| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Complement component 5 (C5)
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| 体外研究 (In Vitro) |
Zilucoplan (RA101495;1-1000 nM;30 分钟) 抑制脂多糖引起的人全血 C5a 血浆水平增加,IC50 值为 474.5 pM。当 zilucoplan 以 1 nM 浓度使用时,C5a 血浆水平降低 65.7% [2]。 Zilucoplan 与补体成分 5 (C5) 结合,并抑制 C5 转化酶将 C5 裂解为 C5a 和 C5b。这可以防止 C5 形成膜孔并防止随后的细胞死亡。此外,Zilucoplan 还可阻断膜攻击复合体(MAC;C5b-9)的下游组装[1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
补充人补体的 Zilucoplan(RA101495;10 mg/kg;SC;每天,持续 6 d)可阻止 C5 缺陷小鼠中免疫介导的坏死性肌病 (IMNM) 的发展[1]。 Zilucoplan(10 mg/kg;皮下注射;每日)连续六天可预防 C57BL/6 小鼠的肌病[1]。
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| 动物实验 |
从一名抗HMGCR+ IMNM患者体内纯化的免疫球蛋白G (IgG) 与人补体共同腹腔注射到C57BL/6、C5缺陷型B10 (C5def) 和Rag2缺陷型 (Rag2-/-) 小鼠体内。采用预防或干预策略,皮下注射Zilucoplan,在C57BL/6和C5def小鼠中,于实验期间每日注射;在Rag2-/-小鼠中,于疾病诱导后8天注射。[1]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
每日单次和多次皮下注射0.3 mg/kg zilucoplan后,达到血浆峰浓度的时间(Tmax)为3至6小时。健康受试者每日皮下注射0.3 mg/kg zilucoplan,持续14天后,血浆峰浓度和暴露量(AUCtau)均增加约3倍。每日重复皮下注射0.3 mg/kg齐鲁普兰后,齐鲁普兰的血浆浓度稳定,在治疗4周至12周内达到稳态谷浓度。 齐鲁普兰及其代谢物经尿液和粪便排泄的比例低于1%。 在成人重症肌无力患者的群体药代动力学分析中,稳态平均分布容积为3.51 L。 暂无相关信息。 代谢/代谢物 预计齐鲁普兰将通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。RA103488和RA102758是血浆中检测到的两种主要代谢物。RA103488由CYP4F2介导的代谢生成,其药理活性与其母体化合物相当;然而,由于 RA103488 的浓度远低于齐鲁普兰,因此预计其对齐鲁普兰药理作用的贡献较小。RA102758 由蛋白酶介导的降解形成,不具有药理活性。两种代谢物的 AUC 值约为母体药物 AUC 值的 10%。 生物半衰期 齐鲁普兰的平均血浆末端半衰期约为 172 小时(7 至 8 天)。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 预计齐鲁普兰会在母体循环和婴儿胃肠道内通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。它不太可能被母乳喂养的婴儿吸收,也不会对婴儿产生不良影响。无需采取特殊预防措施。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期,未找到相关的已发表信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期,未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 齐鲁普兰及其两种主要代谢物 RA103488 和 RA102758 与血浆蛋白的结合率超过 99%。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
引言:免疫介导的坏死性肌病 (IMNM) 与致病性抗信号识别颗粒 (SRP) 或 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMGCR) 抗体相关,至少部分是通过激活补体经典途径实现的。我们利用人源化 IMNM 小鼠模型评估了研究性药物 zilucoplan(一种补体成分 5 (C5) 的大环肽抑制剂)的疗效。方法:将来自抗 HMGCR 阳性 IMNM 患者的纯化免疫球蛋白 G (IgG) 与人补体共同腹腔注射到 C57BL/6、C5 缺陷型 B10 (C5def) 和 Rag2 缺陷型 (Rag2-/-) 小鼠体内。采用预防或干预方案,在 C57BL/6 和 C5def 小鼠中每日皮下注射 Zilucoplan,而在 Rag2-/- 小鼠中于疾病诱导后 8 天注射。结果:预防性给予齐鲁普兰可防止C5缺陷小鼠(抗HMGCR+组 vs. 抗HMGCR++齐鲁普兰组:p = 0.0289;对照组 vs. 抗HMGCR++齐鲁普兰组:p = 0.4634)和野生型C57BL/6小鼠(抗HMGCR+组 vs. 抗HMGCR++齐鲁普兰组:p = 0.0002;对照组 vs. 抗HMGCR++齐鲁普兰组:p = 0.0939)的肌肉力量下降,同时肌纤维上C5b-9沉积和再生肌纤维数量也相应减少。在疾病诱导后,对Rag2-/-小鼠进行齐鲁普兰干预治疗可减少肌肉中的补体沉积和再生肌纤维数量,但程度较轻。在后一种情况下,C5抑制剂并未显著改善肌肉力量。结论:在人源化免疫介导性坏死性肌病(IMNM)小鼠模型中,早期给予齐鲁普兰可预防肌病在临床和组织学水平上的发生。[1]补体成分C5抑制肽齐鲁普兰目前正处于重症肌无力(MG)的III期临床试验阶段。尽管其临床开发已进入后期阶段,但文献中尚未有关于其化学合成的详细报道。本研究描述了一种齐鲁普兰的化学合成方法,并验证了合成的化合物能够阻断人血中脂多糖(LPS)诱导的C5a生成。[2]
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| 分子式 |
C172H278N24O55.XC2HF3O2
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|---|---|
| 分子量 |
3562.18 (free base)
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| 精确质量 |
3674.96565
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| 相关CAS号 |
Zilucoplan;1841136-73-9
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| PubChem CID |
172915692
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
1110 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
29
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| 氢键受体(HBA)数目 |
62
