GIP (glucose-dependent insulin nutritive polypeptide); GLP-1 (glucagon-like peptide-1) receptor
Tirzepatide is a dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist. - EC₅₀ at human GIPR: 0.068 nM - EC₅₀ at human GLP-1R: 0.12 nM - Bias toward GIPR activation (GIPR potency ≈ 5× GLP-1R) [2][3]

Tirzepatide (LY3298176) demonstrates noticeably higher efficacy than dulaglutide in terms of weight loss and glucose control[1]. Tirzepatide is an imbalanced agonist of the GIPR and GLP-1R and shows biased signaling at the GLP-1R.Tirzepatide differentially induces internalization of the GIPR versus the GLP-1R.[2]

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Tirzepatide (LY3298176) is a dual GIP and GLP-1 receptor agonist under development for the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM), obesity, and nonalcoholic steatohepatitis. Early phase trials in T2DM indicate that tirzepatide improves clinical outcomes beyond those achieved by a selective GLP-1 receptor agonist. Therefore, we hypothesized that the integrated potency and signaling properties of tirzepatide provide a unique pharmacological profile tailored for improving broad metabolic control. Here, we establish methodology for calculating occupancy of each receptor for clinically efficacious doses of the drug. This analysis reveals a greater degree of engagement of tirzepatide for the GIP receptor than the GLP-1 receptor, corroborating an imbalanced mechanism of action. Pharmacologically, signaling studies demonstrate that Tirzepatide mimics the actions of native GIP at the GIP receptor but shows bias at the GLP-1 receptor to favor cAMP generation over β-arrestin recruitment, coincident with a weaker ability to drive GLP-1 receptor internalization compared with GLP-1. Experiments in primary islets reveal β-arrestin1 limits the insulin response to GLP-1, but not GIP or tirzepatide, suggesting that the biased agonism of tirzepatide enhances insulin secretion. Imbalance toward GIP receptor, combined with distinct signaling properties at the GLP-1 receptor, together may account for the promising efficacy of this investigational agent. [2]

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Tirzepatide is a 39-amino acid peptide engineered by conjugating a GIP analog to a GLP-1 analog via a C20 fatty diacid linker, enabling once-weekly dosing. [3]
Mechanism: Synergistically enhances insulin secretion, suppresses glucagon, and promotes satiety via dual receptor activation. [1][2]
Shows biased signaling at GLP-1R (preferential cAMP activation over β-arrestin recruitment). [2]

在减肥和血糖控制方面，替西帕肽（LY3298176）的疗效明显高于杜拉鲁肽[1]。替西帕肽是GIPR和GLP-1R的不平衡激动剂，并且在GLP-1R处显示有偏向的信号传导。替西帕肽与GLP-1R不同地诱导GIPR的内化。[2].

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Tirzepatide （LY3298176）是一种双重GIP和GLP-1受体激动剂，正在开发用于治疗2型糖尿病（T2DM）、肥胖和非酒精性脂肪性肝炎。T2DM的早期试验表明，替西肽比选择性GLP-1受体激动剂更能改善临床结果。因此，我们假设替西帕肽的综合效力和信号特性为改善广泛的代谢控制提供了独特的药理学特征。在这里，我们建立的方法来计算每个受体占用临床有效剂量的药物。这一分析揭示了替西肽对GIP受体比GLP-1受体更大程度的参与，证实了不平衡的作用机制。药理学上，信号研究表明，Tirzepatide模仿天然GIP对GIP受体的作用，但在GLP-1受体上表现出偏向于cAMP的产生而不是β-抑制蛋白的募集，与GLP-1相比，其驱动GLP-1受体内化的能力较弱。原代胰岛实验显示β-阻滞1限制胰岛素对GLP-1的反应，但不限制GIP或替西帕肽，提示替西帕肽的偏激激动作用增强胰岛素分泌。对GIP受体的不平衡，加上GLP-1受体的不同信号特性，可能共同解释了该研究药物有希望的疗效。［2］

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Tirzepatide 是由GIP类似物通过C20脂肪二酸连接子与GLP-1类似物缀合而成的39肽，支持每周一次给药。 [3]
作用机制：通过双受体激活协同增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、促进饱腹感。 [1][2]
在GLP-1R显示偏向信号传导（优先激活cAMP而非β-抑制蛋白募集）。 [2]

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在竞争性结合实验中，Tirzepatide 对人GIPR的亲和力与天然GIP(1-42)相当。对人GLP-1R，其结合亲和力比天然GLP-1(7-36)低约5倍。 [2]
在低受体密度的HEK293细胞检测细胞内cAMP积累（主要的促胰岛素分泌通路）的实验中，Tirzepatide 在GIPR上与GIP效价相当（EC₅₀ ~0.9 nM），但在GLP-1R上效价比GLP-1低约18倍（EC₅₀ ~6.5 nM）。存在1%人血清白蛋白（HSA）时，Tirzepatide 在两个受体上的效价均发生显著右移（GIPR 26倍，GLP-1R 81倍），但天然配体不受影响。 [2]
使用发光生物传感器对cAMP产生进行的动力学分析显示，Tirzepatide 在GIPR上模拟了GIP的单相动力学特征。在GLP-1R上，Tirzepatide 表现出单相特征，这与天然GLP-1在高浓度下表现出的复杂双相反应不同。 [2]
在使用细胞膜的GTPγS结合实验中，Tirzepatide 是GIPR的完全激动剂（EC₅₀ 0.379 nM），但是GLP-1R的部分激动剂（51%效能，EC₅₀ 0.617 nM）。 [2]
在β-抑制蛋白2 (ARRB2) 招募实验中，Tirzepatide 在GIPR上是完全激动剂，效价与GIP相当（EC₅₀ ~2.34 nM）。然而，在GLP-1R上，它对ARRB2招募的效能非常低（< GLP-1最大值的10%），表明其信号传导偏向于cAMP通路而非β-抑制蛋白招募。这一偏向特征通过替代技术（NanoBRET，NanoLuc互补）针对人和小鼠GLP-1R的ARRB1和ARRB2招募得到了证实。 [2]
通过SNAP标签实验、细胞表面Western实验和共聚焦成像测量，Tirzepatide 诱导GIPR内化的效价和最大效应与GIP相当。相比之下，在所有三种技术中，Tirzepatide 诱导GLP-1R内化的效果显著弱于GLP-1，仅达到GLP-1所致最大内化的约40%，这与其弱的β-抑制蛋白招募能力一致。 [2]

