GIP (glucose-dependent insulin nutritive polypeptide); GLP-1 (glucagon-like peptide-1) receptor

在减肥和血糖控制方面，替西帕肽（LY3298176）的疗效明显高于杜拉鲁肽[1]。替西帕肽是GIPR和GLP-1R的不平衡激动剂，并且在GLP-1R处显示有偏向的信号传导。替西帕肽与GLP-1R不同地诱导GIPR的内化。[2].

在控制血糖、促进减肥方面，盐酸特泽帕肽（LY3298176盐酸盐）明显优于杜拉鲁肽[1]。

与人GLP-1（7-36）NH2、GIP（1-42）、替西帕肽和赛马鲁肽的竞争结合基本上如同源竞争所述进行，不同之处在于测定缓冲液为1.0mM MgCl2、2.5mM CaCl2、0.003%w/v Tween-20、0.1%w/v杆菌肽在25mM HEPES中的最终浓度，pH 7.4，每50mL缓冲液加入一片完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂片剂。使用GraphPad Prism 7软件，通过使用结合的量与添加的竞争同源肽的浓度的非线性回归分析来确定与GLP-1R和GIPR膜结合的[125I]GLP-1（7-36）NH2或[125I]GIP（1-42）的Bmax值。Bmax用于计算每个细胞的受体数量。对于竞争肽，Ki值通过非线性回归分析确定，使用结合的[125I]GLP-1（7-36）NH2或[125I]GIP（1-42）的量与所添加的肽的浓度。[2]

将稳定表达HA-GIPR-EFGP或HA–GLP-1R–EFGP克隆的HEK293细胞接种到聚-D-赖氨酸包被的96孔微孔板中，并培养直到细胞达到80%-90%的融合度。在测定当天，去除生长培养基，用预热的饥饿培养基（不含血清或抗生素的生长培养基、补充0.1%酪蛋白）冲洗细胞一次，并用新鲜培养基在37°C、5%CO2下平衡1小时。在预热的饥饿培养基中制备GLP-1、GIP和替西帕肽的浓度响应曲线，添加到细胞中指定时间，并在37°C下孵育。研究结束时，取出培养基，将细胞置于冰上，并用Prefer固定剂（Anatech）固定10分钟。去除固定剂，在PBS中洗涤细胞，并用Odyssey封闭缓冲液（Licor）封闭1小时。将细胞与抗HA/DyLight800抗体（1:700）（Rockland Immunocchemicals，600-445-384）孵育1小时，然后用PBS-T洗涤。使用带有800nm通道激光的Licor Clx扫描仪扫描板以捕获每个孔中的荧光信号。将数据标准化为GLP-1或GIP的最大浓度（100%）和无配体（0%），并通过非线性回归（S型浓度响应）进行分析，并使用GraphPad Prism 7软件绘制。[2]

高脂饮食和链脲佐菌素注射诱导的糖尿病大鼠每周腹腔注射一次替拉帕肽（1.35 mg/kg）。采用莫里斯水迷宫实验、免疫荧光和蛋白质印迹分析评估其保护作用。采用高尔基染色法定量树突棘。[4]
雄性Sprague Dawley大鼠，体重180～200 g（7～8周龄），饲养于SPF级（无特定病原体）条件下，光照/黑暗周期为12 h/12 h，温度和湿度控制在22°C ± 1°C，50% ± 10%。所有实验程序均经湖北科技学院动物伦理委员会批准（IACUC编号：2021-03-003）。动物的饲养和处理均按照《实验动物管理声明》进行。经过两周的正常饮食适应后，共32只大鼠饲喂高脂饮食（67.5%标准实验室大鼠饲料，20%糖，10%猪油，2%胆固醇和0.5%胆盐），另有24只大鼠饲喂标准饲料。根据我们之前的研究，高脂饮食组大鼠腹腔注射35 mg/kg链脲佐菌素（STZ），而正常组大鼠仅注射柠檬酸盐缓冲液。两周后，将31只空腹血糖水平达到11.0 mmol/L的大鼠随机分为两组：糖尿病组（DM）和DM+替唑帕肽组（替唑帕肽，1.35 mg/kg，每周一次）。同时，将24只标准饲料组的大鼠随机分为对照组（Con）和Con+替拉西肽组（替拉西肽，1.35 mg/kg，每周一次）。所有药物均在特定条件下制备，可保存1年以上，避免降解。于第13周进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。在处死前进行行为学测试。每周测量空腹血糖和体重，直至处死。第15周，处死所有大鼠并采集样本，用于后续实验。实验流程图见图1A。[4]

