| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Parathyroid hormone receptor 1 (PTHR1)[1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
Abaloparatide TFA（0-100 nM；40 分钟）可改善 MC3T3-E1 细胞中的 β-arrestin 募集和 Gs/cAMP 信号传导 [1]。 β-寄生虫 TFA (0-100 nM) 的 EC50 值为 0.8 nM，以剂量依赖性方式有效导致 U2OS 细胞中 PTHR1 内化 [1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
特利帕肽和Abaloparatide/阿巴帕肽是甲状旁腺激素受体1 (PTHR1)类似物，治疗骨质疏松症的疗效差异不明。因此，我们比较了Abaloparatide/阿巴帕肽和特立帕肽对骨结构、代谢、核因子- κ B配体受体激活剂(RANKL)和骨保护素(OPG)水平的影响。野生型(WT)雌性小鼠每天注射载药或20-80µg/kg/天的特立帕肽或阿巴帕肽，持续30天。采用微计算机断层扫描检测股骨和脊柱，ELISA检测血清骨转换标志物RANKL和OPG水平。在20-80µg/kg/天的剂量下，这两种类似物同样增加了股骨远端分数小梁骨的体积、连通性和数量，并降低了结构模型指数(SMI)。然而，当剂量为20µg/kg/天时，只有Abaloparatide/阿巴帕肽的小梁厚度显著增加(13%)。股骨皮质评估显示Abaloparatide/阿巴帕肽比特立帕肽引起更大的剂量依赖性皮质厚度增加。特立帕肽和Abaloparatide/阿巴帕肽都增加了腰椎小梁连通性，但对其他指标没有影响或影响不大。生化分析表明，Abaloparatide/阿巴帕肽可促进前胶原1型完整n端前肽(骨形成标志物)和抗酒石酸酸性磷酸酶5b(骨吸收标志物)水平的升高，并降低RANKL/OPG比值。此外，PTHR1信号在0-100 nmol/L类似物处理的细胞中比较。有趣的是，Abaloparatide/阿巴帕肽的cAMP形成(2.3倍)和β-阻滞蛋白募集(1.6倍)的EC50明显低于特立帕肽。因此，Abaloparatide/阿巴帕肽肽改善的疗效可归因于增强骨形成和皮质结构，降低RANKL/OPG比率，增强Gs-cAMP和β-阻滞素信号[1]。
Abaloparatide是一种新型的34个氨基酸的肽，被认为是甲状旁腺激素受体(PTH1R)信号通路的有效和选择性激活剂，与PTH(1-34)同源性为41%，与PTHrP(1-34)同源性为76%。对去卵巢成骨减少(OVX)大鼠进行了一项为期12个月的治疗研究，以表征Abaloparatide/阿巴帕肽增加骨量的机制。SD (Sprague-Dawley)大鼠在6月龄时接受OVX或假手术治疗，并不治疗3个月，以允许OVX引起的骨质流失。10只OVX大鼠在骨衰竭期后被安乐死，其余OVX大鼠每天皮下注射1、5或25 μg/kg/d (n = 18/剂量水平)的运载体(n = 18)或阿巴巴拉肽，持续12个月。假对照组(n = 18)每天接受车辆。纵向评估骨密度测定和骨形成和骨吸收生化指标，尸检时采集L3椎和胫骨进行组织形态学测定。鲍巴总苷增加生化骨形成标志物，但不增加骨吸收标志物或引起高钙血症。鲍巴肽增加骨小梁、皮质内和骨膜表面骨形成的组织形态学指标，而不增加破骨细胞或侵蚀表面。Abaloparatide/阿巴帕肽诱导骨小梁体积和密度的显著增加以及骨小梁微结构的改善。鲍巴肽刺激骨膜扩张和胫骨骨干皮质内骨移位，导致皮质骨体积和密度显著增加。服用Abaloparatide/阿巴帕肽(25 μg/kg) 12个月后，OVX-Vehicle对照组的全身骨密度(BMD)保持稳定，增加25%。组织形态学和生物标志物数据表明，皮质和小梁骨量的增加可归因于阿巴巴拉肽的选择性合成代谢作用，而没有证据表明刺激骨吸收。©2016美国骨与矿物研究协会。[2] |
| 酶活实验 |
PathHunter®eXpress PTHR1 CHO‐K1 β‐抑制素GPCR检测[1]
为了评估Abaloparatide和teriparatide刺激PTHR1对β -抑制素向细胞膜募集的影响，采用PathHunter eXpress PTHR1中国仓鼠卵巢- K1 (CHO - K1) β -抑制素GPCR检测。该分析利用了酶片段互补技术。PTHR1与一个小的酶供体片段ProLink™(PK)融合在框架中，并在CHO - K1细胞中共表达，稳定地表达β -阻滞蛋白和较大的N端缺失β -半乳糖苷酶突变体(称为酶受体或EA)的融合蛋白。PTHR1的激活刺激β -阻滞蛋白与PK -标记的GPCR结合，并迫使两个酶片段互补，从而形成活性β -半乳糖苷酶。然后使用化学发光PathHunter检测试剂测量酶活性的增加。细胞播种、孵育和检测按照制造商的指示进行。简单地说，将细胞接种于透明底白色96孔板中，在37°C CO2培养箱中培养48小时。在37°C的CO2培养箱中，用对照物、特立帕肽或阿巴帕肽处理细胞60分钟。在孵育结束时，在室温下黑暗中添加β - gal酶底物60分钟。