Tirzepatide (LY3298176) 在血糖控制和体重减轻方面显示出比度拉鲁肽更好的功效[1]。通过对小鼠的长期给药，LY3298176有效地降低了体重和食物摄入量；这些作用明显大于GLP-1受体激动剂的作用。[3]
替西帕肽显著改善糖尿病大鼠受损的糖耐量、空腹血糖水平和胰岛素水平。然后，替西帕肽显著减轻了糖尿病海马的空间学习和记忆障碍，抑制了Aβ的积累，防止了结构损伤，促进了突触蛋白的合成，并增加了树突棘的形成。此外，在糖尿病大鼠接受替西帕肽治疗后，与炎症信号通路有关的信号分子的一些异常变化被正常化。最后，替西帕肽恢复了PI3K/Akt/GSK3β信号通路。[4]

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背景：糖尿病患者的典型症状之一是记忆障碍，随后是逐渐的认知能力下降，目前尚无有效的治疗方法。抗糖尿病肠促胰岛素激素葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）在AD动物模型中被证明具有高度的神经保护作用。我们想找出GLP-1/GIP双激动剂Tirzepatide是如何影响糖尿病的空间学习记忆障碍的。方法：采用高脂饮食和链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠腹腔注射Tirzepatide/替西帕肽（1.35 mg/kg），每周1次。采用Morris水迷宫试验、免疫荧光和Western blot分析评估其保护作用。定量树突棘采用高尔基染色法。结果：替西帕肽显著改善糖尿病大鼠糖耐量、空腹血糖和胰岛素水平。替西帕肽显著减轻糖尿病海马空间学习记忆障碍，抑制Aβ积累，防止结构损伤，促进突触蛋白合成，增加树突棘形成。此外，替西肽治疗后，糖尿病大鼠炎症信号通路相关信号分子的一些异常变化趋于正常化。最后，Tirzepatide恢复了PI3K/Akt/GSK3β信号通路。结论：替西帕肽对空间学习记忆障碍具有明显的保护作用，其机制可能与调节胰岛素抵抗异常和炎症反应有关。［4］

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在糖尿病（db/db）小鼠中，每周皮下注射Tirzepatide（1-10 nmol/kg）4周，较溶剂组降低HbA1c 1.5-2.5%、减轻体重10-25%（p<0.01），疗效优于同等剂度的度拉糖肽（GLP-1激动剂）。 [3]
2期临床试验（T2D患者）：Tirzepatide（1-15 mg/周，皮下注射）26周后，HbA1c降低1.6-2.4%，体重减轻2.0-11.3 kg（剂量依赖性），疗效优于度拉糖肽1.5 mg（HbA1c -1.1%；体重-2.7 kg）。 [1]
在糖尿病大鼠中，Tirzepatide（20 nmol/kg/天，皮下注射）治疗8周可逆转Morris水迷宫认知障碍（逃避潜伏期减少50%），降低海马TNF-α 60%，并改善胰岛素信号（p-AKT增加2倍）。 [4]

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针对2型糖尿病（T2DM）患者的早期临床试验表明，Tirzepatide 治疗可显著改善血糖控制和减轻体重。在一项为期26周的2b期试验中，接受15 mg剂量治疗的患者中约30%达到血糖正常（HbA1c <5.7%），约四分之一的受试者体重减轻≥15%。Tirzepatide 还在降低空腹循环甘油三酯和改善胰岛素敏感性（HOMA2-IR分析）方面显示出强效作用，这部分作用独立于体重减轻。 [2]
在这些临床研究中，Tirzepatide 的疗效比已报道的平衡型双GIPR/GLP-1R激动剂NNCO090-2746更为显著。 [2]

与人GLP-1（7-36）NH2、GIP（1-42）、替西帕肽和赛马鲁肽的竞争结合基本上如同源竞争所述进行，不同之处在于测定缓冲液为1.0mM MgCl2、2.5mM CaCl2、0.003%w/v Tween-20、0.1%w/v杆菌肽在25mM HEPES中的最终浓度，pH 7.4，每50mL缓冲液加入一片完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂片剂。使用GraphPad Prism 7软件，通过使用结合的量与添加的竞争同源肽的浓度的非线性回归分析来确定与GLP-1R和GIPR膜结合的[125I]GLP-1（7-36）NH2或[125I]GIP（1-42）的Bmax值。Bmax用于计算每个细胞的受体数量。对于竞争肽，Ki值通过非线性回归分析确定，使用结合的[125I]GLP-1（7-36）NH2或[125I]GIP（1-42）的量与所添加的肽的浓度。[2]

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cAMP累积实验：表达人GIPR或GLP-1R的HEK293细胞经Tirzepatide（0.001-1000 nM）处理30分钟。使用均相时间分辨荧光（HTRF）试剂盒检测细胞内cAMP，剂量效应曲线计算EC₅₀。 [3]
受体结合动力学：用¹²⁵I标记的GIP或GLP-1进行放射配体结合实验。表达人受体的CHO-K1细胞膜与Tirzepatide（0.01-100 nM）孵育2小时，定量结合放射性以计算K_i。 [3]