吸收、分布和排泄
在1-5 mg的剂量范围内，替泽帕肽的Cmax为108至397 ng/mL。皮下注射后，替泽帕肽的平均绝对生物利用度为80%。皮下注射后，Tmax为8至72小时。每周一次皮下注射，持续4周后即可达到稳态血浆浓度。由于替泽帕肽会延缓胃排空，因此可能会影响同时服用的口服药物的吸收。美国处方信息建议，当替泽帕肽与其他口服药物合用时应谨慎。
替泽帕肽主要通过尿液和粪便排泄，大部分以代谢物的形式排出。尿液和粪便中未检测到未改变的母体药物。
皮下给药后，平均稳态分布容积为 9.5 L。2 型糖尿病患者皮下注射替唑帕肽后，平均表观稳态分布容积约为 10.3 L。
替唑帕肽的表观群体平均清除率为 0.061 L/h。替唑帕肽的平均稳态表观清除率为 0.056 L/h。

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代谢/代谢物
替唑帕肽通过肽骨架的蛋白水解、C20 脂肪酸部分的 β-氧化和酰胺水解进行代谢。

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生物半衰期
半衰期约为五天。

肝毒性
在预注册临床试验中，接受替泽帕肽治疗的患者中，血清转氨酶升高超过正常值上限 (ULN) 3 倍的发生率低于 1%，安慰剂组和对照组的发生率也与之相似。在超过 5000 例患者的研究中，未报告替泽帕肽引起的严重肝功能异常或临床上明显的肝损伤。然而，替泽帕肽与急性胆囊疾病（胆结石、胆汁性胆管炎和胆囊切除术）的发生率略高相关，治疗组患者的发生率为 0.6%，而安慰剂组患者中未见此类病例。替尔泽帕肽产品标签的警告部分提到了胆囊疾病。
可能性评分：E（不太可能引起临床上明显的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无替尔泽帕肽在哺乳期临床应用的信息。由于替尔泽帕肽是一种分子量为 4814 Da 的大肽分子，其在乳汁中的含量可能很低，且由于可能在婴儿的胃肠道中部分被破坏，因此不太可能被吸收。在获得更多数据之前，哺乳期妇女应谨慎使用替唑帕肽，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◈ 什么是替唑帕肽？
替唑帕肽是一种用于改善2型糖尿病成人患者血糖控制的药物。它以注射剂（通过注射给药）的形式提供。注射剂以商品名Mounjaro®销售。替唑帕肽也可用于注射治疗肥胖症。用于体重管理的替唑帕肽的商品名为Zepbound®。不建议在怀孕期间减肥。如果您正在使用Zepbound®，请在改变用药方式之前咨询您的医疗保健提供者。您的医疗保健提供者可以与您讨论治疗您病情的好处以及怀孕期间疾病未治疗的风险。肥胖和高血糖会使怀孕更加困难，并增加流产、出生缺陷或其他妊娠并发症的风险。MotherToBaby 网站提供关于糖尿病（https://mothertobaby.org/fact-sheets/type-1-and-type-2-diabetes/）和肥胖症（https://mothertobaby.org/fact-sheets/obesity-pregnancy/）的情况说明书。替拉帕肽的产品标签指出，使用该药物可能会改变口服避孕药（用于预防怀孕的避孕药）在体内的吸收方式。即使正确且持续地服用口服避孕药，这也可能增加怀孕的风险。产品标签建议，服用口服避孕药的人在开始服用该药物后的 4 周内以及每次增加剂量后的 4 周内，改用非口服避孕药或增加屏障避孕方法（例如避孕套）。如果您正在服用此药，请与您的医疗保健提供者讨论非口服避孕方法以及所有预防怀孕的选择。
