Zilucoplan TFA (RA101495 TFA; RA3193 TFA)

别名: Zilbrysq; ZILUCOPLAN TFA; AT46982
目录号: V81774 纯度: ≥98%
Zilucoplan TFA (RA101495; Zilbrysq) 是一种 15 个氨基酸的大环肽,是补体成分 5 (C5) 的有效抑制剂。
Zilucoplan TFA (RA101495 TFA; RA3193 TFA) 产品类别: Complement System
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格
500mg
1g
Other Sizes

Other Forms of Zilucoplan TFA (RA101495 TFA; RA3193 TFA):

  • Zilucoplan (RA101495; RA3193)
  • Zilucoplan (PEG2)
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产品描述
Zilucoplan TFA (RA101495; Zilbrysq) 是一种 15 个氨基酸的大环肽,是补体成分 5 (C5) 的有效抑制剂。 Zilucoplan TFA 可用于免疫介导的坏死性肌病 (IMNM) 的研究。 Zilucoplan (Zilbrysq) 于 2023 年被 FDA 批准用于治疗 AChR 抗体阳性 gMG。
生物活性&实验参考方法
靶点
Complement component 5 (C5)
体外研究 (In Vitro)
Zilucoplan (RA101495;1-1000 nM;30 分钟) 抑制脂多糖引起的人全血 C5a 血浆水平增加,IC50 值为 474.5 pM。当 zilucoplan 以 1 nM 浓度使用时,C5a 血浆水平降低 65.7% [2]。 Zilucoplan 与补体成分 5 (C5) 结合,并抑制 C5 转化酶将 C5 裂解为 C5a 和 C5b。这可以防止 C5 形成膜孔并防止随后的细胞死亡。此外,Zilucoplan 还可阻断膜攻击复合体(MAC;C5b-9)的下游组装[1]。
体内研究 (In Vivo)
补充人补体的 Zilucoplan(RA101495;10 mg/kg;SC;每天,持续 6 d)可阻止 C5 缺陷小鼠中免疫介导的坏死性肌病 (IMNM) 的发展[1]。 Zilucoplan(10 mg/kg;皮下注射;每日)连续六天可预防 C57BL/6 小鼠的肌病[1]。
动物实验
从一名抗HMGCR+ IMNM患者体内纯化的免疫球蛋白G (IgG) 与人补体共同腹腔注射到C57BL/6、C5缺陷型B10 (C5def) 和Rag2缺陷型 (Rag2-/-) 小鼠体内。采用预防或干预策略,皮下注射Zilucoplan,在C57BL/6和C5def小鼠中,于实验期间每日注射;在Rag2-/-小鼠中,于疾病诱导后8天注射。[1]
药代性质 (ADME/PK)
吸收、分布和排泄
每日单次和多次皮下注射0.3 mg/kg zilucoplan后,达到血浆峰浓度的时间(Tmax)为3至6小时。健康受试者每日皮下注射0.3 mg/kg zilucoplan,持续14天后,血浆峰浓度和暴露量(AUCtau)均增加约3倍。每日重复皮下注射0.3 mg/kg齐鲁普兰后,齐鲁普兰的血浆浓度稳定,在治疗4周至12周内达到稳态谷浓度。
齐鲁普兰及其代谢物经尿液和粪便排泄的比例低于1%。
在成人重症肌无力患者的群体药代动力学分析中,稳态平均分布容积为3.51 L。
暂无相关信息。
代谢/代谢物
预计齐鲁普兰将通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。RA103488和RA102758是血浆中检测到的两种主要代谢物。RA103488由CYP4F2介导的代谢生成,其药理活性与其母体化合物相当;然而,由于 RA103488 的浓度远低于齐鲁普兰,因此预计其对齐鲁普兰药理作用的贡献较小。RA102758 由蛋白酶介导的降解形成,不具有药理活性。两种代谢物的 AUC 值约为母体药物 AUC 值的 10%。
生物半衰期
齐鲁普兰的平均血浆末端半衰期约为 172 小时(7 至 8 天)。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
预计齐鲁普兰会在母体循环和婴儿胃肠道内通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。它不太可能被母乳喂养的婴儿吸收,也不会对婴儿产生不良影响。无需采取特殊预防措施。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期,未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期,未找到相关的已发表信息。
蛋白结合
齐鲁普兰及其两种主要代谢物 RA103488 和 RA102758 与血浆蛋白的结合率超过 99%。
参考文献

[1]. Prevention of Anti-HMGCR Immune-Mediated Necrotising Myopathy by C5 Complement Inhibition in a Humanised Mouse Model. Biomedicines. 2022 Aug 20;10(8):2036.