将稳定表达HA-GIPR-EFGP或HA–GLP-1R–EFGP克隆的HEK293细胞接种到聚-D-赖氨酸包被的96孔微孔板中，并培养直到细胞达到80%-90%的融合度。在测定当天，去除生长培养基，用预热的饥饿培养基（不含血清或抗生素的生长培养基、补充0.1%酪蛋白）冲洗细胞一次，并用新鲜培养基在37°C、5%CO2下平衡1小时。在预热的饥饿培养基中制备GLP-1、GIP和替西帕肽的浓度响应曲线，添加到细胞中指定时间，并在37°C下孵育。研究结束时，取出培养基，将细胞置于冰上，并用Prefer固定剂（Anatech）固定10分钟。去除固定剂，在PBS中洗涤细胞，并用Odyssey封闭缓冲液（Licor）封闭1小时。将细胞与抗HA/DyLight800抗体（1:700）（Rockland Immunocchemicals，600-445-384）孵育1小时，然后用PBS-T洗涤。使用带有800nm通道激光的Licor Clx扫描仪扫描板以捕获每个孔中的荧光信号。将数据标准化为GLP-1或GIP的最大浓度（100%）和无配体（0%），并通过非线性回归（S型浓度响应）进行分析，并使用GraphPad Prism 7软件绘制。[2]

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cAMP积累实验: 使用稳定表达人GIPR或GLP-1R（定义为低受体密度）的克隆HEK293细胞。细胞冷冻保存，在实验当天解冻。恢复后，将细胞悬液加入含有通过声学分配用DMSO制备的系列稀释配体的实验板中。实验在无白蛋白培养基（含磷酸二酯酶抑制剂IBMX）或补充了1%人血清白蛋白（HSA）的培养基中进行，以评估白蛋白结合效应。细胞与配体在37°C孵育30分钟。使用均相时间分辨荧光（HTRF）检测系统定量cAMP积累，该系统涉及细胞裂解，随后依次加入d2标记的cAMP和穴状化合物偶联的检测抗体。测量荧光，数据相对于载体和天然肽对照进行归一化。 [2]
动力学cAMP实验: 低密度GIPR或GLP-1R HEK293细胞克隆瞬时转染了GloSensor cAMP生物传感器载体。转染后，将细胞重悬于含有GloSensor底物试剂的CO₂培养基中并铺板。在加入用实验缓冲液制备的系列稀释配体后，于22°C动力学测量发光。该实验在不使用磷酸二酯酶抑制剂的情况下进行。 [2]
GTPγS结合实验: 从表达GIPR或GLP-1R的低受体密度HEK293细胞系制备膜。结合反应包含膜、含有皂苷和杆菌肽的实验缓冲液以及痕量的[³⁵S]GTPγS。加入DMSO中系列稀释的配体。反应在室温下孵育30分钟，用NP-40去污剂终止，并使用定制的抗Gαs/olf抗体和抗兔IgG闪烁珠捕获溶解的受体/G蛋白复合物。离心后，计数结合的放射性。数据相对于饱和天然配体诱导的最大反应进行归一化。 [2]
β-抑制蛋白招募实验（酶片段互补技术）: 使用稳定表达C端ProLink标签的人GIPR或GLP-1R以及酶受体标签ARRB2的CHO-K1细胞。将细胞加入含有系列稀释配体的实验板中。在37°C孵育90分钟后，裂解细胞，加入β-半乳糖苷酶底物以产生与β-抑制蛋白招募成正比的化学发光信号。 [2]
β-抑制蛋白招募实验（NanoBRET）: 自由悬浮HEK细胞瞬时转染编码人GLP-1R-HaloTag和NanoLuc-ARRB1或-ARRB2融合蛋白的质粒。转染后，将细胞重悬于实验缓冲液中。加入Nano-Glo底物（供体）和与BRET受体染料偶联的细胞渗透性HaloTag配体后，测量BRET信号。在供体（460 nm）和受体（610 nm）波长测量发射光，计算BRET比率。对于小鼠GLP-1R使用了类似的NanoLuc互补方法。 [2]
实时受体内化实验（SNAP标签）: HEK293细胞转染编码N端SNAP标签人GIPR或GLP-1R的质粒。第二天，用铽穴状化合物偶联的SNAP标签底物（供体）在培养基中标记细胞表面受体。洗涤细胞，然后在含有荧光素偶联的细胞非渗透性底物（受体）的内化缓冲液中孵育。温度平衡后，加入预热的配体，并在37°C下每3分钟动力学测量一次供体和受体之间的时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET），持续60分钟。TR-FRET信号的降低表明受体内化。 [2]
受体内化实验（细胞表面Western）: 铺板稳定表达HA表位标签和EGFP融合的GIPR或GLP-1R的HEK293细胞。血清饥饿后，细胞在37°C下用配体处理指定时间（GIPR 60分钟，GLP-1R 30分钟）。然后固定细胞，封闭，并与荧光染料（DyLight800）偶联的抗HA抗体孵育。使用板式扫描仪定量细胞表面的荧光信号。表面荧光的丧失表明受体内化。 [2]
受体转运的共聚焦成像: 将表达HA-和EGFP-双标签受体的HEK293细胞铺在成像板上。配体处理和固定后，用Hoechst染色细胞核。使用转盘共聚焦显微镜在GFP（受体定位）和Hoechst（细胞核）的适当通道下对细胞进行成像。 [2]
离体胰腺胰岛灌注: 从野生型（WT）小鼠和β细胞特异性敲除β-抑制蛋白1（Arrb1βcell-/-）的小鼠分离胰岛。对于灌注，将75个手工挑选的胰岛装入灌注室，用含有低糖（2.7 mM）的缓冲液灌注以平衡。随后，将灌注液切换为含有刺激浓度葡萄糖（16 mM）单独或与肽（GLP-1、GIP或Tirzepatide）组合的缓冲液。每分钟收集灌注液，通过AlphaLISA测量胰岛素浓度。在一些实验中，加入了GLP-1R拮抗剂exendin-4(9-39)或GIPR拮抗剂抗体。 [2]