◈ 我正在服用替唑帕肽，但我想在怀孕前停止服用。这种药物会在我体内停留多久？
每个人代谢（分解）药物所需的时间都不一样。对于健康的成年人来说，平均需要长达 30 天的时间，大部分替唑帕肽才能从体内排出。
◈ 我正在服用替唑帕肽。它会使我更难怀孕吗？
目前尚不清楚替唑帕肽是否会使怀孕更难。
◈ 服用替唑帕肽会增加流产的风险吗？
流产很常见，任何妊娠都可能发生，原因有很多。目前尚无人体研究证实替唑帕肽会增加流产风险。
◈服用替唑帕肽会增加胎儿出生缺陷的风险吗？
每次妊娠都有3-5%的胎儿出生缺陷风险，这被称为背景风险。目前尚无研究证实替唑帕肽会增加人类胎儿出生缺陷的风险。动物研究发现，替唑帕肽会增加某些出生缺陷的风险。然而，尚不清楚这些出生缺陷是由药物本身还是研究中的其他因素（例如体重减轻）引起的。妊娠期血糖控制不佳的糖尿病患者可能会增加胎儿出生缺陷的风险。妊娠期间控制糖尿病至关重要，整个孕期血糖水平都应保持在目标范围内。
◈ 妊娠期服用替唑帕肽会增加其他妊娠相关问题的风险吗？
目前尚无人体研究证实替唑帕肽会增加妊娠相关问题（例如早产（妊娠37周前分娩）或低出生体重（出生体重低于5磅8盎司[2500克]））的风险。动物研究报告称，妊娠期接触替唑帕肽后，后代体重有所下降。目前尚不清楚这是由于药物本身、母体体重减轻还是其他因素所致。妊娠期糖尿病若血糖控制未达标，会增加妊娠并发症的风险。
◈ 妊娠期服用替唑帕肽是否会影响孩子未来的行为或学习能力？
目前尚无研究评估替唑帕肽是否会增加孩子出现行为或学习问题的风险。
◈ 服用替唑帕肽期间哺乳：
目前尚无关于替唑帕肽与母乳之间关系的信息。由于替唑帕肽分子较大，预计不会大量进入母乳。此外，该药物很可能在婴儿的胃肠道内分解，难以被婴儿有效吸收。请务必就所有母乳喂养相关问题咨询您的医疗保健提供者。
◈ 如果男性服用替唑帕肽，是否会影响生育能力或增加出生缺陷的风险？
目前尚未进行人体研究，以确定替唑帕肽是否会影响男性生育能力（使伴侣怀孕的能力）或增加出生缺陷的风险（高于背景风险）。一项动物研究报告称，未发现男性生育能力的变化。一般来说，父亲或精子捐赠者的接触不太可能增加妊娠风险。更多信息，请参阅 MotherToBaby 网站上的“父亲接触”情况说明书，网址为 https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/。

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蛋白质结合
替唑帕肽与血浆白蛋白的结合率为 99%。

[1]. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018 Nov 17;392(10160):2180-2193.
[2]. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020 Sep 3; 5(17): e140532.
[3]. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018 Dec:18:3-14.
[4]. Tirzepatide ameliorates spatial learning and memory impairment through modulation of aberrant insulin resistance and inflammation response in diabetic rats. Front Pharmacol. 2023 Aug 28;14:1146960.