利用BMG Labtech PHERAstar FS发光平板阅读器测量β -半胱氨酸酶片段互补和β -抑制素/ PTHR1相互作用的光产生(相对光单位，RLU) [1]。 PathHunter®eXpress PTHR1激活GPCR内化试验[1] 为了确定PTHR1的内化，我们使用了PathHunter eXpress PTHR1 U2OS激活GPCR内化实验。PTHR1激活的GPCR内化U2OS细胞系被设计为共表达一个未标记的PTHR1，一个EA标记的β -阻滞蛋白和一个定位于核内体的PK标记。激活未标记的PTHR1诱导β -抑制素募集，随后在PK -标记的内体中内化GPCR - β -抑制素- EA复合物。类似于β -抑制素分析格式，这种内化迫使两个β -半乳糖酶片段互补，形成水解底物以产生化学发光信号的功能酶。U2OS成骨细胞系播种、孵育和检测按照制造商的指示进行。在37°C的CO2培养箱中，用对照物、特立帕肽或阿巴帕肽处理细胞60分钟。在孵育结束时，在室温下黑暗中添加β - gal酶底物60分钟。利用BMG Labtech PHERAstar FS发光平板阅读器测量β - gal酶片段互补和β -抑制素/内体/PTHR1形成的光产生(RLU)。 |
| 细胞实验 |
细胞内cAMP生成的测定[1]
将MC3T3‐E1细胞以40000个细胞/孔的速度接种于含有500 μ L α‐MEM的24孔板上，其中α‐MEM中添加10%胎牛血清和1% PS。培养1周后，将培养基取出，并用250 μ L刺激培养基(α‐MEM中含有0.05%胎牛血清、0.1%牛血清sa、5 mmol/L hepes缓冲液和0.5 mmol/L IBMX)替换15分钟。IBMX是一种磷酸二酯酶抑制剂，可防止生成的cAMP降解。然后在250µL刺激培养基中加入载体、Abaloparatide和特立帕肽，最终浓度分别为0、0.01、0.1、1、10和100 nmol/L/孔。37°C孵育40分钟，然后取出培养基，在N3液体中快速冷冻，保存在- 80°C。细胞内cAMP的提取，加入100 mmol/L的Hcl，细胞在室温下孵育1小时。使用cAMP竞争性ELISA试剂盒，按照制造商的方案和说明检测细胞内cAMP。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性SD（Sprague-Dawley）大鼠（22周龄）[2]
剂量：1 µg/kg、5 µg/kg、25 µg/kg 给药途径：皮下注射；每日一次；持续12个月 实验结果：骨形成生化标志物、骨小梁、骨内膜和骨膜表面的骨形成组织形态计量学指标均增加。显著增加骨小梁体积和密度，并改善骨小梁微结构。刺激胫骨干骨膜扩张和骨内膜骨沉积，导致皮质骨体积和密度显著增加。全身骨矿物质密度（BMD）增加25%。 动物/疾病模型： 16周龄野生型（WT）雌性C57BL/6J小鼠[1] 剂量： 20-80 µg/kg 给药途径： 皮下注射；每日一次，持续30天 实验结果： 20和80 µg/kg/天的剂量均能有效增加皮质厚度（Ct. Th），分别增加17%和18%；P1NP水平在20和80 µg/kg/天的剂量下分别增加至227%和407%。 16周龄野生型（WT）雌性C57BL/6J小鼠[1] 20-80 µg/kg 皮下注射；每日一次，持续 30 天 所有实验均在 16 周龄野生型 (WT) 雌性 C57BL/6J 小鼠（品系编号 664）上进行。每天（周日除外）皮下注射载体（0.9% NaCl/10 mmol/L 乙酸）或 20–80 µg/kg/天的特立帕肽或阿巴洛帕肽，持续 30 天。动物处死当天未进行肽注射。[1] 在研究结束前的第117天至第358天期间，共有13只大鼠被实施安乐死或被发现死亡：假手术对照组6只，卵巢切除-载体组2只，卵巢切除+阿巴洛帕肽1 μg/kg/d组3只，卵巢切除+阿巴洛帕肽5 μg/kg/d组1只，卵巢切除+阿巴洛帕肽25 μg/kg/d组1只。对于这些动物的数据，如果收集到绝对值，则报告绝对值；基于基线百分比变化的数据，则根据需要进行截尾处理。五例死亡可能继发于采血并发症，其余死亡则归因于偶然发生的与年龄相关的病理。[1] 研究设计和剂量选择[1] 术后13周骨耗竭期后，一组未经治疗的卵巢切除（OVX）大鼠被安乐死，作为组织形态计量学数据的预处理基线组。其余各组每日皮下注射赋形剂（赋形剂；0.9%氯化钠溶液）或三种不同剂量水平的阿巴洛帕肽，注射体积均为0.1 mL/kg。阿巴洛帕肽的剂量水平分别为1 μg/kg/d（OVX-ABL1）、5 μg/kg/d（OVX-ABL5）和25 μg/kg/d（OVX-ABL25），给药剂量根据每周的体重测量结果进行调整。另一项大鼠研究的初步结果表明，每天给予 1.25 μg/kg 的阿巴洛帕肽 6 周可完全逆转卵巢切除术 (OVX) 引起的骨丢失（Radius Health, Inc.，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）。因此，研究人员选择 1 μg/kg 作为低剂量，并同时设置了该剂量的 5 倍和 25 倍，以确保安全。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