高脂饮食和链脲佐菌素注射诱导的糖尿病大鼠每周腹腔注射一次替拉帕肽（1.35 mg/kg）。采用莫里斯水迷宫实验、免疫荧光和蛋白质印迹分析评估其保护作用。采用高尔基染色法定量树突棘。[4]
雄性Sprague Dawley大鼠，体重180～200 g（7～8周龄），饲养于SPF级（无特定病原体）条件下，光照/黑暗周期为12 h/12 h，温度和湿度控制在22°C ± 1°C，50% ± 10%。所有实验程序均经湖北科技学院动物伦理委员会批准（IACUC编号：2021-03-003）。动物的饲养和处理均按照《实验动物管理声明》进行。经过两周的正常饮食适应后，共32只大鼠饲喂高脂饮食（67.5%标准实验室大鼠饲料，20%糖，10%猪油，2%胆固醇和0.5%胆盐），另有24只大鼠饲喂标准饲料。根据我们之前的研究，高脂饮食组大鼠腹腔注射35 mg/kg链脲佐菌素（STZ），而正常组大鼠仅注射柠檬酸盐缓冲液。两周后，将31只空腹血糖水平达到11.0 mmol/L的大鼠随机分为两组：糖尿病组（DM）和DM+替唑帕肽组（替唑帕肽，1.35 mg/kg，每周一次）。同时，将24只标准饲料组的大鼠随机分为对照组（Con）和Con+Tirzepatide组（Tirzepatide，1.35 mg/kg，每周一次）。所有药物均在特定条件下制备，可保存1年以上，避免降解。于第13周进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。在处死前进行行为学测试。每周测量空腹血糖和体重，直至处死。第15周，处死所有大鼠并收集样本，用于后续实验。实验流程图见图1A。[4] db/db小鼠：每周皮下注射Tirzepatide（1、3、10 nmol/kg）或载体，持续4周。每周监测HbA1c和体重。 [3]
糖尿病大鼠认知研究：链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠每日皮下注射替唑帕肽（20 nmol/kg）或生理盐水，持续8周。在第6-8周进行莫里斯水迷宫测试；采集脑组织进行细胞因子/AKT分析。[4]

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本研究未描述替唑帕肽的体内动物疗效或药代动力学实验。所描述的动物实验涉及构建和使用Arrb1β细胞-/-小鼠进行离体胰岛灌注实验以研究其作用机制。将Arrb1^fl/fl小鼠与MIP-CreERT小鼠杂交，在8周龄时给予他莫昔芬治疗（每日4 mg，口服，连续5天），以诱导β细胞特异性重组。在15-18周龄时从这些小鼠中分离胰岛进行灌注研究。[2]

吸收、分布和排泄
在1-5 mg的剂量范围内，替泽帕肽的Cmax为108至397 ng/mL。皮下注射后，替泽帕肽的平均绝对生物利用度为80%。皮下注射后，Tmax为8至72小时。每周一次皮下注射，持续4周后即可达到稳态血浆浓度。由于替泽帕肽会延缓胃排空，因此可能会影响同时服用的口服药物的吸收。美国处方信息建议，当替泽帕肽与其他口服药物合用时应谨慎。
替泽帕肽主要通过尿液和粪便排泄，大部分以代谢物的形式排出。尿液和粪便中未检测到未改变的母体药物。
皮下给药后，平均稳态分布容积为 9.5 L。2 型糖尿病患者皮下注射替唑帕肽后，平均表观稳态分布容积约为 10.3 L。
替唑帕肽的表观群体平均清除率为 0.061 L/h。替唑帕肽的平均稳态表观清除率为 0.056 L/h。

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代谢/代谢物
替唑帕肽通过肽骨架的蛋白水解、C20 脂肪酸部分的 β-氧化和酰胺水解进行代谢。

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生物半衰期
半衰期约为五天。在人体内，皮下注射替唑帕肽（Tirzepatide）的半衰期约为5天。每周给药一次，4周即可达到稳态血药浓度。[1]
2型糖尿病患者的血浆清除率为0.061 L/h。[3]

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替唑帕肽含有一条C20不饱和二酸酰基链，该链介导其与白蛋白的结合，从而延长了其半衰期，使其能够在人体内每周给药一次。[2]
使用基于细胞cAMP测定中，在人血清白蛋白（HSA）存在下其效价向右偏移的改进型Schild回归分析，计算出替唑帕肽与HSA相互作用的解离常数（K_A）为1.86 μM。 [2]
基于I期和II期数据的药代动力学模型，预测临床有效剂量的稳态总血浆浓度（C_ss）分别为：5 mg剂量为80 nM，10 mg剂量为161 nM，15 mg剂量为241 nM（模型预测15 mg剂量）。使用白蛋白结合常数K_A和假定的血浆白蛋白浓度640 μM，计算出相应的预测稳态游离（未结合）药物浓度分别为：5 mg剂量为4.7 nM，10 mg剂量为7.0 nM，15 mg剂量为10.4 nM。 [2]
在这些剂量下，使用游离药物浓度和在白蛋白存在下低密度 GLP-1R cAMP 测定的 EC₅₀ 值（EC₅₀ = 533 nM）计算得到的 GLP-1R 的预测受体占有率 (pRO) 估计为 3% (5 mg)、7% (10 mg) 和 10% (15 mg)。对于 GIPR，使用相应的白蛋白偏移 EC₅₀ 值 (26.4 nM)，pRO 估计为 19% (5 mg)、32% (10 mg) 和 41% (15 mg)，这反映了其不平衡设计有利于 GIPR 结合。[2]