药效学
替拉肽是一种具有降血糖作用的合成肽。它通过刺激胰岛素第一时相和第二时相分泌，并降低胰高血糖素水平，发挥葡萄糖依赖性作用。替拉肽还被证实可以延缓胃排空，降低空腹和餐后血糖浓度，减少食物摄入，并减轻2型糖尿病患者的体重。替拉肽可以提高胰岛素敏感性。由于该肽通过亲水连接子与C20脂肪酸部分在第20位赖氨酸残基处偶联，因此该药物在血浆中与白蛋白高度结合，从而延长了其半衰期。

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背景：LY3298176是一种新型的双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，目前正在开发用于治疗2型糖尿病。本研究旨在探讨在血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，与安慰剂或选择性刺激GLP-1受体的度拉糖肽相比，使用LY3298176同时刺激GLP-1和GIP受体的疗效和安全性。方法：在这项双盲、随机、II期研究中，2型糖尿病患者按1:1:1:1:1的比例随机分组，分别接受每周一次皮下注射LY3298176（1 mg、5 mg、10 mg或15 mg）、度拉糖肽（1.5 mg）或安慰剂，疗程为26周。分组依据基线糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、二甲双胍使用情况和体重指数（BMI）进行分层。符合条件的受试者（年龄 18-75 岁）患有 2 型糖尿病至少 6 个月（糖化血红蛋白 HbA1c 为 7.0-10.5%，含 7.0% 和 10.5%），仅通过饮食和运动或稳定的二甲双胍治疗无法有效控制血糖，且体重指数 (BMI) 为 23-50 kg/m2。主要疗效终点为改良意向性治疗 (mITT) 人群（所有至少接受过一次研究药物治疗且至少有一次基线后任何结局指标测量的患者）中 HbA1c 从基线到 26 周的变化。次要终点在 mITT 治疗数据集中测量，包括 HbA1c 从基线到 12 周的变化；平均体重、空腹血糖、腰围、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的变化；以及达到 HbA1c 目标值（≤6.5% 和 <7.0%）的患者比例从基线到第 12 周和第 26 周的变化。以及从基线到第 26 周体重减轻至少 5% 和 10% 的患者比例。本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT03131687。结果：2017 年 5 月 24 日至 2018 年 3 月 28 日期间，共评估了 555 名受试者的入组资格，其中 318 名受试者被随机分配到六个治疗组之一。由于两名受试者未接受治疗，因此改良的意向性治疗分析和安全性分析人群共包含 316 名受试者。258 名（81.7%）受试者完成了 26 周的治疗，283 名（89.6%）受试者完成了研究。基线时，平均年龄为 57 岁（标准差 9），BMI 为 32.6 kg/m²（5.9），糖尿病确诊病程为 9 年（6），HbA1c 为 8.1%（1.0），53% 的患者为男性，47% 为女性。在第 26 周，LY3298176 对 HbA1c 变化的影响呈剂量依赖性，且未达到平台期。