（含有0.05%DMSO，pH 5.0和pH 7.4），然后放置在供体板上。受体板填充有受体沉缓冲液。将供体板堆叠在受体板上，并在25°C下孵育4小时。培养后，通过LC-MS/MS系统（API 4000）测量两个平板中的化合物浓度。使用PAMPA Evolution DP软件计算渗透系数（Peff；10−6 cm/s）。[1]
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| 细胞实验 |
将细胞接种在96孔板中，KPL‐4为1000个细胞/孔，MDA‐MB‐468为2000个细胞/孔。培养过夜后，加入每个ADC的连续稀释溶液。5天后，根据制造商的说明，使用来自Promega的CellTiter‐Glo发光细胞活力测定法评估细胞活力。在共培养研究中，将KPL‐4和MDA‐MB‐468细胞分别以1×105细胞和3×105细胞接种在6孔板中的2 mL/孔培养基中。孵育过夜后，从板中取出上清液，并以6mL/孔的速度加入每种ADC稀释剂（10nM）。培养5天后，从平板上分离活细胞，并使用细胞计数器测定每个孔中的细胞数。为了确定KPL‐4和MDA‐MD‐468细胞在总活细胞中的比例，用抗HER2/nue-FITC对细胞进行染色，并在冰上孵育20分钟。洗涤后，使用流式细胞仪测量2×104染色细胞的荧光信号。根据每个处理井中HER2阳性和HER2阴性细胞的数量和比例，计算KPL‐4或MDA‐MB‐468细胞的数量。[1]
将细胞接种在96孔板中，KPL-4为1000个细胞/孔，MDA-MB-468为2000个细胞/孔。孵育过夜后，加入每种ADC的连续稀释溶液。5天后，根据制造商的说明，使用Promega的CellTiter̴Glo发光细胞存活率测定法评估细胞存活率。在共培养研究中，将KPL-4和MDA-MB-468细胞分别以1×105个细胞和3×105个电池接种在2 mL/孔培养基中的6孔板中。孵育过夜后，从培养板中取出上清液，以6mL/孔的速度加入每种ADC稀释剂（10nM）。培养5天后，从培养板上分离活细胞，并使用细胞计数器测定每个孔中的细胞数量。为了确定KPL-4和MDA-MD-468细胞在总活细胞中的比例，用抗HER2/nue FITC对细胞进行染色，并在冰上孵育20分钟。洗涤后，使用流式细胞仪测量2×104个染色细胞的荧光信号。根据每个处理孔中HER2阳性和HER2阴性细胞的数量和比例，计算KPL-4或MDA-MB-468细胞的数量。[1] |
| 动物实验 |
体内异种移植研究 所有体内研究均按照机构动物护理和使用委员会的当地指南进行。使用5周龄的SPF级雌性CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj小鼠（BALB/c裸鼠）。所有模型均通过皮下注射接种于小鼠侧腹建立。NCI-N87和MDA-MB-468-Luc模型分别通过注射悬浮于Matrigel基质中的5 × 10⁶和1 × 10⁷个细胞建立。NCI-N87模型接种6天后，MDA-MB-468-Luc模型接种9天后，根据肿瘤体积将荷瘤小鼠随机分为治疗组和对照组，并开始给药（第0天）。每种抗体药物偶联物（ADC）均以3或10 mg/kg的剂量，10 mL/kg的体积静脉注射给小鼠。作为载体，以与 ADC 相同体积的 ABS 缓冲液（10 mM 醋酸盐缓冲液，5% 山梨醇，pH 5.5）进行给药。肿瘤体积定义为 1/2 × 长 × 宽2。[1]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
在食蟹猴体内进行的药代动力学研究[3]：单次静脉注射DS-8201a后，血浆中DS-8201a的浓度呈指数下降。DS-8201a和总抗体的稳态分布容积（Vss）接近血浆容积（数据未显示）。DS-8201a和总抗体的药代动力学特征未见明显差异，表明即使在DAR 8时，DS-8201a的肽连接子在血浆中也保持稳定（图2E）。仅在有限的时间点检测到低水平的DXd（图2E）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
DS-8201a 的安全性概况 [3] 在食蟹猴（DS-8201a 的交叉反应物种）和大鼠（抗原非结合物种；表 1）中进行了重复静脉给药（每 3 周一次，共 3 次）研究。在大鼠研究中，剂量高达 197 mg/kg（最大剂量）时，未发现死亡或危及生命的毒性。因此，动物严重毒性剂量 10% (STD10) 被认为 >197 mg/kg。在猴子研究中，一只雌性猴子在最高剂量 78.8 mg/kg 下于第 26 天因濒死而被实施安乐死。濒死的原因似乎是该动物状况恶化，包括体重和食物摄入量下降，以及骨髓毒性和肠道毒性。补充表S1显示了存活猴子肠道、骨髓和肺脏的显微镜检查结果。胃肠道毒性和骨髓毒性是拓扑异构酶I抑制剂临床应用中典型的剂量限制因素。DS-8201a对肠道的影响非常轻微，在剂量高达78.8 mg/kg时，所有动物均未出现明显的严重变化。骨髓毒性仅在78.8 mg/kg剂量下出现，并伴有网织红细胞比率下降。在10 mg/kg和30 mg/kg剂量下，猴子的白细胞和红细胞计数均未见异常。重复给予DS-8201a，在78.8 mg/kg剂量下，猴子出现中度肺毒性；在≥30 mg/kg剂量下，经过6周恢复期后，肺毒性表现为轻微或极轻微。根据上述研究结果的死亡率和严重程度，猴子的最高非严重毒性剂量（HNSTD）被认为是30 mg/kg。在与临床方案相对应的重复给药后，大鼠对DS-8201a的耐受性良好，剂量高达197 mg/kg；猴子对DS-8201a的耐受性良好，剂量高达30 mg/kg。其非临床安全性数据符合人体试验的要求。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
抗体药物偶联物能够选择性且高效地将抗癌药物递送至肿瘤组织，并具有显著的抗肿瘤疗效和较宽的治疗窗口。DS-8201a 是一种靶向人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的抗体药物偶联物，采用新型连接子-有效载荷系统，并结合强效拓扑异构酶 I 抑制剂依沙替康衍生物（DX-8951 衍生物，DXd）制备而成。它对曲妥珠单抗-美坦新 (T-DM1) 不敏感的患者来源异种移植瘤模型（无论 HER2 高表达还是低表达）均有效。本研究评估了 DS-8201a 的旁观者杀伤效应，并与 T-DM1 进行了比较。我们证实，DS-8201a 的有效载荷 DXd (1) 具有高膜渗透性，而 T-DM1 的有效载荷 Lys-SMCC-DM1 的膜渗透性较低。在体外HER2阳性KPL-4细胞和阴性MDA-MB-468细胞的共培养条件下，DS-8201a可杀死两种细胞，而T-DM1和低渗透性有效载荷的抗体药物偶联物anti-HER2-DXd(2)则无此作用。体内评估采用体内成像系统，将小鼠接种HER2阳性NCI-N87细胞和HER2阴性MDA-MB-468-Luc细胞的混合物。体内实验表明，DS-8201a可降低小鼠的荧光素酶信号，表明其抑制了MDA-MB-468-Luc细胞群；然而，T-DM1和anti-HER2-DXd(2)则无此作用。此外，研究证实，DS-8201a 对接种于 NCI-N87 肿瘤对侧的 MDA-MB-468-Luc 肿瘤无效，这表明 DS-8201a 的旁观者杀伤效应仅见于 HER2 阳性细胞邻近的细胞，提示其全身毒性风险较低。这些结果表明，DS-8201a 具有强大的旁观者效应，这归因于其高膜渗透性的有效载荷，并且有利于治疗对 T-DM1 无反应的 HER2 异质性肿瘤。[1]