肝毒性
在预注册临床试验中，接受替泽帕肽治疗的患者中，血清转氨酶升高超过正常值上限 (ULN) 3 倍的发生率低于 1%，安慰剂组和对照组的发生率也与之相似。在超过 5000 例患者的研究中，未报告替泽帕肽引起的严重肝功能异常或临床上明显的肝损伤。然而，替泽帕肽与急性胆囊疾病（胆结石、胆汁性胆管炎和胆囊切除术）的发生率略高相关，治疗组患者的发生率为 0.6%，而安慰剂组患者中未见此类病例。替尔泽帕肽产品标签的警告部分提到了胆囊疾病。
可能性评分：E（不太可能引起临床上明显的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无替尔泽帕肽在哺乳期临床应用的信息。由于替尔泽帕肽是一种分子量为 4814 Da 的大肽分子，其在乳汁中的含量可能很低，且由于可能在婴儿的胃肠道中部分被破坏，因此不太可能被吸收。在获得更多数据之前，哺乳期妇女应谨慎使用替唑帕肽，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◈ 什么是替唑帕肽？
替唑帕肽是一种用于改善2型糖尿病成人患者血糖控制的药物。它以注射剂（通过注射给药）的形式提供。注射剂以商品名Mounjaro®销售。替唑帕肽也可用于注射治疗肥胖症。用于体重管理的替唑帕肽的商品名为Zepbound®。不建议在怀孕期间减肥。如果您正在使用Zepbound®，请在改变用药方式之前咨询您的医疗保健提供者。您的医疗保健提供者可以与您讨论治疗您病情的好处以及怀孕期间疾病未治疗的风险。肥胖和高血糖会使怀孕更加困难，并增加流产、出生缺陷或其他妊娠并发症的风险。MotherToBaby 网站提供关于糖尿病（https://mothertobaby.org/fact-sheets/type-1-and-type-2-diabetes/）和肥胖症（https://mothertobaby.org/fact-sheets/obesity-pregnancy/）的情况说明书。替拉帕肽的产品标签指出，使用该药物可能会改变口服避孕药（用于预防怀孕的避孕药）在体内的吸收方式。即使正确且持续地服用口服避孕药，这也可能增加怀孕的风险。产品标签建议，服用口服避孕药的人在开始服用该药物后的 4 周内以及每次增加剂量后的 4 周内，改用非口服避孕药或增加屏障避孕方法（例如避孕套）。如果您正在服用此药，请与您的医疗保健提供者讨论非口服避孕方法以及所有预防怀孕的选择。
◈ 我正在服用替唑帕肽，但我想在怀孕前停止服用。这种药物会在我体内停留多久？
每个人代谢（分解）药物所需的时间都不一样。对于健康的成年人来说，平均需要长达 30 天的时间，大部分替唑帕肽才能从体内排出。
◈ 我正在服用替唑帕肽。它会使我更难怀孕吗？
目前尚不清楚替唑帕肽是否会使怀孕更难。
◈ 服用替唑帕肽会增加流产的风险吗？
流产很常见，任何妊娠都可能发生，原因有很多。目前尚无人体研究证实替唑帕肽会增加流产风险。
◈服用替唑帕肽会增加胎儿出生缺陷的风险吗？
每次妊娠都有3-5%的胎儿出生缺陷风险，这被称为背景风险。目前尚无研究证实替唑帕肽会增加人类胎儿出生缺陷的风险。动物研究发现，替唑帕肽会增加某些出生缺陷的风险。然而，尚不清楚这些出生缺陷是由药物本身还是研究中的其他因素（例如体重减轻）引起的。妊娠期血糖控制不佳的糖尿病患者可能会增加胎儿出生缺陷的风险。妊娠期间控制糖尿病至关重要，整个孕期血糖水平都应保持在目标范围内。
◈ 妊娠期服用替唑帕肽会增加其他妊娠相关问题的风险吗？
目前尚无人体研究证实替唑帕肽会增加妊娠相关问题（例如早产（妊娠37周前分娩）或低出生体重（出生体重低于5磅8盎司[2500克]））的风险。动物研究报告称，妊娠期接触替唑帕肽后，后代体重有所下降。目前尚不清楚这是由于药物本身、母体体重减轻还是其他因素所致。妊娠期糖尿病若血糖控制未达标，会增加妊娠并发症的风险。
◈ 妊娠期服用替唑帕肽是否会影响孩子未来的行为或学习能力？
目前尚无研究评估替唑帕肽是否会增加孩子出现行为或学习问题的风险。
◈ 服用替唑帕肽期间哺乳：
目前尚无关于替唑帕肽与母乳之间关系的信息。由于替唑帕肽分子较大，预计不会大量进入母乳。此外，该药物很可能在婴儿的胃肠道内分解，难以被婴儿有效吸收。请务必就所有关于母乳喂养的问题咨询您的医疗保健提供者。
◈ 如果男性服用替唑帕肽，是否会影响生育能力或增加出生缺陷的风险？
目前尚无人体研究评估替唑帕肽是否会影响男性生育能力（使伴侣怀孕的能力）或增加出生缺陷的风险（高于背景风险）。一项动物研究报告称，男性生育能力未发生变化。一般来说，父亲或精子捐赠者接触替唑帕肽不太可能增加妊娠风险。更多信息，请参阅 MotherToBaby 的“父亲暴露”情况说明书，网址为 https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/。

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蛋白质结合
替拉帕肽与血浆白蛋白的结合率为 99%。

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常见不良反应：- 5-15 mg 剂量下出现恶心 (12-24%)、腹泻 (12-18%) 和呕吐 (6-10%)（轻度至中度）[1]
II 期试验中未发生与药物相关的严重不良事件或死亡。[1]
在糖尿病大鼠中，20 nmol/kg/天的剂量下未观察到行为异常或器官毒性。 [4]

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该研究未提供替泽肽的具体体外或体内毒性数据（例如，LD₅₀、器官毒性）。研究指出，选择性GLP-1R激动剂的剂量递增可能受到胃肠道副作用（如恶心和呕吐）的限制，而GIPR的激活目前尚未发现与类似不良事件相关。基于此特性，替泽肽采用了不平衡设计，旨在最大程度地发挥GIPR效应，同时最大程度地减少GLP-1R相关的耐受性问题。[2]

[1]. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018 Nov 17;392(10160):2180-2193.
[2]. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020 Sep 3; 5(17): e140532.
[3]. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018 Dec:18:3-14.
[4]. Tirzepatide ameliorates spatial learning and memory impairment through modulation of aberrant insulin resistance and inflammation response in diabetic rats. Front Pharmacol. 2023 Aug 28;14:1146960.