与安慰剂组相比，LY3298176 治疗后 HbA1c 较基线的平均变化分别为：1 mg 组 -1.06%，5 mg 组 -1.73%，10 mg 组 -1.89%，15 mg 组 -1.94%（安慰剂组为 -0.06%）（后验平均差异 [80% 可信区间] 与安慰剂组相比：1 mg 组 -1.00% [-1.22 至 -0.79]，5 mg 组 -1.67% [-1.88 至 -1.46]，10 mg 组 -1.83% [-2.04 至 -1.61]，15 mg 组 -1.89% [-2.11 至 -1.67]）。与度拉糖肽（-1.21%）相比，LY3298176 剂量从基线到 26 周 HbA1c 变化的后验平均差异（80% 可信集）分别为：1 mg 剂量组为 0.15%（-0.08 至 0.38），5 mg 剂量组为 -0.52%（-0.72 至 -0.31），10 mg 剂量组为 -0.67%（-0.89 至 -0.46），15 mg 剂量组为 -0.73%（-0.95 至 -0.52）。在第26周，接受LY3298176治疗的患者中，33%至90%达到HbA1c低于7.0%的目标值（度拉糖肽组为52%，安慰剂组为12%），15%至82%达到HbA1c至少6.5%的目标值（度拉糖肽组为39%，安慰剂组为2%）。LY3298176组的空腹血糖变化范围为-0.4 mmol/L至-3.4 mmol/L（安慰剂组为0.9 mmol/L，度拉糖肽组为-1.2 mmol/L）。LY3298176组的平均体重变化范围为-0.9 kg至-11.3 kg（安慰剂组为-0.4 kg，度拉糖肽组为-2.7 kg）。在第26周，接受LY3298176治疗的患者中，14%至71%达到了至少5%的减重目标（度拉糖肽组为22%，安慰剂组为0%），6%至39%达到了至少10%的减重目标（度拉糖肽组为9%，安慰剂组为0%）。LY3298176组的腰围变化范围为-2.1厘米至-10.2厘米（安慰剂组为-1.3厘米，度拉糖肽组为-2.5厘米）。LY3298176组的总胆固醇变化范围为0.2毫摩尔/升至-0.3毫摩尔/升（安慰剂组为0.3毫摩尔/升，度拉糖肽组为-0.2毫摩尔/升）。 LY3298176组和安慰剂组的HDL或LDL胆固醇变化无显著差异。LY3298176组的甘油三酯浓度变化范围为0 mmol/L至-0.8 mmol/L（安慰剂组为0.3 mmol/L，度拉糖肽组为-0.3 mmol/L）。所有次要终点指标的12周结果与26周结果相似。六个治疗组的316名受试者中，共有13名（4%）发生23例严重不良事件。胃肠道事件（恶心、腹泻和呕吐）是最常见的治疗期间出现的不良事件。胃肠道不良事件的发生率与剂量相关（1 mg LY3298176 组为 23.1%，5 mg LY3298176 组为 32.7%，10 mg LY3298176 组为 51.0%，15 mg LY3298176 组为 66.0%，度拉糖肽组为 42.6%，安慰剂组为 9.8%）；大多数不良事件为轻度至中度，且为短暂性。食欲下降是第二常见的不良事件（1 mg LY3298176 组为 3.8%，5 mg LY3298176 组为 20.0%，10 mg LY3298176 组为 25.5%，15 mg LY3298176 组为 18.9%，度拉糖肽组为 5.6%，安慰剂组为 2.0%）。未报告严重低血糖事件。安慰剂组有一例患者死于IV期肺腺癌，与研究治疗无关。结论：双重GIP和GLP-1受体激动剂LY3298176在血糖控制和体重减轻方面显示出比度拉糖肽更显著的疗效，且具有可接受的安全性和耐受性。GIP和GLP-1受体的联合刺激可能为2型糖尿病的治疗提供一种新的治疗选择。[1]