健康女性皮下注射80微克阿巴洛帕肽后，其绝对生物利用度为36%。绝经后骨质疏松症女性皮下注射80微克阿巴洛帕肽7天后，平均（标准差）Cmax为812 (118) pg/mL，AUC0-24为1622 (641) pg·hr/mL。Tmax中位数为0.51小时，范围为0.25至0.52小时。 消除途径 阿巴洛帕肽的肽片段主要通过肾脏排泄。 分布容积 分布容积约为50升。 清除率 健康受试者皮下给药后的平均表观总血浆清除率为168升/小时。 代谢/代谢产物 阿巴洛帕肽通过非特异性蛋白水解降解代谢成较小的肽片段。 生物半衰期 阿巴洛帕肽的平均半衰期约为1小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
体外实验表明，阿巴洛帕肽与血浆蛋白的结合率约为70%。 |
| 参考文献 |
[1]. Sahbani K, et al. Abaloparatide exhibits greater osteoanabolic response and higher cAMP stimulation and β-arrestin recruitment than teriparatide. Physiol Rep. 2019 Oct;7(19):e14225.
[2]. Varela A, et al. One Year of Abaloparatide, a Selective Activator of the PTH1 Receptor, Increased Bone Formation and Bone Mass in Osteopenic Ovariectomized Rats Without Increasing Bone Resorption. J Bone Miner Res. 2017 Jan;32(1):24-33. |
| 其他信息 |
阿巴洛帕肽是甲状旁腺激素相关蛋白 (PTHrP) 的 N 端类似物，也是甲状旁腺激素 1 型 (PTH1) 受体的激动剂。它是一种合成的 34 个氨基酸肽，与人甲状旁腺激素 1-34 和人 PTHrP 1-34 的同源性为 41%。阿巴洛帕肽和 PTHrP 共享前 21 个氨基酸和受体激活结构域。阿巴洛帕肽是一种促进骨形成的药物。它于 2017 年 4 月 28 日首次获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，也可用于增加男性骨质疏松症患者的骨密度。 2022年10月，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）建议批准阿巴洛帕肽在欧洲上市，并于2022年12月19日获得欧盟委员会的全面批准。
阿巴洛帕肽是一种由34个氨基酸组成的合成人甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）类似物（PTHrP(1-34)类似物），具有促进骨骼生长和维持骨密度的作用。皮下注射后，阿巴洛帕肽的作用机制与PTHrP类似，靶向并结合甲状旁腺激素1（PTH1）受体（PTH1R）。PTH1R是一种G蛋白偶联受体（GPCR），表达于成骨细胞和骨基质细胞中。PTH1R激活环磷酸腺苷（cAMP）信号通路和骨合成代谢信号通路，从而促进骨骼生长，增加骨密度（BMD）和骨体积。这与骨量和骨强度的增加相关，可预防或治疗骨质疏松症，并减少骨折风险。 药物适应症 阿巴洛帕肽适用于治疗绝经后骨质疏松症高危女性（定义为有骨质疏松性骨折史或存在多种骨折风险因素）或对其他现有骨质疏松症疗法无效或不耐受的患者。在绝经后骨质疏松症女性中，阿巴洛帕肽可降低椎体和非椎体骨折的风险。阿巴洛帕肽也适用于增加骨质疏松症男性患者的骨密度，这些患者骨折风险较高（定义为有骨质疏松性骨折史或存在多种骨折风险因素），或对其他现有骨质疏松症疗法无效或不耐受的患者。 治疗绝经后骨折风险增加的女性骨质疏松症。 治疗骨质疏松症。 药效学 阿巴洛帕肽刺激骨膜、骨小梁和皮质骨表面的骨形成。它以剂量依赖的方式增加骨矿物质密度和骨形成标志物。阿巴洛帕肽可引起破骨细胞骨吸收的短暂且有限的增加，从而增加骨密度。在大鼠和猴子中，阿巴洛帕肽发挥了合成代谢作用，增加了椎骨和非椎骨部位的骨矿物质密度和矿物质含量，并与骨强度的增加相关。 作用机制 阿巴洛帕肽是PTH1受体（PTH1R）的激动剂，PTH1R是一种G蛋白偶联受体（GPCR），可调节骨形成和骨转换以及矿物质离子稳态。PTH1R与Gs和Gq偶联，从而刺激腺苷酸环化酶（AC），进而激活cAMP/PKA信号级联；同时，PTH1R还与磷脂酶C（PLC）偶联，进而激活IP/PKC信号级联。阿巴洛帕肽与靶细胞中的PTH1R结合，激活Gs蛋白介导的cAMP信号通路，从而刺激成骨细胞活性。阿巴洛帕肽还能激活PTH1R下游的Gq和β-arrestin-1通路，作为睾丸和附睾等靶细胞中的非靶点，这与抗炎作用以及缓解附睾炎和睾丸炎症状有关。PTH1R有两种构象，配体结合特性不同。R0构象是一种不依赖G蛋白的高亲和力构象，配体结合后会诱导持续时间更长的信号反应，逐渐增加cAMP水平。由于信号反应持续时间较长，选择性结合R0构象的配体与钙动员增加和高钙血症的风险相关。相反，RG构象是G蛋白依赖性的（对GTPγS敏感），信号反应持续时间较短。阿巴洛帕肽对RG构象的选择性更高：它诱导的信号反应更短暂，并且有利于骨形成而非骨吸收。与 [特立帕肽] 相比，该药物引起高钙血症和破骨细胞吸收的风险相对较低，这归因于阿巴洛帕肽优先与 RG 构象结合。 |