药效学
替拉肽是一种具有降血糖作用的合成肽。它通过刺激胰岛素第一时相和第二时相分泌，并降低胰高血糖素水平，发挥葡萄糖依赖性作用。替拉肽还被证实可以延缓胃排空，降低空腹和餐后血糖浓度，减少食物摄入，并减轻2型糖尿病患者的体重。替拉肽可以提高胰岛素敏感性。由于该肽通过亲水连接子与C20脂肪酸部分在第20位赖氨酸残基处偶联，因此该药物在血浆中与白蛋白高度结合，从而延长了其半衰期。

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背景：LY3298176是一种新型的双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，目前正在开发用于治疗2型糖尿病。本研究旨在探讨在血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，与安慰剂或选择性刺激GLP-1受体的度拉糖肽相比，使用LY3298176同时刺激GLP-1和GIP受体的疗效和安全性。方法：在这项双盲、随机、II期研究中，2型糖尿病患者按1:1:1:1:1的比例随机分组，分别接受每周一次皮下注射LY3298176（1 mg、5 mg、10 mg或15 mg）、度拉糖肽（1.5 mg）或安慰剂，疗程为26周。分组依据基线糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、二甲双胍使用情况和体重指数（BMI）进行分层。符合条件的受试者（年龄 18-75 岁）患有 2 型糖尿病至少 6 个月（糖化血红蛋白 HbA1c 为 7.0-10.5%，含 7.0% 和 10.5%），仅通过饮食和运动或稳定的二甲双胍治疗无法有效控制血糖，且体重指数 (BMI) 为 23-50 kg/m2。主要疗效终点为改良意向性治疗 (mITT) 人群（所有至少接受过一次研究药物治疗且至少有一次基线后任何结局指标测量的患者）中 HbA1c 从基线到 26 周的变化。次要终点在 mITT 治疗数据集中测量，包括 HbA1c 从基线到 12 周的变化；平均体重、空腹血糖、腰围、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的变化；以及达到 HbA1c 目标值（≤6.5% 和 <7.0%）的患者比例从基线到第 12 周和第 26 周的变化。以及从基线到第 26 周体重减轻至少 5% 和 10% 的患者比例。本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT03131687。结果：2017 年 5 月 24 日至 2018 年 3 月 28 日期间，共评估了 555 名受试者的入组资格，其中 318 名受试者被随机分配到六个治疗组之一。由于两名受试者未接受治疗，因此改良的意向性治疗分析和安全性分析人群共包含 316 名受试者。258 名（81.7%）受试者完成了 26 周的治疗，283 名（89.6%）受试者完成了研究。基线时，平均年龄为 57 岁（标准差 9），BMI 为 32.6 kg/m²（5.9），糖尿病确诊病程为 9 年（6），HbA1c 为 8.1%（1.0），53% 的患者为男性，47% 为女性。在第 26 周，LY3298176 对 HbA1c 变化的影响呈剂量依赖性，且未达到平台期。与安慰剂组相比，LY3298176 治疗后 HbA1c 较基线的平均变化分别为：1 mg 组 -1.06%，5 mg 组 -1.73%，10 mg 组 -1.89%，15 mg 组 -1.94%（安慰剂组为 -0.06%）（后验平均差异 [80% 可信区间] 与安慰剂组相比：1 mg 组 -1.00% [-1.22 至 -0.79]，5 mg 组 -1.67% [-1.88 至 -1.46]，10 mg 组 -1.83% [-2.04 至 -1.61]，15 mg 组 -1.89% [-2.11 至 -1.67]）。与度拉糖肽（-1.21%）相比，LY3298176 剂量从基线到 26 周 HbA1c 变化的后验平均差异（80% 可信集）分别为：1 mg 剂量组为 0.15%（-0.08 至 0.38），5 mg 剂量组为 -0.52%（-0.72 至 -0.31），10 mg 剂量组为 -0.67%（-0.89 至 -0.46），15 mg 剂量组为 -0.73%（-0.95 至 -0.52）。在第26周，接受LY3298176治疗的患者中，33%至90%达到HbA1c低于7.0%的目标值（度拉糖肽组为52%，安慰剂组为12%），15%至82%达到HbA1c至少6.5%的目标值（度拉糖肽组为39%，安慰剂组为2%）。LY3298176组的空腹血糖变化范围为-0.4 mmol/L至-3.4 mmol/L（安慰剂组为0.9 mmol/L，度拉糖肽组为-1.2 mmol/L）。LY3298176组的平均体重变化范围为-0.9 kg至-11.3 kg（安慰剂组为-0.4 kg，度拉糖肽组为-2.7 kg）。在第26周，接受LY3298176治疗的患者中，14%至71%达到了至少5%的减重目标（度拉糖肽组为22%，安慰剂组为0%），6%至39%达到了至少10%的减重目标（度拉糖肽组为9%，安慰剂组为0%）。LY3298176组的腰围变化范围为-2.1厘米至-10.2厘米（安慰剂组为-1.3厘米，度拉糖肽组为-2.5厘米）。LY3298176组的总胆固醇变化范围为0.2毫摩尔/升至-0.3毫摩尔/升（安慰剂组为0.3毫摩尔/升，度拉糖肽组为-0.2毫摩尔/升）。 LY3298176组和安慰剂组的HDL或LDL胆固醇变化无显著差异。LY3298176组的甘油三酯浓度变化范围为0 mmol/L至-0.8 mmol/L（安慰剂组为0.3 mmol/L，度拉糖肽组为-0.3 mmol/L）。所有次要终点指标的12周结果与26周结果相似。六个治疗组的316名受试者中，共有13名（4%）发生23例严重不良事件。胃肠道事件（恶心、腹泻和呕吐）是最常见的治疗期间出现的不良事件。胃肠道不良事件的发生率与剂量相关（1 mg LY3298176 组为 23.1%，5 mg LY3298176 组为 32.7%，10 mg LY3298176 组为 51.0%，15 mg LY3298176 组为 66.0%，度拉糖肽组为 42.6%，安慰剂组为 9.8%）；大多数不良事件为轻度至中度，且为短暂性。食欲下降是第二常见的不良事件（1 mg LY3298176 组为 3.8%，5 mg LY3298176 组为 20.0%，10 mg LY3298176 组为 25.5%，15 mg LY3298176 组为 18.9%，度拉糖肽组为 5.6%，安慰剂组为 2.0%）。未报告严重低血糖事件。安慰剂组有一例患者死于IV期肺腺癌，与研究治疗无关。结论：双重GIP和GLP-1受体激动剂LY3298176在血糖控制和体重减轻方面显示出比度拉糖肽更显著的疗效，且具有可接受的安全性和耐受性。GIP和GLP-1受体的联合刺激可能为2型糖尿病的治疗提供一种新的治疗选择。[1]