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替拉肽（LY3298176）是一种正在开发用于治疗2型糖尿病（T2DM）、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎的双重GIP和GLP-1受体激动剂。T2DM的早期临床试验表明，替拉肽在改善临床疗效方面优于选择性GLP-1受体激动剂。因此，我们假设替泽帕肽的综合效力和信号传导特性使其具有独特的药理学特征，能够有效改善广泛的代谢控制。本文建立了计算该药物在临床有效剂量下各受体占有率的方法。分析结果表明，替泽帕肽与GIP受体的结合程度高于GLP-1受体，证实了其作用机制的不平衡性。药理学信号传导研究表明，替泽帕肽在GIP受体上模拟天然GIP的作用，但在GLP-1受体上表现出偏向性，更倾向于促进cAMP生成而非β-arrestin募集，同时其驱动GLP-1受体内化的能力也弱于GLP-1。原代胰岛实验表明，β-arrestin1限制了GLP-1而非GIP或替泽帕肽的胰岛素反应，提示替泽帕肽的偏向性激动作用增强了胰岛素分泌。 GIP受体失衡，加上GLP-1受体独特的信号传导特性，可能共同解释了该研究药物的良好疗效。[2]

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目的：开发了一种新型的GIP和GLP-1双重受体激动剂LY3298176，旨在确定GIP的代谢作用是否能增强选择性GLP-1受体激动剂在2型糖尿病（T2DM）中已确立的临床获益。方法：LY3298176是一种脂肪酸修饰的肽，具有GIP和GLP-1双重受体激动活性，设计用于每周一次皮下注射。在体外，利用表达重组或内源性肠促胰岛素受体的细胞系进行信号传导和功能分析，对LY3298176进行了表征；在体内，通过小鼠的体重、食物摄入量、胰岛素分泌和血糖谱等指标，对LY3298176进行了表征。一项 I 期随机、安慰剂对照、双盲研究分为三个部分：首先在健康受试者 (HS) 中进行单次递增剂量 (SAD；剂量 0.25-8 mg) 研究和为期 4 周的多次递增剂量 (MAD；剂量 0.5-10 mg) 研究，随后在 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中进行为期 4 周的多剂量 Ib 期概念验证 (POC；剂量 0.5-15 mg) 研究（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT02759107）。高于 5 mg 的剂量通过滴定获得，度拉糖肽 (DU) 用作阳性对照。本研究的主要目的是探讨LY3298176的安全性和耐受性。结果：LY3298176在体外激活了GIP和GLP-1受体信号通路，并在小鼠体内通过作用于GIP和GLP-1受体，表现出葡萄糖依赖性胰岛素分泌和改善葡萄糖耐量的作用。长期给药后，LY3298176可显著降低小鼠的体重和食物摄入量；这些作用显著强于GLP-1受体激动剂。共有142名受试者接受了至少1剂LY3298176、度拉糖肽或安慰剂。LY3298176在较宽的剂量范围（0.25-15 mg）内进行了药代动力学研究，结果支持每周一次给药方案。在糖尿病患者的 1b 期试验中，LY3298176 剂量为 10 毫克和 15 毫克时，与安慰剂相比，空腹血糖显著降低（最小二乘均值 [LSM] 差异 [95% CI]：分别为 -49.12 mg/dL [-78.14, -20.12] 和 -43.15 mg/dL [-73.06, -13.21]）。在 MAD HS 患者中，LY3298176 1.5 mg、4.5 mg 和 10 mg 剂量组的体重减轻幅度均显著高于安慰剂组（最小二乘均值差 [95% CI] 分别为：-1.75 kg [-3.38, -0.12]、-5.09 kg [-6.72, -3.46] 和 -4.61 kg [-6.21, -3.01]）。10 mg 和 15 mg 剂量组在 T2DM 患者中也显示出显著疗效（最小二乘均值差 [95% CI] 分别为：-2.62 kg [-3.79, -1.45] 和 -2.07 kg [-3.25, -0.88]）。LY3298176 最常见的不良反应是胃肠道反应（呕吐、恶心、食欲下降、腹泻和腹胀），HS 患者和 T2DM 患者均有此反应。伴有 2 型糖尿病；所有不良反应均呈剂量依赖性，且严重程度为轻度至中度。结论：基于这些结果，LY3298176 的药理学特性已从临床前研究转化为临床研究。LY3298176 有潜力在血糖控制和体重方面带来具有临床意义的改善。这些数据支持对 LY3298176 用于治疗 2 型糖尿病以及潜在的肥胖症进行进一步的临床评估。[3]

C225H348N48O68.XHCL

Tirzepatide;2023788-19-2;Tirzepatide TFA

Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{C20 diacid-gamma-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2

Y-{Aib}-EGTFTSDYSI-{Aib}-LDKIAQ-{C20 diacid-gamma-Glu-(AEEA)2-Lys}-AFVQWLIAGGPSSGAPPPS-NH2

White to off-white solid

CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CC[C@H](C(=O)O)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N6CCC[C@H]6C(=O)N7CCC[C@H]7C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC8=CC=C(C=C8)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC9=CC=CC=C9)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N.CC(=O)O

LY3298176; LY-3298176

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO :~50 mg/mL

Note: 如何溶解多肽产品？请参考本产品网页右上角“产品说明书“文件，第4页。

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注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。