| 分子式 |
C176H301N56F3O51
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|---|---|
| 分子量 |
4074.61
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| 相关CAS号 |
Abaloparatide;247062-33-5
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| 序列 |
Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-{Aib}-Lys-Leu-His-Thr-Ala-NH2
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| 短序列 |
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLL-{Aib}-KLHTA-NH2
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| 外观&性状 |
Typically exists as White to off-white solid at room temperature
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| 别名 |
BIM-44058; Abaloparatide TFA; BA-058; ITM-058; BIM 44058; BA 058;ITM 058; BIM44058; BA058;ITM058; trade name: Tymlos
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O :~100 mg/mL (~24.54 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
如何溶解多肽，详情请参考右上角《产品说明书》第3页：“多肽溶解指南”。
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。 注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.2454 mL | 1.2271 mL | 2.4542 mL | |
| 5 mM | 0.0491 mL | 0.2454 mL | 0.4908 mL | |
| 10 mM | 0.0245 mL | 0.1227 mL | 0.2454 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03841058 | Recruiting | Drug: Abaloparatide Drug: Placebo |
Spinal Fusion | Hospital for Special Surgery, New York |
August 14, 2019 | Phase 2 |
| NCT04626141 | Not yet recruiting | Drug: Abaloparatide Drug: Placebo |
Femoral Fractures | Daniel Horwitz | September 2023 | Phase 4 |
| NCT04167163 | Recruiting | Drug: Abaloparatide | Osteoporosis Arthroplasties, Knee Replacement |
University of Wisconsin, Madison | January 10, 2020 | Phase 4 |
| NCT04760782 | Recruiting | Drug: Abaloparatide Device: Hard collar immobilization |
Odontoid Fracture | David Lunardini | May 18, 2022 | Phase 2 |
| NCT03710889 | Completed | Drug: Abaloparatide | Osteoporosis Osteoporosis Risk |
Radius Health, Inc. | September 20, 2018 | Phase 3 |
THR-β agonist 10
THR-β agonist 11
Liothyronine-d4
THR-β modulator-3
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