[2]. Chemical synthesis and characterisation of the complement C5 inhibitory peptide zilucoplan. Amino Acids. 2021 Jan;53(1):143-147.

其他信息
引言:免疫介导的坏死性肌病 (IMNM) 与致病性抗信号识别颗粒 (SRP) 或 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMGCR) 抗体相关,至少部分是通过激活补体经典途径实现的。我们利用人源化 IMNM 小鼠模型评估了研究性药物 zilucoplan(一种补体成分 5 (C5) 的大环肽抑制剂)的疗效。方法:将来自抗 HMGCR 阳性 IMNM 患者的纯化免疫球蛋白 G (IgG) 与人补体共同腹腔注射到 C57BL/6、C5 缺陷型 B10 (C5def) 和 Rag2 缺陷型 (Rag2-/-) 小鼠体内。采用预防或干预方案,在 C57BL/6 和 C5def 小鼠中每日皮下注射 Zilucoplan,而在 Rag2-/- 小鼠中于疾病诱导后 8 天注射。结果:预防性给予齐鲁普兰可防止C5缺陷小鼠(抗HMGCR+组 vs. 抗HMGCR++齐鲁普兰组:p = 0.0289;对照组 vs. 抗HMGCR++齐鲁普兰组:p = 0.4634)和野生型C57BL/6小鼠(抗HMGCR+组 vs. 抗HMGCR++齐鲁普兰组:p = 0.0002;对照组 vs. 抗HMGCR++齐鲁普兰组:p = 0.0939)的肌肉力量下降,同时肌纤维上C5b-9沉积和再生肌纤维数量也相应减少。在疾病诱导后,对Rag2-/-小鼠进行齐鲁普兰干预治疗可减少肌肉中的补体沉积和再生肌纤维数量,但程度较轻。在后一种情况下,C5抑制剂并未显著改善肌肉力量。结论:在人源化免疫介导性坏死性肌病(IMNM)小鼠模型中,早期给予齐鲁普兰可预防肌病在临床和组织学水平上的发生。[1]补体成分C5抑制肽齐鲁普兰目前正处于重症肌无力(MG)的III期临床试验阶段。尽管其临床开发已进入后期阶段,但文献中尚未有关于其化学合成的详细报道。本研究描述了一种齐鲁普兰的化学合成方法,并验证了合成的化合物能够阻断人血中脂多糖(LPS)诱导的C5a生成。[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C172H278N24O55.XC2HF3O2
分子量
3562.18 (free base)
精确质量
3674.96565
相关CAS号
Zilucoplan;1841136-73-9
PubChem CID
172915692
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
tPSA
1110 Ų
氢键供体(HBD)数目
29
氢键受体(HBA)数目
62
可旋转键数目(RBC)
142
重原子数目
258
分子复杂度/Complexity
7060
定义原子立体中心数目
16
SMILES
CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C1CCCCC1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CNC5=C4C=CC=N5)NC(=O)[C@H](CC6=CC=C(C=C6)O)NC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N(C)C(=O)[C@@H]7CC(=O)NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N7)CC8=CC=CC=C8)CCCNC(=N)N)CCC(=O)O)C(C)C)NC(=O)C)C(=O)O.C(=O)(C(F)(F)F)O
InChi Key
InChI=1S/C172H278N24O55.C2HF3O2/c1-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-20-27-44-146(202)182-136(170(226)227)53-56-144(200)177-64-67-229-69-71-231-73-75-233-77-79-235-81-83-237-85-87-239-89-91-241-93-95-243-97-99-245-101-103-247-105-107-249-109-111-251-113-112-250-110-108-248-106-104-246-102-100-244-98-96-242-94-92-240-90-88-238-86-84-236-82-80-234-78-76-232-74-72-230-70-68-228-66-59-145(201)175-60-31-29-41-135(169(224)225)186-165(220)152(126-37-25-22-26-38-126)193-162(217)142-43-34-65-196(142)168(223)140(116-125-47-51-129(199)52-48-125)190-157(212)133(54-57-148(204)205)184-161(216)139(117-127-120-180-154-130(127)39-32-62-178-154)188-159(214)138(115-124-45-49-128(198)50-46-124)189-166(221)153(172(5,6)7)194-163(218)143(119-150(208)209)195(8)167(222)141-118-147(203)176-61-30-28-40-131(181-122(4)197)158(213)192-151(121(2)3)164(219)185-134(55-58-149(206)207)156(211)183-132(42-33-63-179-171(173)174)155(210)187-137(160(215)191-141)114-123-35-23-21-24-36-123;3-2(4,5)1(6)7/h21,23-24,32,35-36,39,45-52,62,120-121,126,131-143,151-153,198-199H,9-20,22,25-31,33-34,37-38,40-44,53-61,63-119H2,1-8H3,(H,175,201)(H,176,203)(H,177,200)(H,178,180)(H,181,197)(H,182,202)(H,183,211)(H,184,216)(H,185,219)(H,186,220)(H,187,210)(H,188,214)(H,189,221)(H,190,212)(H,191,215)(H,192,213)(H,193,217)(H,194,218)(H,204,205)(H,206,207)(H,208,209)(H,224,225)(H,226,227)(H4,173,174,179);(H,6,7)/t131-,132-,133-,134-,135-,136-,137-,138-,139-,140-,141-,142-,143-,151-,152-,153+;/m0./s1