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| 分子式 |
C52H56FN9O13
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|---|---|
| 分子量 |
1034.099
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| 精确质量 |
1033.39816
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| CAS号 |
2270986-87-1
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| 相关CAS号 |
Exatecan mesylate dihydrate;197720-53-9
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| PubChem CID |
169450545
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| 外观&性状 |
Brown to dark brown solid powder
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| LogP |
-0.4
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| tPSA |
301 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
7
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| 氢键受体(HBA)数目 |
15
|
| 可旋转键数目(RBC) |
22
|
| 重原子数目 |
75
|
| 分子复杂度/Complexity |
2360
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
CC[C@@]1(C2=C(COC1=O)C(=O)N3CC4=C5[C@@H](CCC6=C5C(=CC(=C6C)F)N=C4C3=C2)NC(=O)COCNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC7=CC=CC=C7)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CCCCCN8C(=O)C=CC8=O)O
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| InChi Key |
WXNSCLIZKHLNSG-WAJAXPBZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C52H56FN9O13/c1-3-52(73)33-19-38-48-31(24-62(38)50(71)32(33)25-75-51(52)72)47-35(14-13-30-28(2)34(53)20-36(60-48)46(30)47)58-43(67)26-74-27-57-41(65)22-56-49(70)37(18-29-10-6-4-7-11-29)59-42(66)23-55-40(64)21-54-39(63)12-8-5-9-17-61-44(68)15-16-45(61)69/h4,6-7,10-11,15-16,19-20,35,37,73H,3,5,8-9,12-14,17-18,21-27H2,1-2H3,(H,54,63)(H,55,64)(H,56,70)(H,57,65)(H,58,67)(H,59,66)/t35-,37+,52+/m1/s1
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| 化学名 |
6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)-N-[2-[[2-[[(2S)-1-[[2-[[2-[[(10S,23R)-10-ethyl-18-fluoro-10-hydroxy-19-methyl-5,9-dioxo-8-oxa-4,15-diazahexacyclo[14.7.1.02,14.04,13.06,11.020,24]tetracosa-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-heptaen-23-yl]amino]-2-oxoethoxy]methylamino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]hexanamide
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| 别名 |
(1R)-Deruxtecan; SCHEMBL26807942;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.9670 mL | 4.8351 mL | 9.6702 mL | |
| 5 mM | 0.1934 mL | 0.9670 mL | 1.9340 mL | |
| 10 mM | 0.0967 mL | 0.4835 mL | 0.9670 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04644237 | Active, not recruiting | Drug: Trastuzumab deruxtecan |
Non-Small Cell Lung Cancer | Daiichi Sankyo,Inc. | March 19, 2021 | Phase 2 |
| NCT04619004 | Active, not recruiting | Drug: Patritumab Deruxtecan (Fixed dose) |
Non-Small Cell Lung Cancer Metastatic |
Daiichi Sankyo,Inc. | February 2, 2021 | Phase 2 |
| NCT05458401 | Recruiting | Drug: Trastuzumab deruxtecan |
HER2-positive Breast Cancer | Daiichi Sankyo,Inc. | November 11, 2022 |
DBCO-HS-PEG2-VA-PABC-SG3199
Mal-Val-Lys-PAB-MMAE
Maleimide-Ph(3,5-F)-PEG4-Val-Ala-MF-6
TL033
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463611831