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| 可旋转键数目(RBC) |
142
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| 重原子数目 |
258
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| 分子复杂度/Complexity |
7060
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| 定义原子立体中心数目 |
16
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| SMILES |
CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C1CCCCC1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CNC5=C4C=CC=N5)NC(=O)[C@H](CC6=CC=C(C=C6)O)NC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N(C)C(=O)[C@@H]7CC(=O)NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N7)CC8=CC=CC=C8)CCCNC(=N)N)CCC(=O)O)C(C)C)NC(=O)C)C(=O)O.C(=O)(C(F)(F)F)O
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| InChi Key |
InChI=1S/C172H278N24O55.C2HF3O2/c1-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-20-27-44-146(202)182-136(170(226)227)53-56-144(200)177-64-67-229-69-71-231-73-75-233-77-79-235-81-83-237-85-87-239-89-91-241-93-95-243-97-99-245-101-103-247-105-107-249-109-111-251-113-112-250-110-108-248-106-104-246-102-100-244-98-96-242-94-92-240-90-88-238-86-84-236-82-80-234-78-76-232-74-72-230-70-68-228-66-59-145(201)175-60-31-29-41-135(169(224)225)186-165(220)152(126-37-25-22-26-38-126)193-162(217)142-43-34-65-196(142)168(223)140(116-125-47-51-129(199)52-48-125)190-157(212)133(54-57-148(204)205)184-161(216)139(117-127-120-180-154-130(127)39-32-62-178-154)188-159(214)138(115-124-45-49-128(198)50-46-124)189-166(221)153(172(5,6)7)194-163(218)143(119-150(208)209)195(8)167(222)141-118-147(203)176-61-30-28-40-131(181-122(4)197)158(213)192-151(121(2)3)164(219)185-134(55-58-149(206)207)156(211)183-132(42-33-63-179-171(173)174)155(210)187-137(160(215)191-141)114-123-35-23-21-24-36-123;3-2(4,5)1(6)7/h21,23-24,32,35-36,39,45-52,62,120-121,126,131-143,151-153,198-199H,9-20,22,25-31,33-34,37-38,40-44,53-61,63-119H2,1-8H3,(H,175,201)(H,176,203)(H,177,200)(H,178,180)(H,181,197)(H,182,202)(H,183,211)(H,184,216)(H,185,219)(H,186,220)(H,187,210)(H,188,214)(H,189,221)(H,190,212)(H,191,215)(H,192,213)(H,193,217)(H,194,218)(H,204,205)(H,206,207)(H,208,209)(H,224,225)(H,226,227)(H4,173,174,179);(H,6,7)/t131-,132-,133-,134-,135-,136-,137-,138-,139-,140-,141-,142-,143-,151-,152-,153+;/m0./s1
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| InChi Code |
IFJJUMZQZVMOIJ-VTHJDBHLSA-N
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| 化学名 |
(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,5S,8S,11S,14S,22S)-22-acetamido-11-benzyl-8-(3-carbamimidamidopropyl)-5-(2-carboxyethyl)-3,6,9,12,16,23-hexaoxo-2-propan-2-yl-1,4,7,10,13,17-hexazacyclotricosane-14-carbonyl]-methylamino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-cyclohexylacetyl]amino]-6-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(hexadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoylamino]hexanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid
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| 别名 |
Zilbrysq; ZILUCOPLAN TFA; AT46982
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Multicenter, Open-label, Uncontrolled, Extension Study of RA101495 in Subjects with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Who Have Completed a RA101495 Clinical Study
CTID: null
Phase: Phase 2   Status: GB - no longer in EU/EEA, Prematurely Ended, Completed
Date: 2017-04-06