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替拉肽（LY3298176）是一种正在开发用于治疗2型糖尿病（T2DM）、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎的双重GIP和GLP-1受体激动剂。T2DM的早期临床试验表明，替拉肽在改善临床疗效方面优于选择性GLP-1受体激动剂。因此，我们假设替泽帕肽的综合效力和信号传导特性使其具有独特的药理学特征，能够有效改善广泛的代谢控制。本文建立了计算该药物在临床有效剂量下各受体占有率的方法。分析结果表明，替泽帕肽与GIP受体的结合程度高于GLP-1受体，证实了其作用机制的不平衡性。药理学信号传导研究表明，替泽帕肽在GIP受体上模拟天然GIP的作用，但在GLP-1受体上表现出偏向性，更倾向于促进cAMP生成而非β-arrestin募集，同时其驱动GLP-1受体内化的能力也弱于GLP-1。原代胰岛实验表明，β-arrestin1限制了GLP-1而非GIP或替泽帕肽的胰岛素反应，提示替泽帕肽的偏向性激动作用增强了胰岛素分泌。 GIP受体失衡，加上GLP-1受体独特的信号传导特性，可能共同解释了该研究药物的良好疗效。[2]

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目的：开发了一种新型的GIP和GLP-1双重受体激动剂LY3298176，旨在确定GIP的代谢作用是否能增强选择性GLP-1受体激动剂在2型糖尿病（T2DM）中已确立的临床获益。方法：LY3298176是一种脂肪酸修饰的肽，具有GIP和GLP-1双重受体激动活性，设计用于每周一次皮下注射。在体外，利用表达重组或内源性肠促胰岛素受体的细胞系进行信号传导和功能分析，对LY3298176进行了表征；在体内，通过小鼠的体重、食物摄入量、胰岛素分泌和血糖谱等指标，对LY3298176进行了表征。一项 I 期随机、安慰剂对照、双盲研究分为三个部分：首先在健康受试者 (HS) 中进行单次递增剂量 (SAD；剂量 0.25-8 mg) 研究和为期 4 周的多次递增剂量 (MAD；剂量 0.5-10 mg) 研究，随后在 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中进行为期 4 周的多剂量 Ib 期概念验证 (POC；剂量 0.5-15 mg) 研究（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT02759107）。高于 5 mg 的剂量通过滴定获得，度拉糖肽 (DU) 用作阳性对照。本研究的主要目的是探讨LY3298176的安全性和耐受性。结果：LY3298176在体外激活了GIP和GLP-1受体信号通路，并在小鼠体内通过作用于GIP和GLP-1受体，表现出葡萄糖依赖性胰岛素分泌和改善葡萄糖耐量的作用。长期给药后，LY3298176可显著降低小鼠的体重和食物摄入量；这些作用显著强于GLP-1受体激动剂。共有142名受试者接受了至少1剂LY3298176、度拉糖肽或安慰剂。LY3298176在较宽的剂量范围（0.25-15 mg）内进行了药代动力学研究，结果支持每周一次给药方案。在糖尿病患者的 1b 期试验中，LY3298176 剂量为 10 毫克和 15 毫克时，与安慰剂相比，空腹血糖显著降低（最小二乘均值 [LSM] 差异 [95% CI]：分别为 -49.12 mg/dL [-78.14, -20.12] 和 -43.15 mg/dL [-73.06, -13.21]）。在 MAD HS 患者中，LY3298176 1.5 mg、4.5 mg 和 10 mg 剂量组的体重减轻幅度均显著高于安慰剂组（最小二乘均值差 [95% CI] 分别为：-1.75 kg [-3.38, -0.12]、-5.09 kg [-6.72, -3.46] 和 -4.61 kg [-6.21, -3.01]）。10 mg 和 15 mg 剂量组在 T2DM 患者中也显示出显著疗效（最小二乘均值差 [95% CI] 分别为：-2.62 kg [-3.79, -1.45] 和 -2.07 kg [-3.25, -0.88]）。LY3298176 最常见的不良反应是胃肠道反应（呕吐、恶心、食欲下降、腹泻和腹胀），HS 患者和 T2DM 患者均有此反应。伴有 2 型糖尿病；所有不良反应均呈剂量依赖性，且严重程度为轻度至中度。结论：基于这些结果，LY3298176 的药理学特性已从临床前研究转化为临床研究。LY3298176 有潜力在血糖控制和体重方面带来具有临床意义的改善。这些数据支持对 LY3298176 用于治疗 2 型糖尿病以及潜在的肥胖症进行进一步的临床评估。[3]