InChi Code
IFJJUMZQZVMOIJ-VTHJDBHLSA-N
化学名
(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,5S,8S,11S,14S,22S)-22-acetamido-11-benzyl-8-(3-carbamimidamidopropyl)-5-(2-carboxyethyl)-3,6,9,12,16,23-hexaoxo-2-propan-2-yl-1,4,7,10,13,17-hexazacyclotricosane-14-carbonyl]-methylamino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-cyclohexylacetyl]amino]-6-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(hexadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoylamino]hexanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid
别名
Zilbrysq; ZILUCOPLAN TFA; AT46982
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
A Study to Evaluate Subcutaneous Zilucoplan in Pediatric Participants With Generalized Myasthenia Gravis
CTID: NCT06055959
Phase: Phase 2/Phase 3    Status: Recruiting
Date: 2024-11-22
An Open-label Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Efficacy of Subcutaneous Zilucoplan in Participants With Generalized Myasthenia Gravis Who Were Previously Receiving Intravenous Complement Component 5 Inhibitors
CTID: NCT05514873
Phase: Phase 3    Status: Completed
Date: 2024-10-30
A Study to Evaluate the Safe and Effective Use of a Zilucoplan Auto-injector by Study Participants With Generalized Myasthenia Gravis
CTID: NCT06471361
Phase: Phase 3    Status: Recruiting
Date: 2024-10-26
A Study to Evaluate Zilucoplan Injected Subcutaneously Either by a Prefilled Syringe or an Auto-injector in Healthy Ad
Phase 3, Multicenter, Open-Label, Single-Arm Study to Confirm the Safety and Efficacy of Zilucoplan in Treatment-Naïve Subjects with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
CTID: null
Phase: Phase 3    Status: Prematurely Ended
Date: 2019-02-13
A PHASE 2 MULTICENTER,OPEN-LABEL, UNCONTROLLED STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, EFFICACY, PHARMACOKINETICS, AND PHARMACODYNAMICS OF RA101495 IN SUBJECTS WITH PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA
CTID: null
Phase: Phase 2    Status: Prematurely Ended, Completed
Date: 2017-06-20
View More

A Multicenter, Open-label, Uncontrolled, Extension Study of RA101495 in Subjects with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Who Have Completed a RA101495 Clinical Study
CTID: null
Phase: Phase 2    Status: GB - no longer in EU/EEA, Prematurely Ended, Completed
Date: 2017-04-06

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