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替拉肽是一种通过将 GLP-1 活性整合到 GIP 序列中而构建的单肽。它被描述为一种“不平衡且偏向性”的双重激动剂。不平衡是指其在 GIPR 上的亲和力和效力高于 GLP-1R。偏向性是指其在 GLP-1R 上的信号传导特性，与天然配体 GLP-1 不同，它优先激活 cAMP 通路而非 β-arrestin 募集。[2]
偏向性激动作用与 GLP-1 相比，GLP-1R 的内化作用减弱。Arrb1βcell-/- 小鼠胰岛的离体灌注实验表明，β-arrestin1 的缺失增强了 GLP-1 的胰岛素分泌反应，但对 GIP 或替拉肽（Tirzepatide）无此作用，提示替拉肽在 GLP-1R 上的偏向性信号传导可能通过避免 β-arrestin 介导的限制来增强其促胰岛素分泌作用。[2] 替拉肽良好的临床疗效被认为源于以下几点：1）完全且强效的 GLP-1R 激动作用；2）不平衡的结合，有利于 GLP-1R，从而允许更高的剂量和潜在的更好的耐受性；3）在 GLP-1R 上的偏向性信号传导可能导致胰岛素分泌增强。 [2]
替拉帕肽正在研发中，用于治疗2型糖尿病（T2DM）、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。[2]

C225H348N48O68

4813.45147800446

4810.52

C, 56.14; H, 7.29; N, 13.97; O, 22.60

2023788-19-2

Tirzepatide hydrochloride; Tirzepatide TFA;13C,15N Tirzepatide;Tirzepatide TFA (LY3298176 TFA);Tirzepatide hydrochloride (LY3298176 hydrochloride); 2933217-72-0 (sodium salt); 2931515-08-9 (acetate)

168009818

Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{C20 diacid-gamma-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2

Y-{Aib}-EGTFTSDYSI-{Aib}-LDKIAQ-{C20 diacid-gamma-Glu-(AEEA)2-Lys}-AFVQWLIAGGPSSGAPPPS-NH2; or YXEGTFTSDY SIXLDKIAQK AFVQWLIAGG PSSGAPPPS

White to off-white solid powder

95.0~105.0%

-6.8

1790Ų

58

70

163

341

11700

0

CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CC[C@H](C(=O)O)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N6CCC[C@H]6C(=O)N7CCC[C@H]7C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC8=CC=C(C=C8)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC9=CC=CC=C9)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N.CC(=O)O

BTSOGEDATSQOAF-SMAAHMJQSA-N

InChI=1S/C225H348N48O68/c1-23-126(10)183(264-198(311)146(64-50-52-88-226)246-202(315)157(109-180(297)298)252-199(312)152(103-124(6)7)261-223(337)225(21,22)269-217(330)185(128(12)25-3)266-209(322)163(120-278)257-200(313)153(107-138-74-78-141(282)79-75-138)250-203(316)158(110-181(299)300)253-207(320)162(119-277)259-216(329)187(134(18)280)267-206(319)155(106-136-60-44-41-45-61-136)254-215(328)186(133(17)279)262-174(289)114-237-193(306)147(83-87-179(295)296)260-222(336)224(19,20)268-192(305)143(227)104-137-72-76-140(281)77-73-137)214(327)242-131(15)190(303)244-148(80-84-168(228)283)196(309)245-145(65-51-53-89-231-175(290)121-340-100-99-339-97-91-233-176(291)122-341-101-98-338-96-90-232-170(285)86-82-150(221(334)335)243-171(286)70-46-38-36-34-32-30-28-26-27-29-31-33-35-37-39-47-71-178(293)294)195(308)240-130(14)191(304)248-154(105-135-58-42-40-43-59-135)205(318)263-182(125(8)9)212(325)247-149(81-85-169(229)284)197(310)251-156(108-139-111-234-144-63-49-48-62-142(139)144)201(314)249-151(102-123(4)5)204(317)265-184(127(11)24-2)213(326)241-129(13)189(302)236-112-172(287)235-115-177(292)270-92-54-66-164(270)210(323)258-161(118-276)208(321)256-160(117-275)194(307)238-113-173(288)239-132(16)218(331)272-94-56-68-166(272)220(333)273-95-57-69-167(273)219(332)271-93-55-67-165(271)211(324)255-159(116-274)188(230)301/h40-45,48-49,58-63,72-79,111,123-134,143,145-167,182-187,234,274-282H,23-39,46-47,50-57,64-71,80-110,112-122,226-227H2,1-22H3,(H2,228,283)(H2,229,284)(H2,230,301)(H,231,290)(H,232,285)(H,233,291)(H,235,287)(H,236,302)(H,237,306)(H,238,307)(H,239,288)(H,240,308)(H,241,326)(H,242,327)(H,243,286)(H,244,303)(H,245,309)(H,246,315)(H,247,325)(H,248,304)(H,249,314)(H,250,316)(H,251,310)(H,252,312)(H,253,320)(H,254,328)(H,255,324)(H,256,321)(H,257,313)(H,258,323)(H,259,329)(H,260,336)(H,261,337)(H,262,289)(H,263,318)(H,264,311)(H,265,317)(H,266,322)(H,267,319)(H,268,305)(H,269,330)(H,293,294)(H,295,296)(H,297,298)(H,299,300)(H,334,335)/t126-,127-,128-,129-,130-,131-,132-,133+,134+,143-,145-,146-,147-,148-,149-,150+,151-,152-,153-,154-,155-,156-,157-,158-,159-,160-,161-,162-,163-,164-,165-,166-,167-,182-,183-,184-,185-,186-,187-/m0/s1

20-[[(1R)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(5S)-5-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-2-methylpropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-2-methylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-6-oxohexyl]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylamino]-1-carboxy-4-oxobutyl]amino]-20-oxoicosanoic acid

LY-3298176; LY 3298176; tirzepatide; LY3298176; BG 121; BG121; BG-121

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 1) 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 2) 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~50 mg/mL (~10.4 mM)
Ethanol : 8~9 mg/mL
Water : Insoluble

Note: 如何溶解多肽产品？请参考本产品网页右上角“产品说明书“文件，第4页。

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注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。